高血壓患者如何“中國式降脂”？

蘇暄

我國高血壓患者數(shù)量龐大，據(jù)國家衛(wèi)生計生委疾控局和中國高血壓聯(lián)盟統(tǒng)計報告，中國18歲以上成年人中，高血壓患者超過3.3億人，血壓在正常高值的超過3億人；有60%成年高血壓患者“血壓控制不理想”。在2016年剛剛頒布的《中國成人血脂異常預(yù)防指南》高血壓被列為動脈粥樣硬化心血管疾病最重要的危險因素，明確提出了對高血壓患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的控制目標。

在當前整合醫(yī)療資源、惠及多數(shù)患者的醫(yī)療大環(huán)境下，心血管病防治需兼顧花費和效益，長期降膽固醇治療更需兼顧長期獲益和減輕患者經(jīng)濟負擔，選擇適合中國人群的降脂藥物和劑量上升到非常重要的地位，在這樣的背景下，高血壓患者降膽固醇一級預(yù)防的中國專家共識受到的關(guān)注和期待也就不言而喻。

2016年10 月 14 日，在第二十七屆長城國際心臟病學會議上，中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會主任委員、北京大學人民醫(yī)院心臟中心副主任、高血壓病房及高血壓研究室主任孫寧玲教授對今年8月剛剛發(fā)布的《高血壓患者降膽固醇治療一級預(yù)防專家共識》進行了梳理和解讀。

高血壓患者血脂管理，如何優(yōu)化？

孫寧玲教授首先回顧了我國規(guī)范血脂管理的歷程。為了優(yōu)化血脂管理，我國多學科專家一直在積極探索出臺相關(guān)的治療指南和凝聚共識。從1997年血脂異常防治建議、2007年中國成人血脂異常防治指南、2009年中國兒童青少年血脂異常防治專家共識、2011年中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識、2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議和絕經(jīng)后女性血脂異常管理的中國專家共識，到2015年中國缺血性腦卒中血脂管理指導(dǎo)規(guī)范及2016年中國血脂異常防治指南。這些共識和指南對于不同類型的高血壓患者和心血管疾病患者提出了血脂調(diào)整的關(guān)鍵性理念，為臨床治療提供了很好的參考性意見。

2016年8月，《高血壓患者降膽固醇治療一級預(yù)防中國專家共識》正式發(fā)表，這一共識的發(fā)表具有十分重要的意義?；仡櫞舜沃改系陌l(fā)布背景，孫寧玲教授介紹說，隨著我國城市化進程的加快，我國高血壓患者合并危險因素的比例逐年升高，老齡化日趨嚴重，現(xiàn)代快節(jié)奏生活方式的日益加重，正逐步增加我國高血壓患者的心血管風險。1992年中國多省市心血管病危險因素隊列研究（CMCS）研究結(jié)果提示，我國高血壓合并3個以上危險因素的患者占我國人群的13.4%。

2009年，CONSIDER研究對我國不同級別醫(yī)院高血壓患者合并其他心血管病危險因素等進行調(diào)查，共納入7個地區(qū)、22個省市（自治區(qū)）46家醫(yī)院的5206例門診高血壓患者。結(jié)果顯示，我國高血壓合并3個以上危險因素的患病率已經(jīng)達到了35.5%。2014年長城國際心臟病學會議（GWICC）公布的最新調(diào)查結(jié)果顯示，高血壓合并1個危險因素以上患者的心血管風險達14%，高血壓合并2個危險因素以上患者心血管風險達22.4%，高血壓合并3個以上危險因素的患者心血管風險高達58.3%。危險因素包括吸煙、脂代謝異常、糖代謝異常、肥胖、缺乏體力活動。

CONSIDER研究結(jié)果顯示，61.5%的門診高血壓患者合并血脂異常，1個危險因素的患者比例為33.8%，2個危險因素的患者比例為37.7%，而3個危險因素的患者比例達到了17.4%。在各種危險因素當中，血脂異常的比例最高，達到了61.5%；吸煙的患者達到18.3%；糖調(diào)節(jié)受損的患者達到27.8%；肥胖患者達到56%。這說明高血壓與高膽固醇血癥的合并現(xiàn)象十分常見。

