張鐵軍，白 鋼，許 浚，韓彥琪，龔蘇曉，張洪兵

（1.天津藥物研究院 天津 300193；2.南開大學(xué)藥學(xué)院/藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實驗室天津 300071）

基于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的中藥質(zhì)量認(rèn)識與評價研究路徑＊

張鐵軍＊＊，白 鋼2，許 浚1，韓彥琪1，龔蘇曉1，張洪兵1

（1.天津藥物研究院 天津 300193；2.南開大學(xué)藥學(xué)院/藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實驗室天津 300071）

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的提出為未來醫(yī)藥學(xué)指明了方向，為中醫(yī)藥的發(fā)展提供新的發(fā)展機(jī)遇，同時也為中藥質(zhì)量研究提出了更高的要求和嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。本文基于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的核心內(nèi)涵，結(jié)合中藥自身特點(diǎn)，按照轉(zhuǎn)化研究的思維模式和研究方法，闡述和剖析了基于中藥的基本屬性、臨床運(yùn)用方式和作用特點(diǎn)的中藥質(zhì)量的“精準(zhǔn)”內(nèi)涵；在對中藥質(zhì)量“精準(zhǔn)認(rèn)識”的基礎(chǔ)上，結(jié)合研究實踐，提出中藥質(zhì)量“科學(xué)評價”和“有效控制”的研究路徑。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 中藥質(zhì)量 精準(zhǔn)認(rèn)識 科學(xué)評價 有效控制

中藥質(zhì)量是中藥臨床療效的保障，是中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的生命線，中藥質(zhì)量研究歷來是行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。近年來，中國中藥科技工作者為中藥質(zhì)量控制做了大量的工作，中藥質(zhì)量研究水平也有了長足的進(jìn)步，但仍未能滿足日益提高的質(zhì)量控制的要求。2010年，美國醫(yī)學(xué)界首次提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念，隨即引領(lǐng)了新的醫(yī)療模式，毫無疑問，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的提出對中醫(yī)藥的發(fā)展產(chǎn)生了深刻的影響。在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的宏觀背景下，如何實現(xiàn)中醫(yī)藥的“精準(zhǔn)治療”？尤其是如何實現(xiàn)中藥的“精準(zhǔn)評價”以致“精準(zhǔn)控制”？都是業(yè)內(nèi)需要思考和不可回避的問題。但是，面對中藥客觀現(xiàn)實情況，針對中藥復(fù)雜體系和復(fù)雜多樣的作用模式，實現(xiàn)中藥質(zhì)量的“精準(zhǔn)控制”尚存在諸多瓶頸，“精準(zhǔn)”的概念需要結(jié)合中醫(yī)藥的特點(diǎn)，進(jìn)行概念的客觀轉(zhuǎn)化?！熬珳?zhǔn)藥物”直至“精準(zhǔn)質(zhì)量”都應(yīng)圍繞“中藥特點(diǎn)”為核心，只有在充分考慮中藥的生物屬性、本草屬性、功效表達(dá)方式、臨床運(yùn)用方式和作用模式以及全產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)的質(zhì)量要素的形成、獲取、傳遞和變化等質(zhì)量要素及其影響因素的前提下，才能對中藥質(zhì)量進(jìn)行“精準(zhǔn)認(rèn)識”，進(jìn)而實現(xiàn)中藥質(zhì)量的“科學(xué)評價”和“有效控制”。本文基于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的核心內(nèi)涵，對中藥質(zhì)量的“精準(zhǔn)”內(nèi)涵進(jìn)行闡述和剖析，提出中藥質(zhì)量研究路徑。

1 “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)-精準(zhǔn)藥學(xué)-精準(zhǔn)藥物-精準(zhǔn)質(zhì)量”轉(zhuǎn)化和遞進(jìn)關(guān)聯(lián)關(guān)系

1.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和提出背景

弗朗西斯·柯·林斯在《新英格蘭雜志》上對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義如下：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在個體基因特征、環(huán)境以及生活習(xí)慣的基礎(chǔ)上，找出對疾病進(jìn)行干預(yù)和治療的最佳方法，并向臨床實踐提供科學(xué)依據(jù)。狹義上講，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)等前沿技術(shù)，對大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，從而精確地找到疾病的原因和治療靶點(diǎn)，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確分類，最終實現(xiàn)對疾病和特定患者進(jìn)行個性化精準(zhǔn)治療。廣義上講，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是基于分子、環(huán)境、行為、社會和臨床等數(shù)據(jù)下的個體健康管理研究，包括所有旨在徹底改變或改善健康和治病方式的新的研究工作。

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念由美國醫(yī)學(xué)界2010年首次提出。奧巴馬又在2015年1月20日的國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，希望“引領(lǐng)一個醫(yī)學(xué)新時代”，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”項目的短期目標(biāo)是為癌癥找到更多、更好的治療手段，長期目標(biāo)則是為實現(xiàn)多種疾病的個體化治療提供有價值的信息[1，2]。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是隨著人類社會的健康需求提高和科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展而興起的新的醫(yī)療理念和模式，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的提出為未來醫(yī)藥學(xué)指明了方向，作為一種定制醫(yī)療模式，將對當(dāng)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生全方位的影響。中國非常重視精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，目前相關(guān)部門已經(jīng)制定出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展規(guī)劃，并結(jié)合中國科技體制改革，把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)整合到“十三五”科技發(fā)展規(guī)劃當(dāng)中。并且，重點(diǎn)研發(fā)計劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”專項指南已經(jīng)發(fā)布。

