動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)炎性因子的研究進(jìn)展

李立輝

[摘要] 心血管疾病是臨床常見病，也是危害人類健康的重要疾病。越來越多的研究表明，炎性因子在心血管疾病中發(fā)揮了重要作用，粥樣斑塊形成的開始、過程和最終破裂均有炎性因子的參與。炎性因子可用于心血管疾病的預(yù)測(cè)、診斷、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后。本文就近年來臨床試驗(yàn)較多的炎性因子，如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、髓過氧化物酶（MPO）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、可溶性CD40配體（sCD40L）等，對(duì)其研究進(jìn)展和臨床應(yīng)用展開討論。

[關(guān)鍵詞] 動(dòng)脈粥樣硬化；C-反應(yīng)蛋白；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；髓過氧化物酶；腫瘤壞死因子α

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）01-0157-05

《中國(guó)心血管病報(bào)告2015》指出，心血管病占居民疾病死亡人數(shù)的40%以上，成為威脅我國(guó)居民健康的頭號(hào)殺手。在農(nóng)村心血管病占居民疾病死亡的比例為44.60%，在城市為42.51%，每5例死亡者中就有2例死于心血管病。心血管病的危險(xiǎn)因素很多，包括高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病、超重/肥胖、體力活動(dòng)不足、不合理膳食、代謝綜合征、大氣污染等[1]。

近年來，生物標(biāo)志物已成為心血管病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。國(guó)內(nèi)外研究表明，炎性細(xì)胞和炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化的不同階段發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括動(dòng)脈粥樣化的形成和發(fā)展，不穩(wěn)定性斑塊破裂，血栓形成及血管成形術(shù)后的再狹窄[2，3]。慢性炎癥反應(yīng)是心血管病的特征性表現(xiàn)，慢性感染可能會(huì)通過激活T細(xì)胞或者其他免疫應(yīng)答影響現(xiàn)有的斑塊，并導(dǎo)致斑塊纖維帽的不穩(wěn)定性[4]。臨床中，通過檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性炎性因子，可評(píng)估健康人群的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，也可為心血管疾病患者的診療及病情發(fā)展的預(yù)測(cè)提供一定的依據(jù)?，F(xiàn)就傳統(tǒng)和新型的炎性標(biāo)志物在心血管疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1 心血管炎性標(biāo)志物

1.1 C-反應(yīng)蛋白

C-反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體受到組織損傷、感染或者其他炎癥刺激時(shí)，其血漿CRP水平明顯升高[5]。Ishikawa THK等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，CRP參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，其在斑塊破裂、不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后發(fā)生再狹窄過程中均發(fā)揮了重要作用。Kamińska J等[7]對(duì)93例急性冠脈綜合征（ACS）患者及健康人群的CRP水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ACS患者CRP水平明顯高于對(duì)照組。CRP可用于心血管疾病的短期預(yù)后，也可用于長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。有報(bào)道指出，CRP水平可作為ACS患者14 d內(nèi)存活率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，正在接受藥物治療的心肌梗死患者，其死亡患者的CRP水平（1.3 mg/L）比存活患者高（0.72 mg/L）[8]。Lindahl B等[9]對(duì)917例不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的長(zhǎng)期死亡數(shù)進(jìn)行隨機(jī)統(tǒng)計(jì)后顯示，CRP水平是心血管病死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在這些患者群體中，CRP濃度分別在<2 mg/L、2～10 mg/L、>10 mg/L范圍水平內(nèi)，其死亡率分別為5.7%、7.8%、16.5%。