在另一項對血脂異?；颊叩恼{(diào)查中發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的患者也達到相當高的比例，從另一方面印證了這一結(jié)論。REALITY-China研究調(diào)查了19個省市、84個中心的121040例血脂異常門診患者，評估其LDL-C達標率（基于ATPⅢ指南推薦的LDL-C目標），反映我國門診患者的血脂調(diào)控現(xiàn)狀。研究發(fā)現(xiàn)，我國門診血脂異常患者中，51.9%合并高血壓。

高血壓、高膽固醇血癥、肥胖等管控不佳是我國缺血性心臟病死亡增加的重要因素。2010年與1990年相比，全球缺血性心臟病死亡率發(fā)生了明顯變化，美國和英國分別下降了42.9%和54.9%，而我國卻上升了25.7%。這一上升與我國本身的心血管危險因素并存、膽固醇升高、高 BMI 水平、肥胖與高血壓的增高是直接相關(guān)的，因此我國心血管危險因素并存的現(xiàn)象普遍存在。

美國人群的幾大心血管危險因素相關(guān)死亡率都在下降，如高空腹血糖（空腹血糖≥126mg/dL）下降9.8%，高血壓（BP≥140/90mm Hg）下降38.4%，高膽固醇血癥（TC≥190mg/dL）下降47.7%，高BMI（BMI≥25kg/m2）下降0.2%。英國人群的高空腹血糖、高血壓、高膽固醇血癥、高BMI等高危因素相關(guān)死亡率分別下降了51.1%、50.3%、59.3%、17%，而我國人群則恰恰相反，高空腹血糖、高血壓、高膽固醇血癥、高BMI等高危因素相關(guān)死亡率分別上升了38.6%，31.1%，139.2%，135.7%。[Barquera S， et al.Arch Med Res，2015，46（5）： 328-338]

2016年8月24日，中華醫(yī)學會心血管病學分會發(fā)布了《2016 高血壓患者降膽固醇治療一級預(yù)防中國專家共識》共識，主任委員為胡大一，執(zhí)筆人為趙水平、孫藝紅。共識專家組成員為陳紅，陳魯原，董吁剛，郭藝芳，李建軍，李勇，劉梅林，牟建軍，史旭波，孫寧玲，吳平生，吳宗貴，葉平，張抒揚，張宇清。

共識內(nèi)容一：血脂異常合并高血壓的流行病學現(xiàn)狀

2014年中國心血管病報告顯示，我國13億人口中約有3億高血壓患者以及超過1億的血脂異常患者。DYSIS-China是一項大型的前瞻性、橫斷面血脂調(diào)查研究，旨在評估我國血脂異常患者達標現(xiàn)狀，納入了120家不同級別醫(yī)院的25 317例接受調(diào)脂藥物治療至少3個月的血脂異常患者。研究結(jié)果顯示，我國接受調(diào)脂治療的患者約有65.8%合并高血壓。

一項前瞻性的基于人群的觀察研究，納入了686例男性高血壓患者（基線185.3/114.6mm Hg，經(jīng)治療15年后血壓水平為145/89mm Hg）和6810名血壓正常人群（基線145.5/93.4mm Hg）；隨訪22 ～ 23年，比較兩個人群的死亡率和心血管疾病發(fā)病率。主要終點是全因死亡率和特異性死亡率。需治療的高血壓定義為SBP>175mm Hg或DBP>115mm Hg，最初目標血壓定義為<160/95mm Hg，其后DBP目標血壓修訂為<90mm Hg。結(jié)果顯示，高血壓患者僅控制血壓仍然有較高的心血管事件風險。單純降壓治療雖然能夠降低心血管事件，但不能完全降低心血管事件，還具有殘余的風險。

單純降壓治療的獲益存在“天花板效應(yīng)”：患者一旦處于心血管事件（CV）高危水平，治療期間殘余風險更多是取決于基線時的風險而不是血壓達到的水平。即很多患者即使血壓水平達標，仍存在心血管事件風險。一項研究比較了正常血壓人群組（n=6810）與降壓治療后高血壓患者組（n=686）死亡原因發(fā)現(xiàn)，后者冠心病死亡率20.1%（P=0.001），卒中死亡率4.4%（P=0.002），其他心血管疾病死亡率3.1%（P=0.001）均高于前者。（Zanchetti A. J Hypertens，2009，27：1509-1520） 研究顯示單純的降壓治療后，高血壓患者的心血管死亡風險仍然很高，提示單純降壓治療來控制心血管風險（冠心病、腦卒中和其他心血管疾?。┦遣粔虻模虼宋覀儜?yīng)該積極進行綜合性治療來加以預(yù)防，調(diào)脂治療是其中重要的環(huán)節(jié)。