1.2 “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)-精準(zhǔn)藥學(xué)-精準(zhǔn)藥物-精準(zhǔn)質(zhì)量”轉(zhuǎn)化和遞進(jìn)關(guān)聯(lián)關(guān)系及其必要性

為實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療“精確、準(zhǔn)時、共享、個體化”4個要素，劉昌孝等提出“精準(zhǔn)藥學(xué)”的概念，“精準(zhǔn)藥學(xué)”的定義包含藥物研發(fā)和臨床用藥兩個方面的科學(xué)問題：①在從靶點(diǎn)驗證與治療適應(yīng)證關(guān)聯(lián)、新藥來源優(yōu)化確認(rèn)、臨床前與臨床試驗關(guān)聯(lián)、產(chǎn)品設(shè)計與產(chǎn)業(yè)化等全過程精準(zhǔn)監(jiān)管，達(dá)到藥物精準(zhǔn)研發(fā)的目的，提供精準(zhǔn)的安全有效的信息，達(dá)到安全有效的目的；②實現(xiàn)臨床精準(zhǔn)用藥，對特定患者對特定疾病進(jìn)行正確的診斷、在正確的時間、給予正確的藥物、使用正確劑量（Right Diagnosis，Right Time，Right Drugs，Right Dose，4R），達(dá)到個體化精準(zhǔn)治療的目的[3]。

“精準(zhǔn)藥物”的提出既是基于“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”研究模式的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”向藥學(xué)的延伸，也為實現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”提供必要的治療手段。中藥是中國臨床治療疾病的主要手段之一，臨床上按中醫(yī)理論施治和使用。中醫(yī)藥的“辯證施治”、“同病異治”、“異病同治”都與精準(zhǔn)治療有著異曲同工之妙。同時，中醫(yī)藥具有區(qū)別于西藥的突出理論和實踐特點(diǎn)，實現(xiàn)從“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)藥學(xué)”再到“精準(zhǔn)中藥”，尚需從理論體系、研究模式和研究方法3個層級進(jìn)行轉(zhuǎn)化，真正能夠達(dá)到符合中醫(yī)藥作用特點(diǎn)的“精準(zhǔn)治療”；中藥質(zhì)量是中藥臨床療效的保障，但由于中藥復(fù)雜體系和臨床用藥特點(diǎn)，使目前中藥質(zhì)量評價體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚不能完全反映、評價和控制中藥有效性的科學(xué)內(nèi)涵，一方面主流研究思路和研究模式上存在某些不足，另一方面單純的指標(biāo)成分含量測定也有誤入化藥質(zhì)量評價的誤區(qū)，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的提出為中藥質(zhì)量評價提出了更高的要求，同時，必須結(jié)合中藥的自身屬性、臨床作用特點(diǎn)，從科學(xué)觀、認(rèn)識論和方法論上實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，才能實現(xiàn)對中藥質(zhì)量的“精準(zhǔn)認(rèn)識”、“科學(xué)評價”和“有效控制”。

2 中藥質(zhì)量的“精準(zhǔn)認(rèn)識”

目前，中藥質(zhì)量控制手段尚很粗泛，要達(dá)到“精準(zhǔn)”的目的還存在諸多挑戰(zhàn)。事實上，由于中藥的自身屬性和臨床運(yùn)用方式以及作用特點(diǎn)決定了中藥的質(zhì)量評價和質(zhì)量控制相對于化藥要困難得多，不可能完全遵循化藥的質(zhì)量控制模式。中藥質(zhì)量有效控制的前提是對中藥質(zhì)量的“精準(zhǔn)認(rèn)識”，必須在全面考慮到中藥質(zhì)量要素的完整性及其影響因素，并基于中藥有效性的客觀表達(dá)的前提下，才能建立合理的評價體系和有效的質(zhì)量控制方法。

2.1 中藥原料特點(diǎn)與質(zhì)量

2.1.1 中藥原料的生物學(xué)特點(diǎn)

中藥原料為天然動植物有機(jī)體，必然遵循生物的遺傳和變異規(guī)律，并且，具有生物活性的次生代謝產(chǎn)物與其生長環(huán)境存在千絲萬縷的聯(lián)系，共同決定其生物合成的化學(xué)物質(zhì)群及其品質(zhì)療效。

同一中藥材的品質(zhì)優(yōu)劣可反映在生物變異的多個層次上，多基源藥材來自不同物種，種間化學(xué)成分的差異體現(xiàn)在臨床功效的差異。單基源中藥材雖然來源于單一物種，但種內(nèi)變異非常普遍，這些變異屬于可遺傳的變異，分類學(xué)上將這些變異劃分為不同的種內(nèi)分類階元，如亞種、地理宗、變種、地方宗、變型、生態(tài)宗、化學(xué)型、居群等。不同種內(nèi)變異類群通過影響其次生代謝產(chǎn)物合成的相關(guān)基因產(chǎn)生不同的化學(xué)成分種類、絕對含量和相對含量，形成藥材質(zhì)量的優(yōu)劣差異。

