李 晶，丁向東，李 丹，梁小曼

乳腺纖維瘤病樣化生性癌的臨床病理分析

李 晶，丁向東，李 丹，梁小曼

目的探討乳腺纖維瘤病樣化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma, FLMC)的臨床病理學(xué)特征。方法回顧性分析5例乳腺FLMC患者的臨床及病理資料及免疫表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患者年齡42～53歲，平均(46.6±4.67)歲，腫塊直徑平均37 mm。腫瘤細(xì)胞呈梭形，少量呈上皮樣，平行排列，或呈束狀、波浪狀排列，核分裂少見。腫瘤間質(zhì)為膠原化間質(zhì)，也可為水腫性間質(zhì)。腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵犯乳腺實(shí)質(zhì)和脂肪組織。免疫表型：腫瘤細(xì)胞表達(dá)vimentin、角蛋白標(biāo)記和肌源性標(biāo)記，特征性表達(dá)p63，不表達(dá)ER、PR、HER-2、S-100、CD34。結(jié)論乳腺FLMC屬于罕見腫瘤，需結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫表型明確診斷。

乳腺腫瘤；化生性癌；纖維瘤?。幻庖呓M織化學(xué)

乳腺纖維瘤病樣化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma, FLMC)是一種罕見的乳腺化生性癌亞型，F(xiàn)LMC病程進(jìn)展緩慢、細(xì)胞形態(tài)溫和，與其他乳腺梭形細(xì)胞病變存在形態(tài)重疊，易被誤診為良性病變。本文現(xiàn)收集5例乳腺FLMC的臨床病理資料，分析其臨床病理學(xué)特征，以提高對(duì)其認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1材料收集廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心確診的5例乳腺FLMC，患者均為女性，年齡42～53歲，平均(46.6±4.67)歲。發(fā)現(xiàn)腫塊4個(gè)月～3年，4例為首次發(fā)現(xiàn)，1例3年內(nèi)復(fù)發(fā)2次。腫瘤直徑22～50 mm，平均37 mm。

1.2方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體CK、Cam5.2、p63、CK5/6、vimentin、S-100、ER、PR、HER-2、CD34、CD68、SMA、desmin、Ki-67。所有試劑均購(gòu)自福州邁新公司，具體操作按試劑盒說明書進(jìn)行，抗體均設(shè)陰陽(yáng)性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1眼觀腫物為灰白色質(zhì)硬腫塊，與周圍組織分界欠清，最大徑22～50 mm。

2.2鏡檢低倍鏡觀察顯示腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)在乳腺實(shí)質(zhì)和脂肪組織中，腫瘤細(xì)胞平行排列，或呈束狀、波浪狀排列，在導(dǎo)管周圍可圍繞導(dǎo)管排列。大部分區(qū)域腫瘤間質(zhì)為膠原化間質(zhì)，少部分區(qū)域?yàn)樗[間質(zhì)，膠原化間質(zhì)與水腫間質(zhì)相互移行，無明顯界限(圖1)。高倍鏡觀察顯示腫瘤細(xì)胞有3種形態(tài)：(1)腫瘤細(xì)胞似纖維細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞形態(tài)纖細(xì)，胞質(zhì)嗜酸性，呈紫紅色，細(xì)胞核呈細(xì)長(zhǎng)的梭形，染色質(zhì)深，核仁不明顯，核分裂少見；(2)腫瘤細(xì)胞似纖維母細(xì)胞，細(xì)胞呈梭形，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核呈短梭形，可見不明顯的核仁；(3)細(xì)胞上皮樣，細(xì)胞呈圓形、多角形，核呈圓形，可見小核仁，主要分布在間質(zhì)水腫區(qū)域，呈條索狀、叢狀排列(圖2)。4例伴多少不等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，1例伴壞死。2例伴周圍乳腺組織中導(dǎo)管上皮普通型增生，1例伴中級(jí)別導(dǎo)管原位癌及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤。