共識內(nèi)容二：高血壓患者降膽固醇治療的研究證據(jù)

1994年公布的4S研究（北歐辛伐他汀生存研究）奠定了他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病防治中的基石地位。其后一系列高血壓人群的干預(yù)研究也證實，在控制血壓的基礎(chǔ)上降低膽固醇，可進一步顯著降低心血管病事件的風險。

高血壓患者降膽固醇治療一級預(yù)防的研究證據(jù)非常多，包括了ALLHAT-LLA研究等5項大樣本的多中心研究。這些研究都是以高血壓患者為主體，通過降低膽固醇來觀察心血管事件。

2002年ALLHAT-LLA研究納入了10355例高危高血壓患者，開放性普伐他汀20 ～ 40mg/d治療后，基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 3.8mmol/L降至治療后2.7mmol/L，研究終點為總死亡率HR（風險比）=0.99，95%CI，0.89 ～ 1.11，P=0.88。

在2002年的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的心臟保護研究（HPS）中，納入20536名伴有冠心病死亡高危因素（既往冠心病史、非冠脈阻塞性閉塞、糖尿病、正在治療的高血壓），總膽固醇≥3.5mmol/L的患者，41%（8457例）的入組患者合并高血壓，隨機化分為辛伐他?。?0mg/d）組（n=10269）和安慰劑組（n=10 267），平均隨訪5年。主要終點是全因死亡率、冠心病死亡和所有其他病因死亡、致死或非致死性血管事件。合并高血壓的患者均接受了降壓治療。辛伐他汀40mg/d治療后，LCL-C基線水平3.4mmol/L降至治療后2.3mmol/L，研究終點：總死亡率HR（風險比）=0.87，95%CI，0.75 ～ 0.91，P=0.0003；主要血管事件HR（風險比）=0.76，95%CI，0.72 ～ 0.81，P=0.0001。

研究結(jié)果顯示，辛伐他汀顯著降低高危人群心腦血管事件風險。其中非致死性心梗降低38%，P<0.0001；卒中降低25%，P<0.0001；主要血管事件降低24%，P<0.0001；主要冠脈事件降低27%，P<0.0001；血運重建降低24%，P<0.0001。

多中心、隨機、對照的ASCOT-LLA研究（2003年）入組了10 305例高血壓患者合并至少3個心血管疾病危險因素，隨機接受阿托伐他汀10mg/d（n=5168）治療后，安慰劑治療（n=5137），平均隨訪3.3年，主要終點是非致死性心梗和致死性冠心病。阿托伐他汀10mg/d治療后，LCL-C基線水平3.4mmol/L降至治療后2.32mmol/L，非致死性心梗HR=0.64，95%CI，0.50～ 0.83，P=0.0005。研究結(jié)果顯示，在降壓基礎(chǔ)上阿托伐他汀降膽固醇治療，可進一步改善高血壓患者的臨床預(yù)后。相較于安慰劑組，試驗組主要復(fù)合終點下降了36%（P=0.0005）；致死性和非致死性卒中下降27%（P=0.0236）；總冠脈事件下降29%（P=0.0005）。

前瞻性、隨機、開放標簽、盲終點的MEGA研究（2009年）入組了7238例日本血脂異?；颊?，隨機接受飲食控制、飲食控制+普伐他汀治療，平均隨訪5.3年，主要終點是冠心病的首發(fā)情況。飲食控制+普伐他汀治療組事件發(fā)生率較單純飲食控制組的變化，冠心病降低29%（P=0.12）；腦梗死降低46%（P=0.044）；冠心病+腦梗死下降35%（P=0.019）；心血管事件下降33%（P=0.012）。研究結(jié)果提示，在降壓基礎(chǔ)上，他汀降膽固醇治療可進一步降低冠心病、卒中和心血管事件的發(fā)生率。MEGA研究高血壓亞組對其中3277例高膽固醇血癥合并高血壓患者進行事后分析，給予普伐他汀10 ～ 20mg/d治療后，LCL-C基線水平4.0mmol/L降至治療后3.2mmol/L，研究終點：冠心病+腦梗死HR=0.65，95%CI，0.46 ～ 0.93，P=0.02。

