胡昌昌，劉芳騰，匡天佐，張福楊，朱鴻超，黃明文

·綜 述·

長(zhǎng)鏈非編碼RNA AFAP1-AS1在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

胡昌昌，劉芳騰，匡天佐，張福楊，朱鴻超，黃明文

AFAP1-AS1基因位于人類基因組4號(hào)染色體、蛋白質(zhì)編碼基因AFAP1的反義鏈上，其轉(zhuǎn)錄本即AFAP1-AS1長(zhǎng)度為6 810 nt。AFAP1-AS1在鼻咽癌、食管癌、肺癌和肝癌等多種惡性腫瘤中均表達(dá)失調(diào)，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切?，F(xiàn)有研究證實(shí)AFAP1-AS1表達(dá)量失調(diào)是促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素，其具體機(jī)制尚不明確，可能與Rho/Rac蛋白家族相關(guān)信號(hào)通路、上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、AFAP1蛋白水平的調(diào)節(jié)等有關(guān)。隨著相關(guān)分析的不斷深入，AFAP1-AS1在臨床診療中的應(yīng)用價(jià)值會(huì)日益突出。

惡性腫瘤；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；AFAP1-AS1

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, LncRNA)是一類長(zhǎng)度大于200 nt、無蛋白質(zhì)編碼功能的RNA分子，具有復(fù)雜的生物學(xué)功能，某些LncRNA已被證實(shí)與人類疾病相關(guān)[1]。LncRNA能影響染色質(zhì)重構(gòu)、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及蛋白質(zhì)修飾，進(jìn)而改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)，參與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等相關(guān)過程[2-6]。肌動(dòng)蛋白纖維相關(guān)蛋白1-反義RNA1(actin filament-associated protein1-antisense RNA1， AFAP1-AS1)屬于LncRNA的一員，其能通過轉(zhuǎn)錄后水平影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。本文現(xiàn)就AFAP1-AS1在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1 AFAP1-AS1概述

AFAP1-AS1基因最初發(fā)現(xiàn)于食管腺癌組織和正常組織的測(cè)序中，它位于人類基因組4號(hào)染色體、蛋白質(zhì)編碼基因AFAP1的反義鏈上，其轉(zhuǎn)錄本即AFAP1-AS1長(zhǎng)度為6 810 nt[4]。AFAP1又稱 AFAP-110蛋白，屬于肌動(dòng)纖維相關(guān)蛋白，可作為接合分子連接肌動(dòng)蛋白和Src家族蛋白成員或其他信號(hào)通路相關(guān)蛋白。激活狀態(tài)的AFAP1蛋白可活化Src蛋白家族成員，從而改變肌動(dòng)蛋白絲(即微絲)的完整性，進(jìn)而影響細(xì)胞的吞噬運(yùn)動(dòng)，影響腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[6]。研究發(fā)現(xiàn)，AFAP1-AS1基因第2外顯子與AFAP1基因第14、15和16外顯子重疊、互補(bǔ)[7]，而轉(zhuǎn)錄于蛋白質(zhì)編碼基因反義鏈的LncRNA可以通過調(diào)控其有義同源基因的表達(dá)或改變其可變剪接形式發(fā)揮生物學(xué)功能?，F(xiàn)有研究?jī)H證實(shí)AFAP1-AS1表達(dá)量增加是促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素，其參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制尚不明確，可能獨(dú)自參與Rho/Rac蛋白家族或其他蛋白相關(guān)通路的調(diào)控[4,7]，也可能通過調(diào)節(jié)AFAP1的蛋白表達(dá)水平影響細(xì)胞表型[7]。

2 AFAP1-AS1與惡性腫瘤的關(guān)系

近年，隨著對(duì)AFAP1-AS1的深入分析，已發(fā)現(xiàn)其與許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，主要包括鼻咽癌、口腔癌、肺癌、乳腺癌和消化系統(tǒng)惡性腫瘤等。