與普通CRP相比，超敏-CRP（hs-CRP）的檢測(cè)采用了更為靈敏的檢測(cè)技術(shù)，能檢測(cè)出血液中的低濃度CRP水平[10]。美國(guó)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（ARIC）大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪的6年時(shí)間內(nèi)，hs-CRP水平持續(xù)增高的人群發(fā)生冠心病、腦卒中、心衰及死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯比低水平人群高[11]。hs-CRP與健康人心腦血管惡性事件發(fā)生的概率密切相關(guān)。2003年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)疾病控制預(yù)防中心（CDC）發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于炎癥標(biāo)志物與心血管疾病的指南，提出hs-CRP可用于心血管疾病的危險(xiǎn)分層。hs-CRP<1.0 mg/L為低危，1.0～3.0 mg/L為中危，>3.0 mg/L為高危。但該檢測(cè)僅適用于沒有感染或者炎癥反應(yīng)的健康人群，如CRP>10 mg/L，需排除炎癥干擾，可于2周后進(jìn)行復(fù)檢[12]。hs-CRP的檢測(cè)可用于心血管疾病的預(yù)防管理，中?；蛘吒呶Ｈ后w需進(jìn)行進(jìn)一步的檢查或者服用心臟保護(hù)類藥物[13]。測(cè)量血液中CRP濃度是一個(gè)簡(jiǎn)便、廉價(jià)、可重復(fù)進(jìn)行的試驗(yàn)，臨床上CRP可用于心血管疾病預(yù)后。未來其有望在健康體檢中心普及，用于篩查心血管疾病高危人群。

1.2 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素（IL）是一組由淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和其他非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的介導(dǎo)白細(xì)胞和其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。白細(xì)胞介素在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。根據(jù)已報(bào)道的文獻(xiàn)資料，IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IL-18、IL-22、IL-27、IL-37參與了血管炎癥及斑塊的形成，對(duì)心血管疾病的診斷和預(yù)后具有一定臨床意義[14-17]。這些細(xì)胞因子大部分可加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，也有小部分具有雙面性，同時(shí)具有促動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。在這些細(xì)胞因子中，IL-17、IL-22、IL-27、IL-37是近年來發(fā)現(xiàn)的與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的新型細(xì)胞因子家族。IL在動(dòng)脈粥樣硬化的形成及斑塊不穩(wěn)定性的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究，在不久的將來，相信其可為心血管疾病的防治提供新的理論依據(jù)和臨床治療方法。

1.3 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2），又稱血小板活化因子乙酰水解酶，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞合成和分泌，在動(dòng)脈粥樣硬化病變，尤其是易損斑塊纖維帽破裂時(shí)，Lp-PLA2表達(dá)上調(diào)[18]。研究表明，大概2/3的分泌型Lp-PLA2與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，其余1/3則與高密度脂蛋白（HDL）或極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合。Lp-PLA2能水解LDL的氧化卵磷脂，生成促炎物質(zhì)溶血卵磷脂（LysoPC）和氧化游離脂肪酸（oxFA）。這兩種物質(zhì)能促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡。LysoPC還能促使細(xì)胞內(nèi)皮功能障礙，增加趨化因子及粘附因子的表達(dá)，使炎性細(xì)胞釋放更多Lp-PLA2。通過這一系列炎癥級(jí)聯(lián)觸發(fā)反應(yīng)，加快動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程[19，20]。2010年，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2研究協(xié)作組對(duì)32項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析表明，校正常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素后，79036例包括無心血管疾病史、穩(wěn)定性心血管疾病、急性心血管疾病患者中，Lp-PLA2水平對(duì)冠心病、缺血性中風(fēng)、血管性死亡和非血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.11、1.14、1.13、1.10[21，22]。Garg PK等[23]對(duì)多種族人群的研究表明，Lp-PLA2可獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

近幾年，國(guó)外指南已明確提出Lp-PLA2可作為卒中或急性動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)者的評(píng)估指標(biāo)[24，25]。2015年10月份召開的第二十六屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議上，《脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議》發(fā)布，提出臨床上推薦測(cè)定Lp-PLA2質(zhì)量來反映Lp-PLA2水平，隨著Lp-PLA2水平升高，心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是老年人和無癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化疾病人群[22]。Lp-PLA2是一種新興的、國(guó)際上普遍認(rèn)可的心血管炎癥標(biāo)志物。Lp-PLA2可反映粥樣斑塊的嚴(yán)重程度，是心腦血管疾病患者風(fēng)險(xiǎn)管理的有力工具，其可與多種傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因子聯(lián)合用于優(yōu)化患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.4 髓過氧化物酶