2.1.2 中藥原料的傳統(tǒng)藥物學(xué)特點(diǎn)

“藥性”與“藥效”（功效）均是中醫(yī)藥理論的核心概念，也是中藥特有的對藥物功效屬性的認(rèn)識角度和表述方式，是從不同側(cè)面、不同角度對中藥治療疾病性能的客觀描述?！八幬叮ㄐ裕焙汀八幮А斌w現(xiàn)中藥的“物質(zhì)基礎(chǔ)”作用人體疾病主體的不同層面、不同方式的生物效應(yīng)表達(dá)形式，二者呈現(xiàn)復(fù)雜的離合關(guān)系[2-7]?！靶?效-物”的表征、相關(guān)性規(guī)律研究是闡釋中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用原理、配伍規(guī)律、指導(dǎo)臨床實踐的重要依據(jù)和研究路徑。

“性味”是中藥的特有屬性，反映了中藥的本質(zhì)特征，是藥性理論的重要組成部分?！靶晕丁迸c歸經(jīng)、升降浮沉、十八反和十九畏等共同構(gòu)成藥性理論基本內(nèi)容。而性味配伍則是遣藥制方的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是闡明中藥作用機(jī)理的重要基礎(chǔ)理論。傳統(tǒng)中藥藥性理論認(rèn)為：中藥藥性“法于四時”、“入腹知性”，即從中藥性味的本體（物質(zhì)基礎(chǔ)）和其效用（生物效應(yīng)）兩個層面概括了性味的基本內(nèi)涵，同時又說明二者是一個事物不可分割的互相對應(yīng)的兩個方面?！靶晕丁钡纳镄?yīng)表達(dá)又可推演為藥物作用的趨勢（升降沉浮）、藥物作用的靶點(diǎn)（歸經(jīng)）以及藥效活性（功效）等不同的表達(dá)模式。功能相同的藥物，由于性味不同而表現(xiàn)在作用趨勢、作用位置（途徑、通路）和作用功效的差異，并作為臨證治法、遣藥組方的重要依據(jù)。

以往研究基于“成分-藥效”的生物模型方法的二元研究模式存在諸多問題，其忽視了中藥“藥性”的基本屬性，對中藥功能價值表征不完整。并且，不能很好的從中藥的基本屬性、理論的基本概念、術(shù)語出發(fā)，與中醫(yī)辨證論治、治則、治法、配伍規(guī)律、藥性理論等中醫(yī)藥理論的核心內(nèi)容相關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果勢必脫離理論內(nèi)核，無法完整闡釋中藥的理論、臨床特點(diǎn)和真實價值。因此，繼承和發(fā)展中醫(yī)藥理論需要遵循中醫(yī)藥理論體系基本架構(gòu)和理論脈絡(luò)，選擇正確的研究路徑和模型方法，循序漸進(jìn)的闡釋中醫(yī)藥理論內(nèi)涵和中藥治療疾病的本質(zhì)規(guī)律。

“性-效-物”三元論基于中醫(yī)藥的生命觀、系統(tǒng)論和普遍聯(lián)系的理論特點(diǎn)，從中藥的基本屬性、理論的基本概念、術(shù)語出發(fā)，完整闡釋中藥治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理。對繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥寶貴經(jīng)驗、完整還原和闡釋中醫(yī)藥理論、凸顯中醫(yī)藥理論體系特點(diǎn)和指導(dǎo)臨床實踐均具有重要的意義。因此，在中藥質(zhì)量評價研究中，考慮中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的同時，亦應(yīng)將“藥性”物質(zhì)基礎(chǔ)納入質(zhì)量評價指標(biāo)，這對反映中藥作用特點(diǎn)和中藥質(zhì)量的完整性、體現(xiàn)中藥特點(diǎn)的“精準(zhǔn)質(zhì)量”具有重要的現(xiàn)實意義。

2.2 中藥的臨床運(yùn)用方式和顯效形式

中藥多以復(fù)方的形式應(yīng)用于臨床，其質(zhì)量評價應(yīng)該具有與組方配伍理論相關(guān)的整體思路。中藥的有效性是藥材化學(xué)物質(zhì)群的總體屬性及其生物效應(yīng)的綜合體現(xiàn)，即系統(tǒng)論中的“整體取性”、“系統(tǒng)質(zhì)”，絕非單一化學(xué)成分的單獨(dú)作用。單一成分不能代替原藥材的藥性和藥效；并且，中藥的整體功能不是各部分的簡單加和。事實上，藥物有效成分對人體病理過程的干預(yù)存在“功效網(wǎng)絡(luò)”，各成分之問存在多種模式的交互作用。中藥復(fù)方更具有“系統(tǒng)質(zhì)效應(yīng)”，其系統(tǒng)質(zhì)具有“非加和性”，因此，實現(xiàn)中藥質(zhì)量的“精準(zhǔn)”評價，必須延伸到中藥臨床運(yùn)用的層面，基于中藥臨床運(yùn)用時最終效應(yīng)成分及其功效的臨床表達(dá)形式，確定評價指標(biāo)和建立質(zhì)量評價體系。