JUPITER研究（2008年）納入17 802例LDL<3.4mg/dL，LDL-C<130mg/dL，TG<500mg/d且C反應(yīng)蛋白（CRP）≥2.0mg/dL受試者，其中合并高血壓的患者占57%，隨機給予瑞舒伐他汀20mg/d或安慰劑治療后，中位隨訪1.9年，LCL-C基線水平2.8mmol/L降至治療后1.4mmol/L，主要研究終點是心血管事件復(fù)合終點，包括非致死性心梗、非致死性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛入院治療、動脈血運重建、心源性死亡。17802例CRP ≥2.0mg/L、LDL-C<130mg/dl且TG<5020mg/dL的受試者，其中57%合并高血壓，隨機予以瑞舒伐他汀20mg/d或安慰劑治療，中位隨訪1.9年。研究結(jié)果顯示，試驗組的心血管病事件HR=0.56，95%CI，0.46～0.69，P<0.0001。JUPITER研究高血壓亞組分析結(jié)論：在合并高血壓的亞組中，與沒有高血壓的亞組相比，通過降脂治療可以得到更好獲益。無論是否合并高血壓，他汀治療均可降低一級預(yù)防患者心血管事件風險。以上這些一級預(yù)防研究都為高血壓臨床患者所伴有的極其紊亂的血脂狀況提供了一種治療的可能性。

孫寧玲教授還強調(diào)，他汀類藥物應(yīng)堅持長時間服用。58項他汀臨床試驗的薈萃分析結(jié)果顯示，通過對治療組（n=76 359）和安慰劑組（n=71 962）的6年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)，LDL-C的下降幅度和他汀的治療時間呈正相關(guān)。堅持他汀治療的時間越長，LDL-C下降幅度越顯著，缺血性事件越少，患者獲益越大。

在隨訪6年期間觀察到，辛伐他汀治療組前5年的獲益在隨后6年內(nèi)持續(xù)，得益于他汀早期治療。早期他汀應(yīng)用對動脈硬化的預(yù)防、減少心血管事件的發(fā)生也起到一定作用。大量的循證醫(yī)學研究，如HPS及其延長研究+58項他汀臨床試驗的薈萃分析+ASCOT-LLA研究結(jié)果均證實，高血壓患者早期管理、堅持長期降膽固醇治療可保護好血管，獲得雙重效應(yīng)。

共識內(nèi)容三：高血壓患者降膽固醇治療策略

在專家共識提出的高血壓患者降膽固醇的治療策略中，第一是對高血壓患者進行危險分層和確定目標值：高血壓 + 糖尿病定義為極高危，LDL-C <1.8mmol/L（70mg/dL）；高血壓 + 1 項或以上其他危險因素定義為高危，LDL-C <2.6mmol/L（100mg/dL）；單純高血壓定義為中危，LDL-C < 3.4mmol/L（130mg/dL）。

根據(jù)患者動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和LDL-C的程度進行有效目標值的確定；其他危險因素包括：年齡（男≥45歲，女≥55歲）、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇<1.04mmol/L，體質(zhì)指數(shù)≥28kg/m2、早發(fā)缺血性心血管病家族史，Crp>2mg/dL、左心室肥厚等。

第二是所有患者應(yīng)立即開始生活方式干預(yù)；低中?；颊呤紫葢?yīng)當進行治療性生活方式改善，無效可以開始降膽固醇藥物治療。但對于高危或極高危的患者，在治療性生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)立即開始降膽固醇藥物治療。第三，他汀類藥物是降膽固醇治療的首選一線藥物，高血壓患者開始降膽固醇治療時，應(yīng)根據(jù)患者特點和膽固醇水平估算達標可能需要的劑量，選擇適合患者的低-中強度他汀，同時兼顧患者的耐受性和經(jīng)濟條件。

為何推薦低-中強度他汀類藥物？我國高血壓患者的膽固醇水平相對低于其他國家。2007 ～ 2008年我國糖尿病和代謝紊亂研究數(shù)據(jù)（n=46 239）表明，我國人群 80% 的 LDL-C 水平在 130 mg/dL 以下，其中47.7%的人群LDL-C水平<100mg/dL，31.9%的人群LDL-C水平位于100 ～ 129mg/dL。[Yang W，et al. Circulation，2012，125（18）： 2212-2221]。