髓過氧化物酶（MPO）是一種由活化的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及某些組織的巨噬細(xì)胞釋放的血紅素蛋白酶。MPO可氧化修飾LDL產(chǎn)生氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），OX-LDL本身具有細(xì)胞毒作用，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)單核細(xì)胞的聚集，并可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的泡沫化，而泡沫細(xì)胞則是動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志物[26]。MPO也可通過氧化載脂蛋白AI（apoAI），使HDL發(fā)生功能性障礙。正常情況下，HDL可逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，促進(jìn)血液中沉積的膽固醇的排泄。一旦apoAI被氧化不能正常結(jié)合相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，HDL逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇功能即受到抑制。而膽固醇在細(xì)胞的過度沉積可加速泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[27]。此外，MPO參與心血管疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制還與斑塊纖維帽的降解、一氧化氮的消耗等有關(guān)[28]。

對(duì)急診科胸痛患者的前瞻性研究表明，對(duì)于肌鈣蛋白T預(yù)后良好的患者，MPO水平可預(yù)測(cè)其住院期間發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)[29]。相對(duì)于其他心血管炎性因子，MPO能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者短期內(nèi)死亡或者罹患心衰的可能性[30]。另一項(xiàng)ACS患者病情跟蹤的研究發(fā)現(xiàn)，在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心血管事件的患者其MPO水平明顯增高[31]。MPO還可用于健康人未來幾年發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，Meuwese MC等[32]檢測(cè)了3375例健康人的MPO基線水平，隨后8年，1138例患CAD，2237例未患CAD，且患病組MPO基線水平明顯高于未患病組。MPO可通過多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，引起斑塊的不穩(wěn)定性及破裂，是ACS患者發(fā)生不良心血管事件的新興標(biāo)志物。隨著對(duì)其致病機(jī)制的深入研究，MPO有望作為治療靶點(diǎn)，為心血管疾病的治療方案提供新思路。

1.5 血清淀粉樣蛋白A

血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種急性相蛋白，主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生。作為一種載脂蛋白，SAA可與高密度脂蛋白和低密度脂蛋白結(jié)合，參與膽固醇代謝，增加脂質(zhì)與巨噬細(xì)胞的親和力。SAA不僅是一種炎癥標(biāo)志物，也是一種致炎物質(zhì)，其能上調(diào)內(nèi)皮及單核-巨噬細(xì)胞系中的IL-1、IL-6、IL-23、TNF-α等炎性因子的表達(dá)，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[33-35]。

SAA參與了心血管事件的發(fā)生過程，可用于評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)程度。在芬蘭的大規(guī)模人群研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者SAA水平較正常者明顯升高，且降血脂治療可降低患者SAA水平[34]。Pekka等[36]的研究也表明，中老年冠心病患者的SAA水平明顯比對(duì)照組高，且其濃度和疾病嚴(yán)重水平呈正相關(guān)。另外，對(duì)705例罹患心肌缺血的婦女的病情研究發(fā)現(xiàn)，SAA水平與冠心病發(fā)生相關(guān)聯(lián)，并可作為3年內(nèi)發(fā)生心血管疾病的強(qiáng)有力的預(yù)警因子[37]。作為一種炎癥反應(yīng)物，SAA與其他心血管炎性因子的臨床意義基本相同。SAA在動(dòng)脈粥樣硬化的過程中發(fā)揮了一定作用，但其與粥樣斑塊形成的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

1.6 腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α（TNF-α）參與了血管炎癥反應(yīng)的過程，其在動(dòng)脈粥樣硬化組織的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)[38]。以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究表明，服用艾塞那肽（降糖藥）可抑制TNF-α的誘導(dǎo)作用，減少心肌細(xì)胞凋亡[39]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可通過多種途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，如上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）的表達(dá)，VCAM-1可使單核細(xì)胞粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上，并從血管內(nèi)膜移動(dòng)到中層，進(jìn)一步釋放TNF-α及其他炎性因子，以此形成一個(gè)正反饋環(huán)，加快斑塊的形成[40]。

