費(fèi)菲

我國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率逐年上升，越來(lái)越多的研究者在國(guó)際學(xué)術(shù)舞臺(tái)上展現(xiàn)了自己的經(jīng)驗(yàn)和成果。日前，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院科研處副處長(zhǎng)、國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心王伊龍教授用臨床數(shù)據(jù)介紹了顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的藥物治療臨床決策經(jīng)驗(yàn)。不同的顱內(nèi)癥狀性大動(dòng)脈狹窄可能存在不同的治療策略，未來(lái)可能并不是根據(jù)患者的狹窄率來(lái)決定是強(qiáng)化抗栓還是要慎重使用抗血小板藥物等治療策略。

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的評(píng)價(jià)首先進(jìn)行機(jī)制分層：存在狹窄的評(píng)價(jià)（各種高分辨核磁和影像學(xué)技術(shù)可以剔除動(dòng)脈炎、動(dòng)脈夾層等病變）——狹窄病因評(píng)價(jià)——癥狀性狹窄發(fā)病機(jī)制評(píng)價(jià)（斑塊或血栓阻塞穿支動(dòng)脈、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、低灌注/栓子清除下降或混合機(jī)制，不同的機(jī)制有不同的治療策略）——斑塊易損性評(píng)價(jià)——血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。

以前我們以血管狹窄率作為強(qiáng)化治療的指征，現(xiàn)在從血管的陽(yáng)性重構(gòu)和陰性重構(gòu)可以看到管壁的重要特點(diǎn)，雖然管腔不狹窄，管壁卻有很多易損斑塊，這也需要進(jìn)行強(qiáng)化治療。對(duì)于癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄患者的早期發(fā)病特點(diǎn)，我們過(guò)去所有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都集中在錯(cuò)過(guò)了急性期，處于二級(jí)預(yù)防的狀態(tài)。越來(lái)越多的臨床證據(jù)顯示，并不是藥物治療無(wú)效，而是很多藥物治療的時(shí)機(jī)出了問(wèn)題，就會(huì)導(dǎo)致不同的治療效果。

王伊龍教授介紹，癥狀越輕的顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄患者的早期狀態(tài)越不穩(wěn)定。我院也參與了國(guó)際一年隨訪(fǎng)臨床登記研究（N Engl J Med，2016，374：1533-1544）。研究數(shù)據(jù)提示，輕型卒中的顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄患者早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高。過(guò)去的研究提示，如果錯(cuò)過(guò)了患者發(fā)病早期的不穩(wěn)定期給藥，可預(yù)防和干預(yù)的患者就少了。心源性和小動(dòng)脈狹窄的患者基本處于相對(duì)低危的狀態(tài)，可能會(huì)在一年后逐漸增加風(fēng)險(xiǎn)，但早期最不穩(wěn)定的還是大動(dòng)脈粥樣硬化狹窄。對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化狹窄中沒(méi)有梗死、有單發(fā)梗死和有多發(fā)梗死，往往后者提示有不穩(wěn)定斑塊栓塞的機(jī)制。多發(fā)梗死的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)是單發(fā)梗死的心血管事件2倍多。這一流行病學(xué)特征提示我們，抓住超早期的不穩(wěn)定栓塞型機(jī)制，在強(qiáng)化治療+三抗或單抗+新型口服抗凝劑，在平衡安全的情況下可能有效。

20世紀(jì)90年代美國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）一線(xiàn)用藥調(diào)查結(jié)果顯示，美國(guó)癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄患者（n=170）的治療策略方面，43%的醫(yī)生采用華法林，44%的醫(yī)生采用阿司匹林，還有12%的醫(yī)生兩者聯(lián)用。從安全性和有效性看，是華法林還是阿司匹林預(yù)防腦卒中效果更好？2005年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)告了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄臨床試驗(yàn)——華法林與阿司匹林頭對(duì)頭療效對(duì)比試驗(yàn)（著名的WASID 試驗(yàn)）。該研究采用金標(biāo)準(zhǔn)的DSA檢查，所納入的 569 例顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄患者經(jīng)造影證實(shí)腦血管狹窄程度均為50%以上，華法林組患者的劑量為使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá) 2～3，阿司匹林組劑量為 1300mg/d。 隨訪(fǎng)3年以上發(fā)現(xiàn)，由于華法林出血風(fēng)險(xiǎn)增加，療效并不優(yōu)于阿司匹林。當(dāng)時(shí)華法林逐漸在西方國(guó)家的循證醫(yī)學(xué)指南和實(shí)踐中退出舞臺(tái)。但回顧該研究的亞組分析可見(jiàn)，短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的癥狀性大動(dòng)脈狹窄，華法林出血風(fēng)險(xiǎn)低，其療效優(yōu)于阿司匹林。對(duì)后循環(huán)動(dòng)脈栓塞機(jī)制、基底動(dòng)脈狹窄患者而言，華法林效果可能好；越早期給藥（17天內(nèi)），抓住栓塞性不穩(wěn)定狀態(tài)，華法林效果更好。雖然只是一個(gè)亞組分析，但也能給臨床用藥帶來(lái)很多啟示。如果新型口服抗凝劑華法林不是給藥過(guò)量或不足，可能會(huì)打敗阿司匹林。