2.1AFAP1-AS1與鼻咽癌Bo等[7]利用cDAN芯片技術(shù)構(gòu)建鼻咽癌組織和正常鼻咽上皮組織的LncRNA表達(dá)譜，對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，AFAP1-AS1在鼻咽癌組織中呈高表達(dá)。隨后對(duì)大量鼻咽癌石蠟存檔樣本進(jìn)行原位雜交實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證明AFAP1-AS1高表達(dá)與鼻咽癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)，但與腫瘤臨床分期無關(guān)。AFAP1-AS1高表達(dá)患者的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率均低于AFAP1-AS1低表達(dá)者。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)RNA干擾處理的3種鼻咽癌細(xì)胞的遷移能力、侵襲能力均有下降，其在裸鼠異體移植實(shí)驗(yàn)中再次得到證實(shí)。干擾AFAP1-AS1表達(dá)后，AFAP1的miRNA表達(dá)水平無變化，但AFAP1蛋白水平增高，提示AFAP1-AS1可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)AFAP1蛋白的含量，從而調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白絲的完整性，改變鼻咽癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。此外，利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)、對(duì)比敲低AFAP1-AS1前后的鼻咽癌細(xì)胞中蛋白質(zhì)組水平的表達(dá)變化圖譜，發(fā)現(xiàn)敲低AFAP1-AS1后，鼻咽癌細(xì)胞中可檢測(cè)出差異表達(dá)蛋白209個(gè)，其中多個(gè)蛋白是Rho/Rac通路成員。Rho/Rac蛋白家族可調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重構(gòu)，在細(xì)胞極性和形態(tài)維持以及細(xì)胞黏附、侵襲與遷移等過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。隨后的實(shí)驗(yàn)中，敲低AFAP1-AS1表達(dá)并對(duì)細(xì)胞中F-actin染色，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中張力纖維完整性和分布均發(fā)生明顯改變，證實(shí)AFAP1-AS1的確參與細(xì)胞內(nèi)微管微絲的聚合和穩(wěn)定性改變，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重構(gòu)，這可能是它參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞侵襲與遷移的分子機(jī)制之一。

2.2AFAP1-AS1與口腔鱗狀細(xì)胞癌付叢等[8]檢測(cè)75例口腔鱗狀細(xì)胞癌組織及其配對(duì)癌旁組織中AFAP1-AS1的表達(dá)，癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁組織，結(jié)合臨床病理資料分析發(fā)現(xiàn)，AFAP1-AS1表達(dá)與臨床分期、腫瘤分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。用siRNA干擾AFAP1-AS1的表達(dá)會(huì)抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖能力。上述結(jié)果表明AFAP1-AS1在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)上調(diào)，可能與口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2.3AFAP1-AS1與食管癌Wu等[4]利用基于第二代測(cè)序技術(shù)的HELP-tagging對(duì)食管腺癌組織中的全基因組甲基化譜進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)LncRNA AFAP1-AS1在食管腺癌組織以及細(xì)胞系中廣泛低甲基化且呈高表達(dá)。在進(jìn)一步的細(xì)胞功能試驗(yàn)中，通過siRNA干擾AFAP1-AS1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)食管腺癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力均下降，凋亡受到抑制，提示AFAP1-AS1在食管腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

Tong等[9]對(duì)48例食管鱗狀細(xì)胞癌癌組織和癌旁組織的相關(guān)LncRNA進(jìn)行篩選和檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1表達(dá)差異有顯著性。但是抽取食管鱗狀細(xì)胞癌患者血液樣本和正常人血液樣本檢測(cè)AFAP1-AS1的含量，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)兩組差異無顯著性，提示AFAP1-AS1是否適合作為食管鱗狀細(xì)胞癌診斷或預(yù)測(cè)血液生物學(xué)標(biāo)記，還有待進(jìn)一步分析。Zhou等[10]收集204例食管鱗狀細(xì)胞癌患者的活檢查組織標(biāo)本并測(cè)定AFAP1-AS1的表達(dá)量，然后對(duì)這些患者施行針對(duì)性放、化療，并獲得5年隨訪數(shù)據(jù)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，AFAP1-AS1高表達(dá)不僅與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高臨床分期及針對(duì)性放、化療的療效有密切聯(lián)系，還與患者較短的無進(jìn)展生存期和較短的總生存期密切相關(guān)。多變量分析發(fā)現(xiàn)，AFAP1-AS1高表達(dá)可作為預(yù)測(cè)無進(jìn)展生存率低和總生存率低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所以，作者認(rèn)為測(cè)定AFAP1-AS1的表達(dá)水平不僅可以用于篩選針對(duì)性放、化療敏感的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，還能作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，但AFAP1-AS1的最佳獲取途徑仍有待分析。Luo等[11]敲低食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系中AFAP1-AS1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖，表明AFAP1-AS1在食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展中起重要作用。

