王 彬 趙 威 晉 弘 張莉莉 王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科(300052)

薄荷油治療腸易激綜合征的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展

王 彬*趙 威 晉 弘 張莉莉 王邦茂#

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科(300052)

腸易激綜合征(IBS)是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。IBS的治療方法，如改變生活方式和飲食習(xí)慣、藥物治療、心理治療等療效均不甚理想。目前研究發(fā)現(xiàn)薄荷油是治療IBS的有效藥物，能顯著改善IBS的癥狀，提高患者生活質(zhì)量。本文就薄荷油治療IBS的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展作一綜述。

薄荷油； 腸易激綜合征； 治療

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種常見(jiàn)的腸道功能性疾病，根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)，其診斷要點(diǎn)如下：反復(fù)發(fā)作的腹痛，近3個(gè)月內(nèi)平均發(fā)作至少1 d/周，伴有以下2項(xiàng)或2項(xiàng)以上：①與排便相關(guān)；②伴有排便頻率的改變；③伴有糞便性狀(外觀)改變。根據(jù)羅馬Ⅳ分類標(biāo)準(zhǔn)，IBS可分為混合型IBS(IBS-M)、腹瀉型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)和未分類型IBS(IBS-U)[1]。IBS的全球患病率約為11%[2]，呈逐年上升的趨勢(shì)，且地區(qū)差異較大，我國(guó)的IBS發(fā)病率約為4%～9%[3-5]，歐美國(guó)家高達(dá)10%～20%[6-7]。IBS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且其臨床癥狀較為復(fù)雜，因此無(wú)法用單一的病理生理機(jī)制作出解釋，目前認(rèn)為遺傳易感性、內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏、胃腸運(yùn)動(dòng)功能異常、心理社會(huì)壓力、腦-腸軸相互作用、炎癥、飲食因素和腸道菌群改變等多種因素在IBS癥狀的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[8]。

目前針對(duì)IBS有多種治療方法，如改變生活方式和飲食習(xí)慣、藥物治療(解痙劑、瀉藥、止瀉劑、腸道動(dòng)力感覺(jué)調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)制劑和抗抑郁藥等)、心理治療等，但總體療效均不甚理想。西方國(guó)家超過(guò)50%的IBS患者接受常規(guī)治療后，癥狀緩解不顯著，因此補(bǔ)充和替代療法越來(lái)越受到患者和臨床醫(yī)師的關(guān)注，其中針灸、推拿以及中藥等的療效較為顯著[9-10]，在眾多中草藥中，薄荷油(peppermint oil)對(duì)IBS的療效比較肯定，目前英國(guó)已將其批準(zhǔn)作為一線藥物用于IBS的治療[11]。

薄荷油的主要成分包括薄荷醇、薄荷酮等[12]，目前在消化系統(tǒng)疾病的治療特別是肝膽系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用廣泛，具有解痙、止吐利膽、增加膽汁中膽汁酸的排出量以及改變膽汁酸堿度等作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大鼠十二指腸給予膽舒膠囊(主要成分是薄荷油)后，大鼠膽汁分泌量顯著增加，該效果具有一定的劑量相關(guān)性；且與給藥前相比，膽汁中膽汁酸含量增加，并伴有膽固醇含量減少，表明薄荷油能促進(jìn)膽汁中膽汁酸的排出，有顯著的利膽作用。臨床研究[14]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，膽舒膠囊具有較好的溶石和排石作用，且能明顯降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平并顯著改善肝功能，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)不良反應(yīng)。