黃家星教授FISS Tris 研究亞組分析的結(jié)果顯示，癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄早期6個(gè)月使用低分子肝素（LMWH）與阿司匹林療效比較，低分子肝素在治療急性大動(dòng)脈閉塞性腦血管病的某些亞組人群可能比阿司匹林更有益，如老年人、未行抗血小板治療者及后循環(huán)動(dòng)脈狹窄患者。

由此以上兩項(xiàng)試驗(yàn)都提示，癥狀性后循環(huán)動(dòng)脈狹窄患者可能在抗凝治療中獲益。頻繁發(fā)作的TIA和輕型卒中進(jìn)行抗凝治療可能獲益，但這些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并非頭對(duì)頭預(yù)設(shè)的高級(jí)別證據(jù)。

癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄美國(guó)指南和二級(jí)預(yù)防指南中指出，對(duì)于狹窄程度70%以上，顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄患者使用氯吡格雷+阿司匹林雙重抗血小板治療可能是合理有效的，這一2b證據(jù)級(jí)別來(lái)自SAMMPRIS和WASID研究的歷史前后對(duì)照。SAMMPRIS藥物治療有效關(guān)鍵因素的抗血小板治療：阿司匹林+氯吡格雷3個(gè)月屬于2b級(jí)證據(jù)，降低低密度脂蛋白（LDL-C<70mg/dL），降低血壓（收縮壓SBP<140mm Hg）。10年后Marc I. Chimowitz進(jìn)行的顱內(nèi)狹窄“最佳”藥物治療與顱內(nèi)支架比較研究中，與WASID的治療（阿司匹林或華法林，一年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)18%）相比，SAMMPRIS強(qiáng)化藥物治療（雙抗治療）相對(duì)能降低癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄復(fù)發(fā)率50%。結(jié)果顯示，應(yīng)用最佳內(nèi)科藥物治療10年后顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄復(fù)發(fā)可以降低50%，但這個(gè)數(shù)據(jù)相當(dāng)牽強(qiáng)，不能作為一級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。至今尚未有癥狀性顱內(nèi)抗血小板的單藥和雙抗藥物進(jìn)行頭對(duì)頭療效比較的一級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

不同個(gè)體對(duì)于抗栓藥物的反應(yīng)是否有差異，并由哪些主要因素決定？王伊龍教授介紹，抗栓藥物分為很多種，包括抗凝和抗血小板藥物。由于目前癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的抗栓治療證據(jù)以抗血小板治療為主，因此主要針對(duì)抗血小板治療進(jìn)行討論。個(gè)體對(duì)于抗血小板藥物的反應(yīng)首先取決于危險(xiǎn)因素。即使控制住了患者的抗血小板問(wèn)題，但未對(duì)血壓及血糖問(wèn)題進(jìn)行管理，僅抗血小板治療是不夠的。第二，患者對(duì)于藥物的反應(yīng)和發(fā)病機(jī)制有很大關(guān)系。一些患者存在高危的栓塞機(jī)制，一些則存在低動(dòng)力性機(jī)制?？寡“逯委煹倪^(guò)程對(duì)栓塞機(jī)制的患者效果較理想。而低動(dòng)力機(jī)制是由低灌注造成的，有些患者可能在一次體液丟失后，或降壓過(guò)程過(guò)于激進(jìn)時(shí)，導(dǎo)致此種低動(dòng)力機(jī)制，在這種情況下，抗血小板治療效果是不理想的。第三，許多治療需要肝酶代謝發(fā)揮作用，而為了適應(yīng)自然環(huán)境，一些患者肝酶代謝的基因存在突變。在中國(guó)人群中，很多基因的突變狀態(tài)與西方人不同，因此，西方的許多抗血小板治療指南和證據(jù)直接用于中國(guó)人群是存在問(wèn)題的。其中最為典型的基因包括氯吡格雷的相關(guān)基因CYP2C19，阿司匹林也有很多處于研究之中的抵抗基因。最近我們也發(fā)現(xiàn)了一種基因?qū)Π⑺酒チ值寞熜Ь哂泻苊鞔_的影響。

除了基因以外，仍有很多蛋白因素會(huì)對(duì)抗血小板療效造成影響。如我們最近發(fā)現(xiàn)的血清糖化白蛋白（GA），會(huì)對(duì)抗血小板藥物反應(yīng)有一定預(yù)測(cè)作用。當(dāng)此種蛋白正常表達(dá)時(shí)，抗血小板藥物療效才更好。