2.4AFAP1-AS1與肺癌Wei等[12]從癌癥基因圖譜(TCGA)和高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(GEO)收集非小細(xì)胞肺癌配對(duì)標(biāo)本的RNA測(cè)序和微陣列數(shù)據(jù)，然后對(duì)其LncRNA表達(dá)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1表達(dá)上調(diào)。另外，在細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)中，干擾AFAP1-AS1表達(dá)可抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖。Deng等[13]測(cè)定121例非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)標(biāo)本AFAP1-AS1的表達(dá)水平，結(jié)合臨床病理資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤的臨床分期、吸煙史、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均影響AFAP1-AS1的表達(dá)。生存分析和Cox回歸分析表明，AFAP1-AS1高表達(dá)患者的生存時(shí)間低于AFAP1-AS1低表達(dá)患者，提示AFAP1-AS1與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。Zeng等[14]對(duì)AFAP1-AS1參與小細(xì)胞肺癌發(fā)展的具體機(jī)制進(jìn)行分析，敲低肺癌細(xì)胞AFAP1-AS1的表達(dá)，不僅導(dǎo)致細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到抑制，AFAP1蛋白的表達(dá)水平得到增強(qiáng)，還使Rho/Rac GTP酶家族和肌動(dòng)蛋白角蛋白信號(hào)通路的相關(guān)蛋白表達(dá)水平發(fā)生改變，提示AFAP1-AS1可通過改變微絲的完整性提高肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。

2.5AFAP1-AS1與乳腺癌Yang等[15]通過對(duì)7例HER-2陽性乳腺癌的癌組織及相應(yīng)癌旁組織總RNA測(cè)序，篩選出1 382種差異表達(dá)的LncRNA，其中AFAP1-AS1表達(dá)上調(diào)且失調(diào)最為嚴(yán)重。而謝冰[16]對(duì)76例不限分子類型的乳腺癌組織及其對(duì)應(yīng)癌旁組織中AFAP1-AS1的表達(dá)進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1在乳腺癌組織中的表達(dá)水平相較癌旁組織明顯下調(diào)。結(jié)合臨床病理資料分析發(fā)現(xiàn)，AFAP1-AS1在乳腺癌組織中的表達(dá)差異與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者生存率明顯相關(guān)。細(xì)胞功能試驗(yàn)中，沉默AFAP1-AS1表達(dá)會(huì)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。兩組實(shí)驗(yàn)均證明AFAP1-AS1在乳腺癌組織中表達(dá)失調(diào)，但失調(diào)方向相反；出現(xiàn)此相反情況的具體原因不明；但可以肯定的是，AFAP1-AS1表達(dá)失調(diào)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，具有成為乳腺癌分子標(biāo)志物的潛能。

2.6AFAP1-AS1與肝癌趙艷華等[17]收集70例肝癌石蠟切片和30例肝癌新鮮組織標(biāo)本，分別通過原位雜交和實(shí)時(shí)熒光定量PCR法測(cè)定AFAP1-AS1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其在肝癌組織中的表達(dá)水平均低于癌旁組織；結(jié)合肝癌臨床病理特征分析發(fā)現(xiàn)，其表達(dá)水平與臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，且AFAP1-AS1作為肝癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物的靈敏度、特異度、符合度、陽性預(yù)測(cè)率和陰性預(yù)測(cè)率分別為91.23%、28.21%、65.62%、68.75%和65.00%。然而Zhang等[18-19]的研究結(jié)果有所不同，他們發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1在肝癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁組織，且與腫瘤大小、血管侵襲、TNM分期相關(guān)。另外體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證明，敲低AFAP1-AS1的表達(dá)，肝癌細(xì)胞凋亡增加，增殖、侵襲能力降低，細(xì)胞周期被阻滯于S期，且RhoA、Rac2蛋白的表達(dá)水平下降。提示AFAP1-AS1具有作為肝癌治療藥物作用靶點(diǎn)的潛能，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道更傾向于支持Zhang等的報(bào)道，但還有待于進(jìn)一步研究。