薄荷油在肝膽系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用已可見(jiàn)較多報(bào)道，近年的研究表明薄荷油亦能顯著改善IBS癥狀。Grigoleit等[15]對(duì)16項(xiàng)臨床研究(9項(xiàng)為隨機(jī)雙盲交叉研究，5項(xiàng)為隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究，2項(xiàng)為開(kāi)放標(biāo)簽研究)共651例患者進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)薄荷油(1～2粒膠囊，tid，口服24周以上)治療IBS的療效顯著，平均有效率達(dá)58%(39%～79%)，且不良反應(yīng)少。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[16](以符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)和Manning準(zhǔn)則的IBS兒童為研究對(duì)象)中，試驗(yàn)組患者接受薄荷油膠囊分次口服治療，對(duì)照組患者接受安慰劑治療，治療2周后，以每日疼痛程度和每日癥狀改變?cè)u(píng)分為指標(biāo)進(jìn)行效果評(píng)估。結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者腹部不適等癥狀的緩解率顯著高于對(duì)照組(76%對(duì)19%，P<0.001)，腹痛程度較對(duì)照組亦明顯改善，患者生活質(zhì)量顯著提高，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，提示口服薄荷油可安全、有效地緩解IBS癥狀。一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究[17]對(duì)薄荷油治療IBS的療效隨治療時(shí)間的變化進(jìn)行探討，納入了符合羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者57例，并排除乳糖不耐受、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)和乳糜瀉患者，IBS患者分別接受薄荷油腸溶膠囊或安慰劑治療，療程4周。治療前、治療4周后以及停藥4周后分別對(duì)臨床癥狀指標(biāo)(腹脹、腹痛和不適、腹瀉、便秘、排便不盡感、排便疼痛、排氣或黏液和排便急迫感等)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療4周后，薄荷油治療組中75%的患者總體癥狀評(píng)分較基線值減低50%以上，而安慰劑組僅為38%(P<0.009)；此外，治療組治療4周后和停藥4周后的總體癥狀評(píng)分均較基線顯著降低(P<0.01)，安慰劑組則未見(jiàn)明顯變化。近年一項(xiàng)研究[18]顯示，薄荷油治療6周后IBS患者腹痛明顯改善，但試驗(yàn)結(jié)束后2周疼痛評(píng)分再次增加，提示薄荷油改善IBS患者的腹痛癥狀可短暫維持一段時(shí)間，但維持療效的具體時(shí)間尚未有更多報(bào)道。

Grigoleit等[19]進(jìn)一步探討薄荷油對(duì)人體胃腸道的藥效學(xué)作用，通過(guò)腔內(nèi)(胃或結(jié)腸)或口服給藥的方式，對(duì)健康志愿者或IBS患者給予薄荷油，單次給藥(0.1～0.24 mL/次)或相同劑量持續(xù)給藥2周。給藥期間直接觀察結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，同時(shí)測(cè)定胃排空時(shí)間以及口-盲腸通過(guò)時(shí)間并記錄結(jié)腸壓力的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)薄荷油不僅可緩解胃腸道平滑肌痙攣，而且可減慢胃腸道運(yùn)動(dòng)(延長(zhǎng)口-盲腸通過(guò)時(shí)間)，此作用呈劑量依賴性，即低劑量(0.1 mL)對(duì)胃排空時(shí)間無(wú)影響而高劑量(超過(guò)0.2 mL)能明顯延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，與其解痙作用相一致[20]。但更詳細(xì)的量效關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。

上述研究均提示薄荷油可有效緩解IBS癥狀。目前薄荷油治療IBS的機(jī)制已有較多研究，這些機(jī)制主要包括：①松弛腸道平滑肌：薄荷油作為一種植物藥，通過(guò)對(duì)鈣離子通道的阻滯作用而松弛胃腸道平滑肌[21]，進(jìn)而改善胃腸道功能。研究指出，無(wú)論豚鼠平滑肌條(氣管、回腸以及膽道括約肌等)處于靜息狀態(tài)或給予電刺激、嗎啡刺激，薄荷油均可有效緩解平滑肌痙攣[22]。此作用可能是由薄荷油的主要成分薄荷醇干預(yù)鈣離子跨膜運(yùn)動(dòng)，降低細(xì)胞鈣離子通透性而產(chǎn)生的。將3個(gè)連有多導(dǎo)生理記錄儀且充滿0.9% NaCl溶液的聚乙烯管由實(shí)驗(yàn)犬回腸口分別插至結(jié)腸近端、中間和遠(yuǎn)端區(qū)域，測(cè)定并記錄腸內(nèi)壓力。結(jié)果顯示給予薄荷醇后，結(jié)腸內(nèi)壓力下降，該效果可持續(xù)20～25 min[23]。②調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制SIBO：目前已證實(shí)，薄荷油(至少在體外)可抑制包括革蘭陽(yáng)性球菌和陰性桿菌在內(nèi)的多種細(xì)菌的生長(zhǎng)[24]。此作用由薄荷油的主要成分薄荷醇發(fā)揮作用，但目前關(guān)于薄荷油抗菌以及調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制研究尚不多見(jiàn)。