另外，也有一些有趣的因素可能對(duì)抗血小板治療造成影響。我們最近發(fā)現(xiàn)了一些“悖論”，如吸煙可以引起卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高危狀態(tài)，但吸煙人群比不吸煙的人群對(duì)氯吡格雷治療的反應(yīng)更好。有人分析稱(chēng)吸煙可能會(huì)刺激血管管壁因子的表達(dá)，使得氯吡格雷療效更佳，但其中具體的作用機(jī)制仍然不明確。此外，氯吡格雷、阿司匹林這些藥物停藥后，會(huì)對(duì)血小板聚集的抑制產(chǎn)生“反彈”作用，這些也可能影響療效，但目前仍存在爭(zhēng)議。最后，還有一些影響療效的少見(jiàn)因素，如血液病、腫瘤、易栓傾向等，都可能對(duì)血小板的功能產(chǎn)生影響。

對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化如何選擇內(nèi)科治療手段？首先要對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，確定患者為動(dòng)脈粥樣硬化。如果是動(dòng)脈炎或夾層等其他原因，則治療方案完全不同。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化這一病因，由于這類(lèi)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高，應(yīng)給予患者強(qiáng)化治療方案。

目前，臨床上主要強(qiáng)調(diào)的是3個(gè)月內(nèi)的雙抗治療，以及他汀類(lèi)藥物控制低密度脂蛋白膽固醇水平，以<70mg/dL或降幅>50%為達(dá)標(biāo)值。同時(shí)，在除外低動(dòng)力性機(jī)制后，對(duì)患者進(jìn)行以140/90mm Hg為標(biāo)準(zhǔn)的降壓治療，低動(dòng)力性機(jī)制患者則以保證腦灌注為目的，不進(jìn)行積極降壓。血糖方面推薦控制在6.5～7mmol/L以下，這是基于SAMMPRIS研究證據(jù)得出的結(jié)論。此外，治療還應(yīng)包括生活方式的干預(yù)，包括戒煙、限酒、低鹽低脂飲食狀態(tài)。

上述內(nèi)容是較為普遍的干預(yù)策略。但同樣是大動(dòng)脈疾病，對(duì)于不同的發(fā)病機(jī)制，如栓塞型、AT穿支型、單純PAD小動(dòng)脈型患者，對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)分層后，還有一些更為個(gè)體化的管理策略。

如何評(píng)價(jià)不同患者抗栓治療的療效？療效評(píng)估分為實(shí)驗(yàn)室療效和臨床療效。對(duì)于抗血小板藥物而言，沒(méi)有一種方法可以完美地判斷療效。目前比較常用的是血栓彈力圖（TEG），這種檢查可以解釋80%的血小板功能，但也有20%無(wú)法解釋。此外，血液從體內(nèi)抽出之后應(yīng)馬上送檢，時(shí)間的延誤也會(huì)影響判斷的準(zhǔn)確性。另一種方法是Verify-Now檢測(cè)系統(tǒng)，這是一種使用比濁法來(lái)進(jìn)行測(cè)定的近乎“金標(biāo)準(zhǔn)”的方法，這種系統(tǒng)可以測(cè)定ATP受體拮抗情況，以及花生四烯酸途徑，相對(duì)更為準(zhǔn)確，但目前尚未上市，并且價(jià)格昂貴。而且，由于同樣是需要在體外進(jìn)行測(cè)定，體外與體內(nèi)環(huán)境的差異也會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成影響。

因此，在進(jìn)行大型藥物試驗(yàn)時(shí)，研究者仍主要通過(guò)臨床終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。臨床終點(diǎn)以卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為主要指標(biāo)，包括早期和長(zhǎng)期復(fù)發(fā)情況，并且聯(lián)合缺血、出血事件，評(píng)估卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有時(shí)單獨(dú)觀(guān)察缺血情況會(huì)發(fā)現(xiàn)藥物很有效，但如果重大顱內(nèi)出血事件抵消了獲益也會(huì)導(dǎo)致療效不理想。另外，還要觀(guān)察患者的聯(lián)合血管事件，如將心臟、下肢血管事件以及TIA事件聯(lián)合起來(lái)觀(guān)察患者復(fù)合終點(diǎn)情況，以及關(guān)于患者生活質(zhì)量、殘疾情況的量表評(píng)價(jià)。另一個(gè)重要的臨床終點(diǎn)是血管性死亡，同樣也是我們關(guān)注的要點(diǎn)。由于這些臨床終點(diǎn)均需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，因此在臨床上較可行的做法是觀(guān)察患者替代血小板功能的檢測(cè)指標(biāo)，可以間接地、不完全地反映患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。