楊子萱

患者男性，62歲，因無(wú)明顯誘因胸悶、心悸入院。入院后血壓范圍180/100～200/130 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白濃度74 g/L，血肌酐1 067 μmol/L，尿素氮46.2 mmol/L，白蛋白33.9 g/L，尿蛋白定量587 mg/24 h，尿微量白蛋白127 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐19.9 mg/mL，乳酸脫氫酶LDH 261 U/L；血IgM 0.10 g/L，IgA、IgG正常；自身抗體譜、ANCA抗體均陰性，肝功能無(wú)異常。雙腎彩超：左腎大小11.1 cm×5.6 cm×5.9 cm，右腎大小14.1 cm×6.1 cm×6.6 cm，皮質(zhì)厚度均為1.0 cm，右腎體積稍大，雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)增粗，皮髓質(zhì)分界不清，考慮慢性腎功能不全改變。

病理檢查眼觀：腎穿刺活檢組織2條，灰白色，長(zhǎng)1.0 cm及1.3 cm。鏡檢：腎穿刺組織見(jiàn)20個(gè)腎小球，其中2個(gè)球性硬化，2個(gè)缺血性硬化。其余腎小球基膜節(jié)段性皺縮，系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度節(jié)段性增生，可見(jiàn)1個(gè)節(jié)段性硬化伴球囊粘連；腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性伴蛋白管型，多灶狀刷毛緣脫落，管腔擴(kuò)張伴裸基膜形成及壞死、再生，多灶狀及片狀萎縮、消失；腎間質(zhì)彌漫片狀纖維化伴席紋樣特征(圖1)，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞及少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成(圖2)；小動(dòng)脈管壁增厚伴玻璃樣變性，少數(shù)小動(dòng)脈內(nèi)皮黏液樣增厚(圖3)。免疫熒光檢測(cè)3個(gè)腎小球中IgM(+)沿節(jié)段性腎小球毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)顆粒樣沉積，IgA、IgG、C3、C4和C1q均(-)。免疫表型：CD138(圖4)、IgG、IgG4漿細(xì)胞(+)，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>10/10HPF(圖5)。電鏡：送檢腎組織可見(jiàn)1個(gè)腎小球。毛細(xì)血管袢排列欠規(guī)則。內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)明顯增生。毛細(xì)血管壁廣泛內(nèi)皮下間隙輕度增寬(圖6)，未見(jiàn)明顯電子致密物沉積。足細(xì)胞腫脹、部分空泡變，足突部分融合。系膜基質(zhì)節(jié)段性輕度增生，系膜區(qū)未見(jiàn)明顯電子致密物沉積。球周纖維增生。

病理診斷：IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)腎炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis, IgG4-TIN)合并血栓性微血管病腎損傷(惡性高血壓腎損傷)。實(shí)驗(yàn)室檢查：IgG 13.4 g/L(7.51～15.6 )，IgG4 3.910 g/L(0.03～2.01)(對(duì)IgG4相關(guān)性疾病的cutoff值為：>1.35 g/L)；IgG4/IgG=29.18%(0～8)。

①②③④⑤⑥

圖1腎間質(zhì)席紋樣結(jié)構(gòu)形成，Masson-PASM染色圖2腎間質(zhì)被大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成，HE-PASM染色

圖3小動(dòng)脈內(nèi)皮黏液樣增厚，Masson-PASM染色圖4腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，漿細(xì)胞CD138(+)，EnVision法圖5漿細(xì)胞密集區(qū)IgG4陽(yáng)性細(xì)胞>10個(gè)/10 HPF，EnVision法圖6電鏡示毛細(xì)血管壁廣泛內(nèi)皮下間隙輕度增寬

討論IgG4相關(guān)硬化性疾病(IgG4-related systemic disease, IgG4-RSD)[1]是近年來(lái)新認(rèn)識(shí)的一種疾病，病因不明，多發(fā)生于中老年男性，可累及多系統(tǒng)器官，常見(jiàn)胰腺、肝膽管、涎腺、淋巴結(jié)等，以受累臟器彌漫的漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化為特征(其中漿細(xì)胞以IgG4型為主)，國(guó)內(nèi)近年文獻(xiàn)報(bào)道增多[2]。IgG4-RSD累及腎臟時(shí)稱為IgG4-TIN。IgG4-TIN常表現(xiàn)為急慢性腎功能衰竭，可伴有蛋白尿。實(shí)驗(yàn)室檢查中血清IgG4異常升高具有診斷意義。鏡下IgG4-TIN病理特征以腎間質(zhì)變化為主[3]，表現(xiàn)為腎間質(zhì)大量IgG陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴明顯席紋樣纖維化，其中IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞占IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞總數(shù)的50%以上，伴不同程度的腎小管萎縮；電鏡示腎小管基膜有電子致密物沉積；通常腎小球病變相對(duì)輕微。