雖然基礎(chǔ)和臨床研究均發(fā)現(xiàn)薄荷油可通過(guò)松弛胃腸道平滑肌、調(diào)節(jié)腸道菌群等途徑改善IBS癥狀，但薄荷油被廣泛應(yīng)用于IBS臨床治療前仍存在一些亟待解決的障礙。首先，薄荷油一般直接口服，其有效成分迅速被吸收，不能抵達(dá)小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸，作用部位相對(duì)局限、作用維持時(shí)間也相對(duì)短暫，不利于IBS患者結(jié)腸癥狀的控制；且薄荷油直接口服可刺激胃黏膜，引起上腹部燒灼感等不適癥狀[25]。針對(duì)此項(xiàng)缺陷，國(guó)外多通過(guò)改變劑型，即應(yīng)用薄荷油腸溶制劑進(jìn)行IBS的治療。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[26]中，依據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)納入72例IBS-D和IBS-M患者，試驗(yàn)組服用薄荷油緩釋膠囊，對(duì)照組服用安慰劑膠囊。用藥24 h后，試驗(yàn)組患者IBS癥狀評(píng)分降低率顯著高于對(duì)照組(P=0.009 2)；用藥4周后，試驗(yàn)組患者IBS癥狀評(píng)分較基線水平降低40%，而對(duì)照組降低24.3%(P=0.024 6)，說(shuō)明薄荷油緩釋劑型對(duì)IBS癥狀的緩解作用更有效，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。Somerville等[27]的一項(xiàng)交叉試驗(yàn)分別對(duì)6名健康志愿者給予口服Colpermin膠囊(有腸溶包膜)和無(wú)腸溶包膜的軟膠囊劑(薄荷油總含量均為0.4 mL)，比較給藥后尿中薄荷醇糖苷酸(薄荷醇的主要代謝產(chǎn)物)的排泄量。結(jié)果顯示兩組24 h尿液中薄荷醇糖苷酸總量無(wú)明顯差異(64 mg對(duì)74 mg，P>0.05)，但兩組薄荷醇排泄曲線分離，表明與無(wú)腸溶包膜的軟膠囊劑相比，Colpermin膠囊具有持續(xù)釋放的特性；通過(guò)腸溶包膜的保護(hù)，Colpermin組分中的薄荷油能釋放至下消化道和結(jié)腸等靶器官，從而起到局部解痙的作用。其次，現(xiàn)有研究表明，薄荷油雖然可有效緩解IBS腹痛和腹部不適癥狀、改善整體癥狀和提高生活質(zhì)量，但不能有效緩解瀉、便秘等癥狀[28]。

綜上所述，隨著臨床對(duì)IBS認(rèn)識(shí)的提高，其治療藥物逐漸增多。由于大部分IBS患者癥狀波動(dòng)，需反復(fù)或持續(xù)用藥，臨床迫切需要既能有效緩解癥狀，又能避免各種不良反應(yīng)的藥物。補(bǔ)充和替代療法在IBS治療中的作用正逐漸被廣泛關(guān)注?？陀^證據(jù)表明，薄荷油可安全有效地緩解IBS癥狀，可能在IBS的治療方面具有很大潛力。今后應(yīng)設(shè)計(jì)更為有效的薄荷油緩釋劑型，確保未被吸收的薄荷油能到達(dá)靶器官、維持一定的作用濃度并充分發(fā)揮其藥效作用；設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以及分別針對(duì)IBS各亞型的臨床研究，以此為薄荷油應(yīng)用于IBS治療提供進(jìn)一步證據(jù)。

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(2016-07-13收稿；2016-09-27修回)

Advances in Basic Science and Clinical Studies on Peppermint Oil in Treatment of Irritable Bowel Syndrome

WANGBin,ZHAOWei,JINHong,ZHANGLili,WANGBangmao.

DepartmentofGastroenterology,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin(300052)

WANG Bangmao, Email: gi.tmuh@sohu.com

Irritable bowel syndrome (IBS) is a commonly seen digestive system disease, and its pathogenesis is not fully clarified. The treatment of IBS includes change of life style and diet habit, medicine and psychotherapy, yet the therapeutic efficacy is not satisfactory. Studies have shown that peppermint oil is an effective drug for IBS, which can ameliorate symptoms of IBS and raise the patients’ quality of life. This article reviewed the advances in basic science and clinical studies on peppermint oil in treatment of IBS.

Menthae Oil; Irritable Bowel Syndrome; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.02.014

*Email: 15902208145@163.com

#本文通信作者，Email: gi.tmuh@sohu.com