2.3免疫表型各項(xiàng)免疫組化標(biāo)志物陽(yáng)性數(shù)量：CK(5/5)、Cam5.2(2/5)、p63(5/5)、CK5/6(4/5)、vimentin(5/5)、S-100(0/5)、ER(0/5)、PR(0/5)、HER-2(0/5)、CD34(0/5)、SMA(2/5)、desmin(1/5)，Ki-67增殖指數(shù)2%～15%。免疫組化表達(dá)方式：vimentin為彌漫陽(yáng)性，p63為30%～80%細(xì)胞陽(yáng)性(圖3)，CK、Cam5.2、CK5/6(圖4)通常表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞陽(yáng)性，SMA、desmin表現(xiàn)為局灶弱至中等陽(yáng)性。

2.4治療及隨訪1例患者3年內(nèi)復(fù)發(fā)2次，前2次行腫塊單純切除，確診為FLMC后行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后標(biāo)本未發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；現(xiàn)隨訪21個(gè)月，無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。2例患者確診后行乳房單純切除，分別隨訪17、9個(gè)月，無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。2例患者未獲得隨訪。

3 討論

乳腺化生性癌特征為腫瘤性上皮向鱗狀細(xì)胞和(或)間葉成分分化，F(xiàn)LMC是一種少見的腫瘤類型，不足乳腺癌的1%[1]，1989年由Wargotz等[2]首先描述，WHO(2012)乳腺腫瘤病理分類中將其命名為“FLMC”，并納入乳腺化生性癌。FLMC因其細(xì)胞形態(tài)溫和，與其他低級(jí)別梭形細(xì)胞病變的形態(tài)重疊，特別是在粗針穿刺的標(biāo)本中，易被誤診為良性病變[3]。

文獻(xiàn)報(bào)道FLMC特征組織學(xué)表現(xiàn)為溫和的梭形細(xì)胞嵌入間質(zhì)中，間質(zhì)不同程度膠原化，梭形細(xì)胞胞質(zhì)淡嗜酸性，胞核長(zhǎng)梭形，染色質(zhì)細(xì)小彌漫分布；胞核無異型性或輕度異型，梭形細(xì)胞常呈波浪狀、交錯(cuò)束狀或長(zhǎng)束狀，呈指突狀延伸并浸潤(rùn)至周圍乳腺實(shí)質(zhì)中[1]。通過對(duì)本組5例乳腺FLMC的觀察，當(dāng)出現(xiàn)以下任一臨床病理變化時(shí)需考慮FLMC的可能性：(1)梭形細(xì)胞病變體積較大，特別是直徑>30 mm；(2)伴導(dǎo)管上皮不典型增生或?qū)Ч茉话┑乃笮渭?xì)胞病變；(3)梭形細(xì)胞中出現(xiàn)小灶上皮細(xì)胞細(xì)胞條索；(4)梭形細(xì)胞病變破壞乳腺實(shí)質(zhì)；(5)梭形細(xì)胞腫瘤CD34均呈陰性。

圖1腫瘤細(xì)胞呈梭形，具有膠原化間質(zhì)，破壞乳腺實(shí)質(zhì)圖2FLMC高倍鏡下觀察，多數(shù)腫瘤細(xì)胞類似纖維細(xì)胞或纖維母細(xì)胞，少量呈上皮樣圖3部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)p63，EnVision兩步法圖4上皮樣腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK5/6，EnVision兩步法