動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊內(nèi)TNF-α水平明顯比無癥狀患者高，且與動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)[41]。TNF-α可用于復(fù)發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，研究者選取272例發(fā)生過冠狀動(dòng)脈疾病的患者為實(shí)驗(yàn)組，以及相同數(shù)量、年齡、性別的健康者為對(duì)照組，在疾病發(fā)生后的8、9個(gè)月左右，檢測(cè)兩組患者的TNF-α水平。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組TNF-α濃度明顯比對(duì)照組高（2.84/2.57 pg/mL），而實(shí)驗(yàn)組中TNF-α濃度大于4.17 pg/mL的患者復(fù)發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)是其他人的3倍[38]。TNF-α在不穩(wěn)定性斑塊中表達(dá)升高，檢測(cè)TNF-α有助于臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)心血管惡性事件的發(fā)生，為早期干預(yù)并制定合適的治療方案提供理論依據(jù)。

1.7 可溶性CD40配體

CD40和CD40配體（CD40L）是一對(duì)互補(bǔ)的腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子受體，均屬于TNF超家族成員。D40/CD40L主要在T淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞中表達(dá)。CD40/CD40L配體和受體間的相互作用可增強(qiáng)多種促動(dòng)脈粥樣硬化分子的表達(dá)，如粘附因子、各種趨化因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及基質(zhì)金屬蛋白酶等。CD40/CD40L還可促進(jìn)凝血因子的表達(dá)，抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白的功能。其不僅參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，更與斑塊的不穩(wěn)定性、血栓的形成有密切關(guān)系[42]。

Esther等[43]通過向小鼠身上注射抗-CD40L抗體以阻斷CD40/CD40L的信號(hào)通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積顯著減小，斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量明顯降低，膠原含量明顯升高，斑塊穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)。阻斷CD40/CD40L信號(hào)通路可有效降低小鼠發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)，此方法有望用于人類冠狀動(dòng)脈疾病的臨床治療[44]。在1088例急性冠脈綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)，可溶性CD40配體（sCD40L）濃度大于5 g/L的患者6個(gè)月后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，而服用阿昔單抗可有效預(yù)防心血管惡性事件的發(fā)生。但在低濃度sCD40L患者中，藥物預(yù)防作用并不明顯[45]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在健康人中高濃度sCD40L水平與未來發(fā)生心血管事件的概率相關(guān)聯(lián)，sCD40L可用于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[46]。sCD40L在冠心病的防治中具有重要作用，此外，CD40/CD40L信號(hào)通路還可為冠心病藥物治療靶點(diǎn)提供新思路。

1.8 其他炎性因子

炎性反應(yīng)貫穿血管病變的整個(gè)過程，包括泡沫細(xì)胞的形成、動(dòng)脈粥樣化、纖維斑塊的形成及斑塊的破裂[19]。根據(jù)Pub Med數(shù)據(jù)庫上的檢索結(jié)果，已報(bào)道的心血管炎癥標(biāo)志物有46種[47]，可分為細(xì)胞因子/炎癥、白細(xì)胞/血小板/內(nèi)皮、凝血/纖溶三大類。除了上文提到的炎性因子外，腫瘤壞死因子α受體1和2、細(xì)胞間粘附分子-1、血管細(xì)胞粘附分子-1、P-選擇素、E-選擇素、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、WBC、凝血因子、血漿纖維蛋白原等炎癥標(biāo)志物也是近年來研究的熱點(diǎn)[48，49]。 2 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性。炎性標(biāo)志物可用于心血管疾病患者的病情診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)后，也可用于健康人發(fā)生心血管事件的預(yù)警。同時(shí)，抗動(dòng)脈粥樣硬化的抗炎治療也成為新的治療靶點(diǎn)，針對(duì)炎癥反應(yīng)通路以改變動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，以及通過特異性抗體進(jìn)行免疫治療的研究已取得初步成果。隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制的深入研究，炎性標(biāo)志物在心血管疾病的臨床應(yīng)用中將發(fā)揮更大作用。

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（收稿日期：2016-10-08）