3 中藥質(zhì)量“精準(zhǔn)評價”和“有效控制”的研究路徑

3.1 中藥質(zhì)量評價指標(biāo)的“精準(zhǔn)”確定

3.1.1 “原型-制藥過程-體內(nèi)過程”遞進(jìn)式化學(xué)物質(zhì)組研究

中藥的質(zhì)量研究、評價、標(biāo)準(zhǔn)建立和質(zhì)量控制必須基于化學(xué)物質(zhì)組的系統(tǒng)分析，研究和闡釋中藥療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，明確中藥化學(xué)成分在植物體內(nèi)的合成途徑、制藥過程中有效成分的獲取、變化和傳遞及有效成分在體內(nèi)暴露和代謝的規(guī)律，既作為中藥有效性及作用機(jī)理研究的基礎(chǔ)，也為質(zhì)量傳遞與溯源提供清晰的線路。本課題組通過化學(xué)分離、波譜分析并結(jié)合HPLC-Q-TOF/MS方法，從六經(jīng)頭痛片的8味藥材中共鑒定出196個化學(xué)成分，這些成分反映中藥原料中生物合成的原型成分，為質(zhì)量溯源的“源頭成分”。六經(jīng)頭痛片為中成藥，經(jīng)過工藝制備過程，我們進(jìn)一步從六經(jīng)頭痛片中共鑒定出96個化合物，主要包括異黃酮類、香豆素類、環(huán)烯醚萜類和苯酞類等成分，這些成分為工業(yè)獲取的物質(zhì)基礎(chǔ)，也為制劑中的“原型成分”；最后基于口服藥物的藥物傳輸途徑，鑒定了含藥血漿中的46個血中移行成分，包括24個吸收原型成分和22個代謝產(chǎn)物，可能是六經(jīng)頭痛片的最終“效應(yīng)成分”[4]。

3.1.2 基于成分-功效相關(guān)的質(zhì)量評價指標(biāo)研究方法

質(zhì)量評價指標(biāo)與有效性的相關(guān)性是質(zhì)量評價的關(guān)鍵。前文述及，中藥的功效可反映在“藥效”和“藥性”兩個方面，兩者均是中藥的基本屬性，反映中藥有效性的本質(zhì)特征，并作為臨證治法、遣藥組方的重要依據(jù)。將“藥性”和“藥效”均納入中藥質(zhì)量評價，才能反映中藥質(zhì)量的完整性。因此，本研究提出將中藥的“藥性”納入中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及質(zhì)量評價指標(biāo)篩選及確定依據(jù)，并提出研究表征方法和路徑。

（1）成分-藥效相關(guān)性研究

成分-藥效相關(guān)性研究一般指藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，已有多種研究模式和方法。主要從成分-靶點(diǎn)對應(yīng)性分析、成分的敲出（敲入）及譜-效關(guān)系分析以及系統(tǒng)生物學(xué)方法和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測等不同角度和手段進(jìn)行分析和預(yù)測。這些方法從方法論上劃分可分為還原論的成分-靶點(diǎn)的“要素-要素”篩選方式和系統(tǒng)論的化學(xué)復(fù)雜體系-生命復(fù)雜體系的“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的篩選模式?；谶€原論的化學(xué)生物學(xué)方法提供了諸多成分-靶點(diǎn)的篩選方法，有利于建立成分-靶點(diǎn)的直接對應(yīng)關(guān)系和研究路徑；基于系統(tǒng)論的系統(tǒng)生物學(xué)方法則著眼于中藥復(fù)雜體系整體作用的客觀模式，并再現(xiàn)生命病理過程的生物學(xué)背景，更符合中醫(yī)藥的特點(diǎn)和生命運(yùn)動規(guī)律。在中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究中應(yīng)進(jìn)行合理的整合、結(jié)合和融合，提高研究的科學(xué)性與合理性[5-8]。

本課題組采用UPLC/Q-TOF-MS整合NF-κB雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)的篩選體系，快速準(zhǔn)確地篩選鑒定疏風(fēng)解毒膠囊中潛在的抗炎活性成分，明確其抗炎藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。通過活性篩選實驗，在94個流分中篩選確定了10個活性強(qiáng)的流分，并確定其結(jié)構(gòu)。主要有苯乙醇苷類（連翹酯苷E、連翹酯苷A、異連翹酯苷A、毛蕊花糖苷）、環(huán)烯醚萜苷類（戟葉馬鞭草苷、馬鞭草苷）、木脂素類（連翹苷）、黃酮類（3-羥基光甘草酚、牡荊苷）和蒽醌類（大黃素）化合物。進(jìn)一步以原代小鼠腹腔巨噬細(xì)胞為研究對象，對篩選結(jié)果進(jìn)行驗證試驗。建立了LPS誘導(dǎo)的炎癥模型，在體外細(xì)胞水平上評價馬鞭草苷、連翹酯苷A、連翹苷、牡荊苷、大黃素5個單體化合物的抗炎效果。結(jié)果表明，5個化合物的干預(yù)能顯著地抑制原代小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的TNF-α、IL-6的表達(dá)水平，并且呈現(xiàn)一定的劑量依賴關(guān)系，驗證了5個單體化合物的抗炎效果，提示以上5個成分可能是主要質(zhì)量標(biāo)志物[4]。