FLMC腫瘤細(xì)胞均表達(dá)vimentin，也表達(dá)上皮性標(biāo)志物，ER、PR、HER-2通常陰性。需使用多種免疫組化標(biāo)志物判斷化生性乳腺癌的上皮分化，通常使用的標(biāo)志物為高分子量角蛋白，特別是CK34βE12、CK5/6、CK14 及CK(AE1/AE3)；低分子量角蛋白通常陰性[4]。本組5例FLMC的免疫表型與文獻(xiàn)報(bào)道相似，不同的是低分子量角蛋白Cam5.2在2例FLMC中呈陽(yáng)性。建議在診斷時(shí)多選擇幾種角蛋白標(biāo)志物，以提高陽(yáng)性率。超過90%的化生性乳腺癌表達(dá)p63，p63陽(yáng)性是判斷腫瘤上皮源性的重要指標(biāo)。聯(lián)合使用p63及CD34能有效鑒別形態(tài)學(xué)相似的乳腺上皮源性腫瘤與間葉源性腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道較多的FLMC表達(dá)肌源性標(biāo)志物Calponin、SMA等[5]，本組也有類似結(jié)果，肌源性標(biāo)志物常呈局灶的弱至中等陽(yáng)性。根據(jù)免疫組化標(biāo)記判斷FLMC符合三陰型乳腺癌，但與普通的三陰型乳腺癌相比，F(xiàn)LMC組織學(xué)分級(jí)、腫瘤侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后等均較好。

FLMC需與多種梭形細(xì)胞病變鑒別。(1)葉狀腫瘤：部分葉狀腫瘤與FLMC有非常相似的形態(tài)學(xué)改變，單純形態(tài)學(xué)幾乎無法明確區(qū)分兩者。免疫組化可以有助于鑒別，角蛋白標(biāo)志物和p63在葉狀腫瘤中均呈陰性，在FLMC中呈陽(yáng)性，而CD34和BCL-2的表達(dá)則與之相反。(2)假血管瘤樣間質(zhì)增生：好發(fā)于育齡女性和接受激素替代治療的絕經(jīng)后女性，其起源于乳腺非特化性間質(zhì)，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為增生的肌纖維母細(xì)胞包繞原有腺體。與FLMC不同，假血管瘤樣間質(zhì)增生的細(xì)胞分布在小葉之間，不破壞乳腺小葉的結(jié)構(gòu)。假血管瘤樣間質(zhì)增生不表達(dá)上皮性標(biāo)志物。(3)肌上皮癌：乳腺肌上皮癌罕見，文獻(xiàn)報(bào)道肌上皮癌可由純梭形的肌上皮細(xì)胞組成的具有浸潤(rùn)性的腫瘤，有較高的核分裂活性，部分有顯著的中央玻璃樣變區(qū)域[6]。FLMC細(xì)胞形態(tài)溫和，核分裂罕見。兩者免疫表型相似，無鑒別意義。(4)梭形細(xì)胞軟組織腫瘤：FLMC需與眾多軟組織腫瘤鑒別，當(dāng)出現(xiàn)小灶性、有黏附性的上皮樣細(xì)胞巢、導(dǎo)管原位癌時(shí)需考慮FLMC的可能。采用免疫組化染色檢測(cè)角蛋白標(biāo)志物有助于診斷。(5)纖維瘤病：乳腺纖維瘤病屬于纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞增生性病變，具有浸潤(rùn)性和局部侵襲性，通常表現(xiàn)為質(zhì)硬的腫塊。纖維瘤病的梭形細(xì)胞表達(dá)SMA，3/4的病例表達(dá)β-catenin(核陽(yáng)性)，然而β-catenin核陽(yáng)性表達(dá)也可見于化生性癌。纖維瘤病與FLMC鑒別需識(shí)別上皮樣細(xì)胞和細(xì)胞表達(dá)角蛋白及p63。(6)瘢痕組織：其有外傷病史，組織學(xué)改變?yōu)椴灰?guī)則排列在粗大膠原纖維，梭形細(xì)胞散在分布膠原纖維周圍；而FLMC的膠原纖維束較細(xì)小。同時(shí)，瘢痕組織中的梭形細(xì)胞不表達(dá)CK5/6、p63等免疫組化標(biāo)記。

FLMC生物學(xué)形態(tài)主要表現(xiàn)為局部侵襲性和復(fù)發(fā)，治療方法以完整切除腫物為主。由于FLMC較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以一般無需清掃腋窩淋巴結(jié)[7]，但也有文獻(xiàn)報(bào)道FLMC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[8]。

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李 晶，男，碩士，副主任醫(yī)師。E-mail: sumslij@126.com

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1001-7399(2017)07-0788-02

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.07.019

接受日期：2017-05-23