2.7AFAP1-AS1與膽囊癌Ma等[20]收集30例膽囊癌患者的癌組織和癌旁組織標(biāo)本，測(cè)定AFAP1-AS1表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，其表達(dá)水平與腫瘤大小相關(guān)，且AFAP1-AS1高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，敲低膽囊癌細(xì)胞AFAP1-AS1的表達(dá)，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Twist1和vimentin表達(dá)，上調(diào)E-cadherin表達(dá)，從而導(dǎo)致膽囊細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過程受到抑制，提示AFAP1-AS1在膽囊癌的發(fā)展過程中起重要作用。

2.8AFAP1-AS1與胰腺癌Müller等[21]基于第二代高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)6例胰腺癌和5例正常胰腺標(biāo)本的編碼和非編碼轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1在癌組織中的表達(dá)高于正常組。Ye等[22-23]的研究也證實(shí)該點(diǎn)，而且還發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1高表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍浸潤(rùn)、不良預(yù)后有關(guān)。另外，Ye等[22]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，敲低AFAP1-AS1的表達(dá)會(huì)抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，過表達(dá)則相反。Fu等[23]利用基因集富集分析法對(duì)樣本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AFAP1-AS1高表達(dá)可調(diào)節(jié)某些腫瘤發(fā)生相關(guān)的信號(hào)通路。這些研究揭示了AFAP1-AS1在胰腺癌的預(yù)后預(yù)測(cè)、個(gè)性化治療等方面的潛能。

2.9AFAP1-AS1與結(jié)直腸癌趙艷華等[17]應(yīng)用組織微陣列切片原位雜交法，對(duì)36例結(jié)直腸癌組織及對(duì)應(yīng)癌旁組織中AFAP1-AS1表達(dá)水平進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌與癌旁組織中AFAP1-AS1表達(dá)水平差異無顯著性。Wang等[24-25]的研究結(jié)果則相反，他們發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)水平高于癌旁組織。Wang等[24]還發(fā)現(xiàn)AFAP1-AS1高表達(dá)與腫瘤大小、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)；AFAP1-AS1高表達(dá)患者的總生存率與無瘤生存率均低于低表達(dá)者，且單變量和多變量回歸分析提示，AFAP1-AS1表達(dá)上調(diào)可作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。體外實(shí)驗(yàn)中，敲低AFAP1-AS1的表達(dá)可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖能力，阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期。另外，Han等[25]敲低結(jié)直腸癌細(xì)胞系HCT116和SW480的AFAP1-AS1表達(dá)后，除增殖能力外，其遷移和侵襲能力也降低；檢測(cè)EMT相關(guān)基因的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)E-cadherin的表達(dá)上調(diào)，纖連蛋白、vimentin、N-cadherin、MMP的表達(dá)下調(diào)；提示敲低AFAP1-AS1的表達(dá)能抑制腫瘤發(fā)展，這點(diǎn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到證明。

3 結(jié)語

綜上所述，AFAP1-AS1通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)分子的傳遞、骨架重構(gòu)、EMT過程等對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。目前，AFAP1-AS1具體作用機(jī)制尚不明了，重點(diǎn)腫瘤研究領(lǐng)域也僅局限在鼻咽癌、消化道惡性腫瘤，其他腫瘤研究仍在起步階段。因此，對(duì)于AFAP1-AS1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步分析，相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，AFAP1-AS1在臨床診療中的應(yīng)用價(jià)值日益突出。

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時(shí)間：2017-7-18 11:52 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170718.1152.016.html

江西省自然科學(xué)基金(20142BAB205108)、江西省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃(20123053)、南昌大學(xué)研究生創(chuàng)新基金資助(cx2015168)

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，南昌 330000

胡昌昌，男，碩士研究生。E-mail: 371517665@qq.com 黃明文，男，碩士，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: 77892415@qq.com

R 730

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1001-7399(2017)07-0778-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.016

接受日期：2017-05-08