采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測結(jié)合G-蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合實驗也是研究多組分中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的可行方法。本課題組基于元胡止痛滴丸血清藥物化學(xué)研究結(jié)果，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道，選定源于延胡索中10個生物堿類入血原型成分、白芷中12個香豆素類入血原型成分和6個代謝物。進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，結(jié)果表明，此28個化合物都能作用于與痛經(jīng)相關(guān)的靶點(diǎn)52個及通路31條，其主要是通過激素調(diào)節(jié)、中樞鎮(zhèn)痛、平滑肌解痙、抗炎和免疫相關(guān)通路來起到相應(yīng)的治療效果，體現(xiàn)了元胡止痛滴丸治療痛經(jīng)的多成分多靶點(diǎn)作用機(jī)制。進(jìn)一步鎖定6個活性強(qiáng)的成分進(jìn)行G-蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合實驗，結(jié)果提示，延胡索乙素、巴馬汀、海罌粟堿、原阿片堿、歐前胡素、異歐前胡素可能為元胡止痛滴丸主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為質(zhì)量標(biāo)志物[9]。

（2）成分-藥性相關(guān)性研究

1、基于仿生模型味覺、嗅覺受體分子對接的“性（味）”物質(zhì)基礎(chǔ)篩選和確定

“五味”最初的定義源于人們對中藥滋味、氣味的實際感受，故有“非口不能味也”。以電子舌、電子鼻等為代表的味覺、嗅覺仿生手段對食品的味覺、嗅覺進(jìn)行客觀、量化的劃分和表征，在食品行業(yè)得到廣泛地應(yīng)用，借此技術(shù)手段對中藥五味識別和表征是可行的。嗅覺受體是一種膜蛋白，其三維結(jié)構(gòu)尚未被解析，需要借助計算機(jī)進(jìn)行模擬，并與中藥小分子辛味成分進(jìn)行對接，可進(jìn)一步從分子水平表征和闡釋辛味的物質(zhì)基礎(chǔ)及其表達(dá)原理。利用味覺、嗅覺受體與中藥中的化學(xué)成分進(jìn)行分子對接，進(jìn)一步界定“真實五味”的物質(zhì)基礎(chǔ)。

本課題組在應(yīng)用電子舌仿生模型研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步基于藥物分子-味覺（嗅覺）受體結(jié)合理論，運(yùn)用計算機(jī)虛擬篩選方法進(jìn)行“性（味）”物質(zhì)基礎(chǔ)篩選。以延胡索和白芷代表性化合物為小分子配體庫，進(jìn)行hTAS2R10苦味受體對接篩選，其結(jié)果與陽性配體奎寧的對接結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，原小檗堿型的代表性化合物延胡索乙素與構(gòu)建的苦味受體hTAS2R10的親和力較強(qiáng)，而原托品堿類成分對接結(jié)果較差，故推測原小檗堿型化合物可能為延胡索藥材中的苦味成分。以延胡索和白芷代表性化合物為小分子配體庫，進(jìn)行OR7D4辛味受體對接篩選，其結(jié)果與陽性配體辣椒素對接打分比較發(fā)現(xiàn)，延胡索乙素、原阿片堿、歐前胡素與OR7D4的對接得分均高于辣椒素，初步推測其可能為辛味物質(zhì)基礎(chǔ)。

2、基于G-蛋白偶聯(lián)受體“功效五味”的物質(zhì)基礎(chǔ)篩選和確定

中藥的“五味”具有功效的內(nèi)涵，如辛“能散、能行”，甘“能補(bǔ)、能緩、能和”，酸“能收、能澀”，苦“能泄、能燥、能堅”，咸“能下、能軟”，并與四氣、升降浮沉、歸經(jīng)等藥性理論存在復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系。

G-蛋白偶聯(lián)受體是一大類重要的功能受體，與G-蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的疾病為數(shù)眾多，并且大約40%的現(xiàn)代藥物都以G-蛋白偶聯(lián)受體作為靶點(diǎn)。本課題組應(yīng)用胞內(nèi)鈣離子濃度變化熒光技術(shù)，對元胡止痛滴丸中延胡索、白芷藥材及其主要成分進(jìn)行G-蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合實驗，結(jié)果表明：原小檗堿類延胡索乙素和原阿片堿類原阿片堿可作用于與辛、苦味相關(guān)的功能受體，故可能為辛、苦味物質(zhì)基礎(chǔ)；香豆素類歐前胡素可拮抗血栓素受體，體現(xiàn)了辛味活血化瘀的功效，其可能為辛味成分。延胡索和白芷配伍后可以通過激活5-HT1A、OPRM1、ADRB2受體，抑制D2、M2和TP受體來調(diào)節(jié)一系列的下游生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)，從而發(fā)揮多種生物活性，產(chǎn)生增效作用。延胡索乙素和歐前胡素配伍后可以通過激活A(yù)DRB2受體，抑制D2和TP受體來調(diào)節(jié)下游生物信號通路，從而發(fā)揮多種生物活性，產(chǎn)生增效作用[10]。

