急性腦梗死患者阿替普酶溶栓致過敏2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王鳳　鄭周　王瑩　金笑平　虞丹　劉素芝　柯紹發(fā)

摘要

目的 探討急性腦梗死阿替普酶溶栓期間過敏反應(yīng)的表現(xiàn)，以提高對(duì)此并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)。方法 分析本院有病案資料的2例阿替普酶靜脈使用治療急性腦梗死后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的癥狀并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)論 阿替普酶溶栓過程中或溶栓后出現(xiàn)皮疹及血管源性水腫需高度重視，早期停藥以及抗過敏治療可控制過敏癥狀。

關(guān)鍵詞 腦梗死；rt- PA；靜脈溶栓；皮疹；口舌血管源性水腫

Abstract

Objective：：To investigate the allergic reaction during thrombolysis with alteplase in acute cerebral infarction and to improve the understanding of this complication. Method：Two cases of acute cerebral infarction treated by intravenous thrombolysis with alteplase in our hospital were analyzed and the related literatures were reviewed. Conclusion：In the process of intravenous thrombolysis or after thrombolysis， rash and vascular edema should be paid high attention to， early withdrawal and anti-allergy treatment can control the allergic symptoms.

Keywords ： cerebral infarction； rt- PA； intravenous thrombolysis； rash； Orolingual angioedema

腦卒中已經(jīng)成為中國(guó)人疾病死亡第一位死亡原因，急性腦梗死是最常見的卒中類型，約占腦卒中的60%-80%[1]。組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶） 是人工合成的糖蛋白，能直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，使閉塞的腦血管再通，恢復(fù)缺血腦組織的血流灌注，挽救缺血半暗帶，減少腦組織壞死，可明顯改善患者臨床預(yù)后且相對(duì)安全[2]。相較國(guó)外，我國(guó)阿替普酶治療急性腦梗死起步較晚，近幾年才在基層醫(yī)院廣泛鋪開，給很多早期腦梗死患者帶來了福音。但阿替普酶的副反應(yīng)表現(xiàn)及處理仍報(bào)道較少，治療上依據(jù)大多參照國(guó)外相關(guān)指南。近年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)開始零星出現(xiàn)關(guān)于阿替普酶過敏的文獻(xiàn)，以口舌血管源性水腫為主，并未發(fā)現(xiàn)皮疹相關(guān)的報(bào)道。阿替普酶最常見副作用是出血，過敏反應(yīng)及過敏樣反應(yīng)不常見，其中口舌部血管源性水腫是潛在危及生命的并發(fā)癥[3]。本文回顧性分析我本院有病案資料的2例經(jīng)靜脈使用阿替普酶（商品名： 愛立通，勃林格段格翰國(guó)際制藥公司生產(chǎn)）治療急性腦梗死后出現(xiàn)了過敏反應(yīng)的患者，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，期望能增加臨床醫(yī)師對(duì)阿替普酶過敏反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)阿替普酶過敏的早發(fā)現(xiàn)、早治療。

一、臨床資料

1.患者男性，73歲，主因“突發(fā)右側(cè)肢體無力3.5小時(shí)”入院。患者入院前3.5小時(shí)在家吃飯時(shí)出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，右上肢不能活動(dòng)，右下肢移動(dòng)困難，伴口齒不清，癥狀持續(xù)并進(jìn)行性加重。既往有“高血壓病”10余年，平素未服藥治療。急診體檢：血壓 178/81mmHg，嗜睡，口齒含糊，雙瞳孔等大正圓，對(duì)光反射靈敏，右側(cè)中樞性面舌癱，右上肢肌力0級(jí)，右下肢肌力1級(jí)，右側(cè)病理征陽(yáng)性。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分15分。頭顱CT提示兩側(cè)半卵圓中心腔隙灶可疑，血常規(guī)、血生化及凝血功能正常。評(píng)估患者符合重組型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓指征，無禁忌癥，立即啟動(dòng)溶栓治療。給予50mg（體重55kg）阿替普酶靜脈溶栓治療，其中5mg靜脈推注，45mg靜脈微泵1小時(shí)內(nèi)注射完畢。溶栓結(jié)束后患者右下肢可自主活動(dòng)，但出現(xiàn)雙側(cè)腋下大片紅色風(fēng)團(tuán)樣皮疹（圖1），立即予以鹽酸異丙嗪針25mg肌注，同時(shí)地塞米松針10mg靜脈滴注，約20分鐘后，皮疹開始消退，但患者出現(xiàn)舌體腫大（圖2），進(jìn)行性加重，伴舌顏色變淡，水潤(rùn)度增加，舌下一透明水皰形成，約黃豆大小，呼吸費(fèi)力，可及少許喉鳴聲，氧飽和度從98%逐漸降至89%，余查體同前，立即予以西咪替丁針0.2g、甲強(qiáng)龍針40mg靜滴，同時(shí)予以腎上腺素1mg+布地奈德2mg霧化吸入，患者出現(xiàn)血壓升高至190/102mmHg，同步給予烏拉地爾針靜脈使用。25分鐘后，患者皮疹基本消退，舌體腫脹有所改善，舌下水皰消退，喉鳴聲減輕，氧飽和度回升至96%。24小時(shí)后舌體基本恢復(fù)正常，復(fù)查右側(cè)上肢肌力3級(jí)，右下肢肌力4級(jí)，口齒較前清楚。再次NIHSS評(píng)分6分。查頭顱MRI提示：左側(cè)額頂葉及島葉急性腦梗死。

