DC/CIK免疫治療聯(lián)合GP方案治療晚期肺鱗癌臨床觀察

仲思恂

(海安人民醫(yī)院，江蘇 海安 226600)

DC/CIK免疫治療聯(lián)合GP方案治療晚期肺鱗癌臨床觀察

仲思恂

(海安人民醫(yī)院，江蘇 海安 226600)

目的 觀察晚期肺鱗癌給予樹突狀細(xì)胞(DC)/細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)聯(lián)合吉西他濱+順鉑(GP)治療的臨床效果。方法 選取我院晚期肺鱗癌患者62例，隨機分為兩個組，對照組(單純GP治療)、觀察組(聯(lián)合DC/CIK治療)各31例，觀察臨床療效、生存時間、毒副作用。結(jié)果 觀察組治療有效27例(87.1%)，高于對照組的20例(64.5%)；不良反應(yīng)發(fā)生(25.8%)低于對照組(54.8%)(P<0.05)。結(jié)論 DC/CIK聯(lián)合GP方案在肺鱗癌患者中療效確切，化療聯(lián)合DC/CIK能夠提高疾病控制率，延長患者的生存時間，且不良反應(yīng)較少。

肺鱗癌；DC/CIK；GP方案

肺癌是世界范圍內(nèi)的常見惡性腫瘤之一，由于早期癥狀不明顯，患者往往容易錯過最佳診療時機，確診時大多已屬于晚期，失去手術(shù)治療機會。對晚期肺癌患者，姑息化療是首選的標(biāo)準(zhǔn)方法[1]。近年來，DC/CIK免疫治療的地位得到肯定，具有靶向性、安全高效、毒副作用少等優(yōu)點。為進(jìn)一步探究DC/CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療的臨床應(yīng)用價值，本文總結(jié)我院使用DC/CIK聯(lián)合GP方案治療晚期肺鱗癌患者的臨床療效，匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取海安縣人民醫(yī)院腫瘤科2014年5月至2015年09月收治的晚期肺鱗癌患者62例，隨機分為觀察組和試驗組，每組均31例。其中，男性33例，女性29例，年齡為51-72歲，中位年齡62歲。所有患者均經(jīng)組織學(xué)確診肺鱗癌。所有患者均為初治，其中ⅢB期21例，Ⅳ期41例。Ⅳ期患者中骨轉(zhuǎn)移6例，肝轉(zhuǎn)移8例，腎上腺轉(zhuǎn)移2例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例。兩組患者在性別、年齡、臨床分期方面均衡可比。見表1

表1 兩組患者的一般資料對比

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)依據(jù)《中國肺癌臨床指南》[2]，患者經(jīng)病理確診，能積極配合治療。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計生存期在6個月以上，肝腎功能、血常規(guī)、心電圖檢測正常。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：可行同步放化療患者，心肺功能差、肝腎功能不全患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 單純采用GP治療方案，其中吉西他濱劑量按照1.0g/m2計算，第1天、第8天靜脈滴注；順鉑劑量按照22.5mg/m2計算，第1～3天靜脈滴注；同時輔以保肝、護(hù)胃、水化、止吐治療，21天為1個化療周期，連續(xù)治療2個周期后評價療效。

1.3.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用DC/CIK治療方案：患者在化療前檢驗血象，抽取靜脈血液100ml進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，分別獲取DC細(xì)胞、CIK細(xì)胞。具體操作如下：儀器設(shè)備選用FACSCalibur流式細(xì)胞儀、COBE Spectra血細(xì)胞分離機，由美國BD公司生產(chǎn)提供。采集患者外周靜脈血液100ml，經(jīng)分離操作收集單個核細(xì)胞，放置在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)2小時。首先在培養(yǎng)瓶中種植非貼壁細(xì)胞來培養(yǎng)CIK細(xì)胞，細(xì)胞密度控制在2×106/ml，加入干擾素IFN-γ，24小時后加入CD3、IL-2，12天后即可獲取CIK細(xì)胞。貼壁細(xì)胞加入GM-CSF、IL-4后，放在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4天，然后加入TFN-α，7天后即可獲取DC細(xì)胞。患者完成GP化療后48h開始回輸DC/CIK細(xì)胞，2天/次，共回輸3次。21天為1個治療周期，連續(xù)治療2個周期后評價療效。

1.4 觀察項目和指標(biāo) (1)觀察患者的臨床治療效果，采用NCI-RECIST標(biāo)準(zhǔn)[3]：完全緩解：影像學(xué)檢查顯示腫瘤消失，患者癥狀體征消失；部分緩解：腫瘤直徑縮小50%以上，患者癥狀明顯減輕；穩(wěn)定：腫瘤直徑縮小50%以內(nèi)，或者增大25%以內(nèi)；進(jìn)展：腫瘤直徑增大25%以上，或者出現(xiàn)新病灶；總有效率包括完全緩解率、部分緩解率、穩(wěn)定率。(2)觀察用藥毒副反應(yīng)，記錄患者的不良反應(yīng)情況，常見不良反應(yīng)如骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損害、脫發(fā)、皮疹等。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 觀察組患者治療有效27例，有效率 87.1%；對照組有效20例，占總例數(shù)的64.5%。差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2

表2 兩組療效比較

2.2 毒副反應(yīng)比較 觀察組患者出現(xiàn)骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損害、脫發(fā)等副反應(yīng)上共計出現(xiàn)8例，發(fā)生率為25.8%；對照組17例，發(fā)生率為54.8%。差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表3

表3 兩組在毒副反應(yīng)發(fā)生率上的比較 (n，%)