3.1.3 基于化學(xué)成分生源途徑及特有性的質(zhì)量評價指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)路徑

中藥化學(xué)成分復(fù)雜，一種中藥含有多種化學(xué)成分，而不同藥材可能含有相同的化學(xué)成分。例如，小檗堿廣泛存在于毛茛科、小檗科、蕓香科等的藥材中；黃酮類成分蘆丁、酚酸類成分原兒茶酸等分布更為廣泛。這類成分難以反映中藥材中的特有性，作為質(zhì)量控制指標(biāo)依據(jù)不足。為此，劉昌孝院士提出質(zhì)量標(biāo)志物的概念，在明確中藥的化學(xué)物質(zhì)組的前提下，通過化學(xué)成分的生源途徑及特有性分析，選擇具有代表性、特異性的化學(xué)成分，進(jìn)一步聚焦鎖定質(zhì)量控制指標(biāo)，提高質(zhì)量控制的針對性和指向性[11]。

本課題組對延胡索化學(xué)成分生源途徑進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，其中的生物堿類化合物可為3類，分別是原小檗堿型生物堿（叔胺類延胡索甲素、延胡索乙素等和季銨類小檗堿、巴馬汀等）、原托品堿型生物堿（原阿片堿、α-別隱品堿等）和阿樸菲型生物堿（D-海罌粟堿等）。在紫堇屬植物中，芐基異喹啉類生物堿可能是原托品堿類、苯駢菲啶類、阿樸堿類、枯拉靈類等其他幾種基核結(jié)構(gòu)類型生物堿的前體物質(zhì)；相對于原小檗堿型生物堿而言，原托品堿型生物堿處于生源途徑的下游位置，因此，可認(rèn)為該類成分的植物特異性較強(qiáng)，而原阿片堿、黃連堿更被視為罌粟科植物的特征性成分。從成分的含量看，延胡索甲素、延胡索乙素等是延胡索的主要成分[12-18]。

綜合生源途徑及成分的特異性分析，認(rèn)為延胡索乙素、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀、去氫延胡索甲素、D-四氫藥根堿及原阿片堿可考慮作為延胡索的質(zhì)量標(biāo)志物。

3.2 基于中藥質(zhì)量要素的完整性表達(dá)的多元質(zhì)量控制方法的建立

3.2.1 多元質(zhì)量控制模式的建立

基于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的理念和臨床目的，以轉(zhuǎn)化研究的模式，對中藥質(zhì)量進(jìn)行“精準(zhǔn)認(rèn)識”，最終實現(xiàn)中藥質(zhì)量的“有效控制”，這既是中醫(yī)藥工作者的努力方向，也對目前的質(zhì)量研究提出嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。中藥的化學(xué)成分復(fù)雜，臨床作用方式多樣，且目前基礎(chǔ)研究相對薄弱，在此情況下，建立正確的研究方法，提供切實可行的研究路徑愈顯得尤為重要。

中藥質(zhì)量控制有多種方法，包括形態(tài)、顯微、理化、化學(xué)定性定量、化學(xué)模式識別、生物學(xué)模式識別、生物效價評價等不同層次、角度的多種評價方法，從“質(zhì)”和“量”的角度以及全程質(zhì)量控制的質(zhì)量傳遞與質(zhì)量溯源要求，化學(xué)質(zhì)量評價仍是最重要和可行的方法。中藥化學(xué)成分復(fù)雜，各成分在治療疾病中的作用各異，質(zhì)量評價和質(zhì)量控制方法的建立也要針對性的分主次、分層級、點(diǎn)-線-面-體結(jié)合等建立，力求反映質(zhì)量要素的完整性。

（1）指標(biāo)成分

含量測定的“指標(biāo)成分”常被認(rèn)為是質(zhì)量評價的最重要的指標(biāo)，是評價質(zhì)量優(yōu)劣和合格限度的“金指標(biāo)”。在“點(diǎn)-線-面-體”的質(zhì)控模式中屬于“點(diǎn)”的層次。指標(biāo)成分應(yīng)能反映所評價中藥特有的、區(qū)別于它藥的功效屬性。大多數(shù)“有效成分”與中藥的功效相關(guān)，但專屬性、特異性以及在方-證對應(yīng)方面的功效針對性不強(qiáng)，也達(dá)不到合理評價的要求。在“指標(biāo)成分”層面，應(yīng)考慮到成分的結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)-效關(guān)系、以及功效發(fā)揮的多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，宜采用“多指標(biāo)含量測定”的方法。