Raissian等[3]提出IgG4-TIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎間質(zhì)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，漿細(xì)胞密集區(qū)IgG4陽(yáng)性細(xì)胞>10/10 HPF；(2)腎小管基膜增厚，免疫復(fù)合物沉積；(3)血清學(xué)IgG4或IgG升高；(4)影像學(xué)檢查：雙側(cè)腎臟可見(jiàn)局灶至彌漫性低密度影，多位于皮質(zhì)區(qū)，嚴(yán)重時(shí)累及整個(gè)腎臟；(5)其它臟器受累，如胰腺、肝膽管、唾液腺、肝臟、腹膜后、胃腸道、淋巴結(jié)等。診斷必須符合(1)及(3)、(4)、(5)中的其中一項(xiàng)，(2)僅作為支持性診斷。本例滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)中的(1)、(3)，診斷成立。

IgG4-TIN需與以下疾病鑒別：(1)Castleman病：可形成淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，漿細(xì)胞浸潤(rùn)明顯，IgG和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞含量也可增高，但達(dá)不到IgG4-TIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)特征性席紋樣結(jié)構(gòu)，結(jié)合臨床、免疫表型有助于鑒別。(2)干燥綜合征：表現(xiàn)為慢性TIN伴間質(zhì)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管周?chē)黠@纖維化，出現(xiàn)抗SS-A和抗SS-B自身抗體，而血清IgG4值不升高。(3)馬兜鈴酸腎病：表現(xiàn)為慢性腎小管間質(zhì)病變，腎小管萎縮，腎間質(zhì)彌漫纖維化，但無(wú)特征性的大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。(4)慢性感染性腎小管間質(zhì)腎炎：主要表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化、單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮，缺乏上述形態(tài)特征。

由于IgG4-TIN病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，首選激素治療，部分患者同時(shí)使用免疫抑制劑將獲益[4]。

血栓性微血管病[5]是血管內(nèi)皮損傷所造成的各種微血管阻塞性疾病。引起血栓性微血管病的因素主要包括溶血性尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、妊娠相關(guān)性血栓性微血管病、自身免疫系統(tǒng)疾病、感染、藥物、腫瘤等。而惡性高血壓引起的血栓性微血管病較少見(jiàn)。血栓性微血管病臨床主要特征為微血管溶血性貧血、血小板減少、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)異常等。血栓性微血管病的病理改變[6]累及腎小球及小動(dòng)脈，主要表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)血栓、基膜雙軌征及不同程度的系膜溶解；小動(dòng)脈纖維素性壞死、血栓形成，內(nèi)膜黏液樣增厚、“蔥皮樣”改變等。與經(jīng)典溶血性尿毒綜合征和血栓性血小板減少性紫癜相比，惡性高血壓導(dǎo)致的血栓性微血管病臨床表現(xiàn)相對(duì)隱匿[7]，微血管溶血性貧血、血小板減少、LDH升高、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等發(fā)生率較低。這可能與發(fā)病機(jī)制存在差異有關(guān)。惡性高血壓時(shí)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)高度活化、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而誘發(fā)微血栓形成[8]，治療上應(yīng)及時(shí)使用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻斷劑，積極降壓后病情也會(huì)較快恢復(fù)。

約22%的IgG4-RSD合并腎小球病變[9]，常見(jiàn)類(lèi)型包括膜性腎病、IgA腎病等，但目前尚未見(jiàn)IgG4-TIN合并血栓性微血管病的報(bào)道，作者推斷，IgG4-TIN腎間質(zhì)彌漫炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管基膜免疫復(fù)合物沉積，炎癥活化加之免疫反應(yīng)，慢性腎小管間質(zhì)疾病長(zhǎng)期發(fā)展，刺激小動(dòng)脈，從而繼發(fā)性血壓升高，誘發(fā)血栓性微血管病腎損傷，但兩者是相互獨(dú)立的疾病還是確實(shí)存在這種相互關(guān)系有待于進(jìn)一步闡明。

[1] 黃 倩. IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病的腎臟損害[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2012,21(1):68-71.

[2] 郭雪西, 李彥敏, 胡占東, 等. 累及多部位的IgG4相關(guān)硬化性疾病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2014,30(1):64-67.

[3] Raissian Y, Nasr S H, Larsen C P,etal. Diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis[J]. J Am Soc Nephrol, 2011,22970:1343-1352.

[4] 蒲佳曦. IgG4相關(guān)疾病[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2014,24(10):50-54.

[5] Barbour T, Johnson S, Cohney S,etal. Thrombotic microangiopathy and associated renal disorders[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012,27(7):2673-2685.

[6] 張 波, 邢昌贏, 孫 彬, 等. 重度高血壓引起的血栓性微血管病腎損害[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2007,8(11):662-664.

[7] Deguchi I, Uchino A, Suzuki H,etal. Malignant hypertension with reversible brainstem hypertensive encephalopathy and thrombotic microangiopathy[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2012,12(8):915.

[8] Benz K, Amann K. Thrombolic microangiopathy: new insights[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2010,19(3):242-247.

[9] Stone J H, Brito-Zeron P, Bosch X,etal. Diagnostic approach to the complexity of IgG4-Related Disease[J]. Mayo Clin Proc, 2015,90(7):927-939.