3 討論

肺癌的發(fā)病率、死亡率在全球均列第一位，其中III期及以上患者占比例約60%左右，由于這些患者已失去手術(shù)根治機會，化療成為這部分患者的主要治療手段，但由于化療效果有限且部分病人毒副反應(yīng)嚴(yán)重影響治療效果[4]。如何尋找一種更加安全有效的治療方案，成為臨床醫(yī)師的重要研究課題。其中，聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱、順鉑，不僅可以提高治療有效率，還能夠延長患者的生存時間，但缺點是用藥后的不良反應(yīng)如骨髓抑制、肝腎功能損害較多。

隨著免疫治療研究的發(fā)展，DC/CIK方案在抗腫瘤方面表現(xiàn)出良好的效果，主要用于放化療的聯(lián)合治療，其臨床特點為增殖速度快、殺瘤活性高。DC細(xì)胞是有效的專職抗原提呈細(xì)胞，成熟的DC細(xì)胞能夠通過MHC-Ⅱ等途徑提呈腫瘤抗原，有效抵制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機制，同時可刺激初始T細(xì)胞活化增值，誘導(dǎo)抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞成熟[5]；CIK細(xì)胞屬于抗腫瘤、抗病毒效應(yīng)細(xì)胞，可特異性聚集于腫瘤局部發(fā)揮靶向抗腫瘤作用；分泌大量的Th1類細(xì)胞因子[6]， 如INF-γ、IL-2及IL-12，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對CIK殺傷作用的敏感性；還能分泌IL-6、TNF-α及GM-CSF等細(xì)胞因子，增強細(xì)胞毒作用。大量研究表明，DC與CIK細(xì)胞共同培養(yǎng)后，DC的抗原提呈及激發(fā)機體免疫應(yīng)答的能力提高，CIK的增值活性和細(xì)胞毒作用增強，兩者聯(lián)合可確保高效的免疫反應(yīng)[7]。

在徐松梅等人的研究報道中稱[8]，單純采用DC/CIK方案效果不佳，因為腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子，會降低DC/CIK細(xì)胞的活性，甚至導(dǎo)致其失活、凋亡。相比之下，李莎等人[9]在DC/CIK聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌的臨床研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療后局部復(fù)發(fā)率低于化療組，1、2年生存期高于化療組，且聯(lián)合組患者治療后毒副反應(yīng)明顯輕于化療組。王文翔等人[10]在DC/CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療對卵巢癌免疫功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者的客觀緩解率85.7%顯著高于單純化療組56.5%，聯(lián)合組患者毒副反應(yīng)明顯輕于化療組，聯(lián)合組體力狀況評分較單純化療組改善明顯。均提示DC/CIK聯(lián)合化療突出良好的治療效果。其原因分析可能與化療后腫瘤細(xì)胞大量崩解壞死，釋放大量腫瘤相關(guān)性抗原，經(jīng)DC/CIK細(xì)胞攝取后，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答有關(guān)。同時聯(lián)合治療減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，有利于提高患者的治療依從性[11]。

我科在DC/CIK免疫治療聯(lián)合GP方案治療晚期肺鱗癌臨床觀察中發(fā)現(xiàn)GP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用DC/CIK治療晚期肺癌當(dāng)中亦表現(xiàn)出良好的治療效果，本文觀察結(jié)果顯示，觀察組31例試驗組患者治療有效率達(dá)到87.1%，高于對照組的64.5%，不良反應(yīng)發(fā)生情況更少，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上，DC/CIK聯(lián)合GP方案應(yīng)用在肺鱗癌患者中療效確切，能夠提高疾病控制率，減少化療毒副反應(yīng)發(fā)生，值得進(jìn)一步研究。

[1] 郭春霞. 沙利度胺+化療對晚期肺癌患者血清VEGF和TNF-a的影響[J]. 醫(yī)學(xué)信息, 2014,10(26):127～128.

[2] 陳欣菊, 張傳雷. 參芪扶正注射液聯(lián)合GP(吉西他濱+順鉑)方案治療晚期肺癌的臨床觀察[J]. 中醫(yī)臨床研究, 2015, 3(15): 125～126,135.

[3] 馬英桓, 胡祥, 陳哲, 等. DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合治療80例晚期肺癌的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2015, 24(01): 48～50.

[4] 石蕾, 龐劍. DC-CIK細(xì)胞治療晚期肺癌的可行性研究[J]. 醫(yī)學(xué)信息, 2015, 30(14): 259～260.

[5] Topalian S L, Weiner G J, Pardoll D M. Cancer immunotheraphy comes of age [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(36): 4828～536.

[6] Franceschetti M, Pievani A, Borleri C et al. Cytokine-induced killer cells are terminally differentiated activated CD8 cytotoxic T-EMRA lymphocytes[J]. Exp Hematol, 2009, 37: 616～628.

[7] 張丹, 何剪太.DC/CIK細(xì)胞協(xié)同索拉菲尼對肝癌細(xì)胞的殺傷作用[J]. 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志, 2011, 27(6): 664～667.

[8] 徐松梅, 楊育峰, 高志斌, 等. 伽瑪?shù)堵?lián)合DC-CIK生物治療中晚期肺癌的臨床療效觀察[J]. 健康必讀(中旬刊), 2013, 12(10): 29～29.

[9] 李莎, 李巖, 梁婧, 等. DC/CIK聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌的臨床研究[J]. 中國免疫學(xué)雜志, 2012, 28(9): 835～839.

[10] 王文翔, 范文強, 董學(xué)彩, 等. DC/CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療對卵巢癌免疫功能的影響[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014, 45(12): 1193～1196

[11] 文娟, 安東建. DC/CIK治療對肺癌患者肝臟和腎臟的影響及護(hù)理干預(yù)[J] 中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2013, 20(20): 148～149, 151.

10.3969/j.issn.2095-9559.2017.01.007

2095—9559(2017)01—2757—02

2016-03-11