（2）指示性成分

“指示性成分”一般是指在中藥中含量較大、能代表同類結(jié)構(gòu)、功效類似的一類成分的代表性成分。在“點(diǎn)-線-面-體”的質(zhì)控模式中屬于“線”的層次。由于成分的結(jié)構(gòu)類似，具有相似的理化性質(zhì)、溶解性和色譜、光譜特點(diǎn)，常被用作新藥研發(fā)中的工藝路線篩選和工藝參數(shù)優(yōu)化評價指標(biāo)，起到指示性作用。也適合以“一測多評”的方法進(jìn)行多指標(biāo)成分的含量測定，達(dá)到質(zhì)量控制的目的。

（3）類成分

類成分指結(jié)構(gòu)相似的一類成分，如總黃酮、總皂苷、總生物堿等。類成分反映一類活性的總體功效。因此，在質(zhì)量評價中也非常重要，常以總含量來表示。在“點(diǎn)-線-面-體”的質(zhì)控模式中屬于“面”的層次?？偤繙y定關(guān)鍵應(yīng)注意排除非測定成分的干擾，保證方法的專屬性和特異性。

（4）全息成分”

中藥化學(xué)成分復(fù)雜，“有效成分”和“無效成分”尚不完全清楚，臨床功效表達(dá)方式復(fù)雜多樣，物質(zhì)-功效之間呈現(xiàn)多元、非線性關(guān)系，質(zhì)量評價不但需要以某些成分的含量作為指標(biāo)，還需要對中藥的整體“化學(xué)輪廓”及其相應(yīng)的“生物學(xué)模式”進(jìn)行相關(guān)性研究，建立基于“全息成分”和“化學(xué)輪廓”的分析方法和質(zhì)量評價方法，在“點(diǎn)-線-面-體”的質(zhì)控模式中屬于“體”的層次?！叭⒊煞帧辈⒉煌耆扔凇叭煞帧?。全息成分是在所用分析方法下能夠顯現(xiàn)的成分及其所呈現(xiàn)的理化及波譜學(xué)信息?；谌⒊煞值馁|(zhì)量評價更適合使用模式識別的方法。指紋圖譜技術(shù)是常用的基于全息成分的模式識別方法，目前多用于評價質(zhì)量的一致性，但對于質(zhì)量優(yōu)劣差異的評價還存在許多技術(shù)瓶頸，近些年來，將中藥指紋圖譜與藥效結(jié)合，建立了中藥活性指紋圖譜技術(shù)，為中藥譜效關(guān)系研究提供研究手段，也為從整體化學(xué)輪廓的角度評價中藥質(zhì)量提供新的思路和路徑[19]。

3.2.2 質(zhì)量控制方法的建立

質(zhì)量標(biāo)志物確定之后，需要建立質(zhì)量控制方法。由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜，成分之間可能存在互相干擾，非測定成分在某種條件下可能與待測成分呈現(xiàn)相同或相近的光譜或色譜特征。因此，測定方法應(yīng)首先具備與結(jié)構(gòu)相關(guān)的專屬性的理論依據(jù)；實驗中應(yīng)重視陰性樣品和空白樣品的對照。在實驗方法的規(guī)范性上，應(yīng)加強(qiáng)取樣、樣品處理、測定方法學(xué)和評價方法的系統(tǒng)研究，并建立各單元環(huán)節(jié)的操作規(guī)范。

3.3 樣品測定-樣品覆蓋度和取樣原則方法

一個好的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不但質(zhì)量控制指標(biāo)與其安全性、有效性關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，而且還需要反映藥材質(zhì)量差異的真實情況，這樣才能對中藥的質(zhì)量真?zhèn)?、?yōu)劣和一致性進(jìn)行合理有效的評價和控制。中藥原料藥材大多為來源于自然界的動植物有機(jī)體，與自然界存在千絲萬縷的聯(lián)系，并遵循生物遺傳和變異的基本規(guī)律。在藥材基源個體發(fā)育過程中，形成其質(zhì)量的基本內(nèi)容，因此，藥材質(zhì)量是由其種質(zhì)的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)及其個體發(fā)育過程中的生態(tài)（環(huán)境）歷程所決定的。藥材質(zhì)量的表達(dá)具有多維性和多重性的特點(diǎn)，既反映在形態(tài)和化學(xué)物質(zhì)組群等方面，又有“藥效”和“藥性”的兩方面的基本內(nèi)涵，并且最終以方劑的形式在臨床上得以體現(xiàn)。因此，試驗樣品的覆蓋度和代表性對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立至關(guān)重要。

3.3.1 樣品的覆蓋度

樣品的覆蓋度主要針對影響中藥質(zhì)量的基源種內(nèi)變異、地理、生態(tài)差異和采收時間等要素。

（1）藥材基源

中藥材的基源以種界定分類學(xué)范圍，但事實上種內(nèi)變異廣泛存在，按照經(jīng)典分類學(xué)定義，“種是生命系統(tǒng)線上的基本間斷”，而種內(nèi)存在連續(xù)的、多種式樣的變異。種內(nèi)變異可能表現(xiàn)在形態(tài)性狀上，也可能表現(xiàn)在次生代謝產(chǎn)物上，由此產(chǎn)生不同質(zhì)量差異。實驗研究取樣一般在個體水平，但個體與種之間尚可能存在居群、變型、變種、亞種等分類階元，因此，在質(zhì)量研究中，應(yīng)考慮研究對象種內(nèi)變異的實際情況，取樣應(yīng)涵蓋所用種內(nèi)的不同類群，以反映質(zhì)量差異的幅度和變化規(guī)律。