左側(cè)為圖1，可見腋下大片紅色風(fēng)團(tuán)樣皮疹。右側(cè)為圖2，可見舌體腫大，舌色變淡，水潤(rùn)度增加。

2.患者，男性，66歲。因“神志不清伴右側(cè)肢體無力4小時(shí)”來院，患者于4小時(shí)前在家中無明顯誘因下突發(fā)右側(cè)肢體無力，跌倒在地，家人發(fā)現(xiàn)其神志不清，言語(yǔ)不能，急送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT：左側(cè)大腦中動(dòng)脈密度增厚，考慮左側(cè)大腦中動(dòng)脈栓塞可能，遂轉(zhuǎn)來我院?；颊呒韧案哐獕翰?年”，未服藥。發(fā)現(xiàn)“房顫”病史10天，自服中成藥，具體不詳。急診查體：神志不清，左側(cè)瞳孔直徑2mm，右側(cè)瞳孔直徑5mm，對(duì)光反射均遲鈍，右側(cè)鼻唇溝淺，左側(cè)肢體疼痛刺激有回縮，右側(cè)肢體肌力0級(jí)，右側(cè)肌張力增高，雙側(cè)巴氏征（+）。NIHSS評(píng)分20分。急診血常規(guī)血生化及血凝系列未見明顯異常。評(píng)估患者符合重組型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓指征，無禁忌癥，立即啟動(dòng)溶栓治療。溶栓開始第35分鐘發(fā)現(xiàn)患者前額部開始出現(xiàn)皮疹，上有一個(gè)淡血性透明水皰，迅速增大至黃豆大小，并增多至3個(gè)，全身皮膚未發(fā)現(xiàn)其他皮疹，口舌無明顯腫大，氧飽和度無明顯改變。立即停止溶栓治療。患者肢體肌力意識(shí)均無明顯改善及惡化。復(fù)查頭顱CT提示“左側(cè)顳頂葉稍低密度灶，考慮腦栓塞”。停止阿替普酶使用后患者前額部皮疹開始消退，24小時(shí)后前額部皮疹及水皰完全消退，但其他臨床癥狀及體征無明顯改善，再次NIHSS評(píng)分20分。

二、討論

阿替普酶可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，靜脈給藥后在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對(duì)的非活性狀態(tài)，一旦與纖維蛋白結(jié)合后，本品被激活，誘導(dǎo)纖維溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血塊溶解。過敏反應(yīng)屬于阿替普酶的不常見不良反應(yīng)，發(fā)生概率大于0.1%小于1%，主要表現(xiàn)有皮疹、蕁麻疹、支氣管痙攣、血管源性水腫、低血壓、休克和其他與過敏反應(yīng)有關(guān)的癥狀[4]。血管源性水腫，又稱血管神經(jīng)性水腫，屬第一型變態(tài)反應(yīng)局部反應(yīng)型。表現(xiàn)為突然發(fā)作的局限性水腫，消退也較迅速，多發(fā)生在皮膚及粘膜組織疏松處。隨著阿替普酶在腦梗死溶栓中的廣泛應(yīng)用，近年國(guó)內(nèi)開始有零星關(guān)于阿替普酶過敏的報(bào)道，但檢索國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)并未發(fā)現(xiàn)阿替普酶致皮疹的文獻(xiàn)。寧俊凱曾報(bào)道了一例表現(xiàn)為畏寒發(fā)熱癥狀的可疑阿替普酶過敏反應(yīng)，僅表現(xiàn)為畏寒發(fā)熱，未發(fā)現(xiàn)皮疹、水腫及呼吸困難[5]。李明曾報(bào)道一例單純舌血管源性水腫病例，無咽喉部腫大及皮疹，經(jīng)糖皮質(zhì)激素及2種抗組胺藥物治療后緩解[6]。單培佳等曾報(bào)道了兩例口舌血管源性水腫的病例，以唇、舌水腫為主，其中一例有懸雍垂水腫，但均無皮疹及呼吸困難，經(jīng)糖皮質(zhì)激素使用后緩解[7]。