MEGA研究分析結(jié)果顯示，低劑量他汀治療1年，LDL-C降低1mmol/L則主要冠脈事件風險降低25%。最新CTT薈萃分析顯示，高劑量他汀強化治療1年，LDL-C降低1mmol/L則主要冠脈事件風險降低21%。MEGA研究對象是亞裔人群，最新CTT薈萃分析研究對象是西方人群。亞裔人群的低劑量他汀治療1年獲益（主要冠脈事件降低25%）與西方人群高劑量他汀治療1年獲益（21%）相當，提示亞裔人群溫和的低劑量他汀治療能有效降低LDL-C幅度，獲益程度與高劑量他汀治療相似。對于代謝他汀類藥物的肝酶和藥物轉(zhuǎn)運蛋白，亞洲人在遺傳學上與白種人有顯著的差異。不同種族參與他汀代謝酶及轉(zhuǎn)運蛋白常出現(xiàn)基因多態(tài)性的等位基因頻率。

CYP3A4的多態(tài)性上觀察，中國人和白種人是不同的，白種人對酶或轉(zhuǎn)運蛋白需求更高，因此他汀類應(yīng)用量更多。另外，從CYP2C9也可以發(fā)現(xiàn)中國人和白種人的等位基因頻率明顯不同，在西方人群需要高強度他汀類藥物能改善的血脂情況，在中國人群低-中強度他汀類藥物即可相似獲益。2013年ACC/AHA降膽固醇治療指南明確指出：高強度他汀治療可能不適用于亞裔患者，進一步提示亞裔人群低-中強度的他汀類藥物應(yīng)用是合理的。

臨床常用的他汀總體安全性良好，不同他汀類藥物的安全性不完全一致。通過對246 955例患者的135項隨機、對照研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)上如肌痛、頭痛、胃腸道反應(yīng)等方面，辛伐他汀和普伐他汀的安全性更好。

我國高血壓患者的降膽固醇治療一級預(yù)防，應(yīng)首選低-中強度的他汀治療。與白種人比較，我國人群平均膽固醇水平較低；應(yīng)用中等劑量他汀可使我國多數(shù)受試者LDL-C達標；我國人群對于大劑量、高強度他汀治療的耐受性較白種人差；而且我國高強度他汀類藥物治療費用顯著高于歐美國家。低強度他汀可使LDL-C水平降低20%～30%，如辛伐他汀10mg對等劑量。中等強度他?。嚎墒筁DL-C水平降低30%～50%，如辛伐他汀20mg對等劑量。這些指標可為臨床他汀類藥物使用的基本劑量提供參考依據(jù)。

共識內(nèi)容四：高血壓患者降膽固醇治療應(yīng)用建議

第一，高血壓患者降膽固醇治療一級預(yù)防首選他汀類藥物。推薦大多數(shù)患者根據(jù)膽固醇水平和目標值首選低-中強度他汀治療，辛伐他汀10 ～ 20mg或?qū)Φ葎┝康钠渌☆愃幬?。第二，高血壓降膽固醇長期治療才能長期獲益。能夠耐受他汀治療的患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下長期堅持治療，不應(yīng)隨意減量和停藥。第三，高血壓合并腎病的患者或老年患者，他汀治療可從低劑量開始，同時評估和監(jiān)測不良條件和風險，關(guān)注老年患者的安全性。

孫寧玲教授總結(jié)說，我國應(yīng)該充分認識到高血壓患者合并危險因素比例正在逐年升高，在對高血壓患者進行降膽固醇治療時，首先對患者進行危險分層，然后對患者進行生活方式的干預(yù)，采用適合中國人的低-中劑量的他汀類藥物進行治療。

專家小傳

孫寧玲教授，現(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會主任委員、北京大學人民醫(yī)院心臟中心副主任及高血壓病房及高血壓研究室主任、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。兼任中華人民共和國第十屆國家藥典委員、前衛(wèi)生部中國高血壓教育與管理計劃專家委員會主任委員、中國高血壓聯(lián)盟副主席兼常務(wù)理事、中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會青年委員會主任委員。曾先后獲得2011年中華醫(yī)學科技獎二等獎（第4完成人）、2011年吉林科技進步一等獎（第3完成人）、2013年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科普獎（第一完成人），2014年中華華夏醫(yī)學科技進步獎三等獎（第一完成人），2014年中華華夏醫(yī)學科普獎（第一完成人）等獎項。