阿替普酶引起的過敏機(jī)制可能與以下有關(guān)：1.激活補(bǔ)體系統(tǒng)和緩激肽通路：體內(nèi)的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶之后，纖溶酶可以通過直接裂解C1、C3 為C1a、C3a，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，緊接著釋放大量C4a、C5a和激肽C2等，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，組胺釋放，引起血管神經(jīng)性水腫[8]。阿替普酶的應(yīng)用抑制了纖溶系統(tǒng)，激活了緩激肽通路，致使緩激肽大量生成，緩激肽是一種強(qiáng)效的血管活性物質(zhì)，參與許多炎性反應(yīng)，造成血管通透性增加。2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物的誘導(dǎo)作用。緩激肽由氨基肽酶P、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和激肽酶I代謝。ACEI可能通過抑制ACE作用抑制緩激肽的降解，引起血管擴(kuò)張和增加血管通透性，從而加重舌血管源性水腫。Engelter ST等發(fā)現(xiàn)口服ACEI的腦梗死患者在阿替普酶治療過程中更易出現(xiàn)血管性水腫[3]。3.與不同基因及種族相關(guān)。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)阿替普酶相關(guān)的血管源性水腫在亞洲人群中的發(fā)病率為低于高加索人群[9]，Kostis JB等發(fā)現(xiàn)在美國(guó)人群中阿替普酶所致的血管性水腫在黑種人中更好發(fā)[10]。因此認(rèn)為rt-PA 相關(guān)性O(shè)A還與不同的基因和種族傾向有關(guān)。

本院2例患者均無口服ACEI藥物病史，阿替普酶靜脈溶栓治療后出現(xiàn)皮疹，其中一例出現(xiàn)舌體腫大，并影響呼吸。一例停藥后自行緩解，另一例經(jīng)給予類固醇激素以及抗組胺藥物和腎上腺素等霧化吸入治療后，癥狀亦快速改善，過敏反應(yīng)均在24小時(shí)內(nèi)完全緩解。目前針對(duì)阿替普酶過敏反應(yīng)的治療主要是經(jīng)驗(yàn)性的。主要應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）阿替普酶溶栓前應(yīng)常規(guī)詢問有無ACEI或ARB藥物使用[3，7] ，（2）溶栓過程中發(fā)現(xiàn)皮疹及血管性水腫，可考慮立即停藥[11]。癥狀輕微可密切觀察，暫不用藥或早期給予抗組胺藥物，必要時(shí)加用類固醇激素[12]。（3）癥狀快速進(jìn)展，可考慮腎上腺素霧化吸入，可以快速改善水腫，但需警惕血壓升高及出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。（4）當(dāng)出現(xiàn)氣道梗阻現(xiàn)象時(shí)，及時(shí)行氣管切開，保持呼吸道通暢，避免發(fā)生呼吸衰竭，必要時(shí)機(jī)械通氣。以上措施可有效阻止危險(xiǎn)事件發(fā)生[13]。多數(shù)情況下應(yīng)用抗組胺藥物和皮質(zhì)類固醇等治療后，過敏癥狀可在24h內(nèi)緩解，僅少部分出現(xiàn)不可逆的藥物不良事件，癥狀逐漸進(jìn)展并造成窒息死亡。

總之，阿替普酶相關(guān)性過敏反應(yīng)是一種急性腦梗死阿替普酶治療后的急性的、短暫卻有潛在死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床并發(fā)癥，如果沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)和積極的正確處置，可能會(huì)出現(xiàn)不可逆的藥物不良事件。隨著阿替普酶在國(guó)內(nèi)的廣泛應(yīng)用，提高臨床醫(yī)師對(duì)溶栓后過敏反應(yīng)的正確認(rèn)識(shí)，并在所有溶栓期間嚴(yán)密皮疹及舌部情況，注意皮疹和口舌部血管源性水腫可能先后出現(xiàn)。而一旦出現(xiàn)過敏癥狀，應(yīng)及時(shí)給予積極處理，如停藥、抗組胺藥物、激素和氣管切開等措施，可有效阻止危險(xiǎn)事件發(fā)生以保證患者用藥的安全性。

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