（2）產(chǎn)地

中藥材質(zhì)量具有產(chǎn)地的依賴性，從某種意義上講，同基源一樣，產(chǎn)地也是中藥材的基本屬性之一。藥用植物分布和散播遵循其種系發(fā)生和進(jìn)化的自然規(guī)律，特別是某些廣布種，分布區(qū)地理跨度大，質(zhì)量也有較大的差異。栽培藥材也存在產(chǎn)地因素，特別是近些年來，因藥材的供求變化，非道地產(chǎn)區(qū)或非原產(chǎn)地的引種栽培，也使栽培藥材質(zhì)量不一。因此，質(zhì)量研究中，試驗樣品的產(chǎn)地覆蓋度也至關(guān)重要。

（3）生態(tài)條件

生態(tài)因子是中藥有效成分在藥用植物體內(nèi)合成的重要條件，不但土壤提供生物合成的原料來源，而光照、降雨、溫濕等更是生物合成的反應(yīng)條件。次生代謝產(chǎn)物的合成具有生態(tài)因子的敏感性，生態(tài)條件決定中藥有效成分的含量和各成分之間的相對比例，進(jìn)而決定中藥的有效性。因此，質(zhì)量研究中，試驗樣品的生態(tài)條件覆蓋度亦非常重要，要考慮到樣品產(chǎn)地的土壤、海拔、光照、坡向、生態(tài)群落等因素，保證藥材樣品的生態(tài)覆蓋度。

3.3.2 取樣代表性

中藥化學(xué)成分在基源物種的不同器官、組織、細(xì)胞中的分布不均一，含量差異很大。在中成藥生產(chǎn)和中藥臨床應(yīng)用中，藥材以數(shù)百公斤投料，而質(zhì)量分析以克級取樣和測定，如何真實反映取樣測定結(jié)果和投料藥材的一致性，取樣是否具有代表性顯得至關(guān)重要。

樣品的取樣方法直接決定研究結(jié)果的真實性。對于來源于生物有機(jī)體的中藥材更為重要。試驗樣品的取樣可分為野外（或田間）取樣和實驗室取樣。野外取樣一般應(yīng)按居群取樣和田間取樣的規(guī)范方法；實驗室取樣應(yīng)充分考慮到試驗樣品對于批次、器官、組織的代表性，特別是全草類藥材，莖、葉、花、果不同器官中成分的含量差異很大，取樣應(yīng)還原到植株各器官的真實比例；成分在木質(zhì)部、韌皮部、薄壁組織等不同組織部位的分布亦不均一，由于細(xì)胞壁的木化程度不同，組織部位的韌性和機(jī)械強(qiáng)度不同，樣品粉碎難易程度、粒度等也存在差異，因此，實驗室取樣時需特別注意樣品的代表性和均一性。

3.3.3 中藥生產(chǎn)過程“有效性獲取”和“質(zhì)量要素”的傳遞

從藥材到中成藥還有中藥生產(chǎn)的制備工藝過程，這一過程實現(xiàn)中藥有效性的獲取、變化和質(zhì)量要素的傳遞。質(zhì)量控制方法研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定應(yīng)著眼于中藥形成的全過程，以傳遞和溯源雙向思維理念進(jìn)行全程質(zhì)量控制。藥材的前處理、提取、純化、濃縮、干燥直至制劑過程都會產(chǎn)生化學(xué)成分的獲取、去除和復(fù)雜變化，工藝路線和工藝參數(shù)決定其結(jié)果，按照QBD的理念，“好的”質(zhì)量控制手段和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)體現(xiàn)全程質(zhì)量控制和質(zhì)量溯源。樣品測定取樣亦應(yīng)遵循這一指導(dǎo)思想，增加各單元工藝過程及成品樣品的覆蓋度，以保證過程控制和質(zhì)量溯源。

4 展望

中醫(yī)藥歷史悠久，理論和實踐經(jīng)驗博大精深，但現(xiàn)代研究相對較為薄弱，雖然中藥科技工作者對中藥質(zhì)量研究做了大量工作，目前的中藥質(zhì)量控制水平也有了長足的進(jìn)步，但因研究工作碎片化，缺少系統(tǒng)的思路和方法，至今仍未建立適合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量研究、評價和控制的科學(xué)模式。中國學(xué)者提出的“深入研究，淺出標(biāo)準(zhǔn)”研究思路和原則在中藥質(zhì)量研究中尤為必要。只有在對中藥質(zhì)量各要素“精準(zhǔn)”認(rèn)識的基礎(chǔ)上，通過大量的物質(zhì)-功效相關(guān)性研究，提出針對性的質(zhì)量標(biāo)志物和科學(xué)的質(zhì)量評價模式，并基于全覆蓋樣品的測定結(jié)果，才能建立科學(xué)的質(zhì)量評價體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)對中藥質(zhì)量的有效控制。

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的提出為未來醫(yī)藥學(xué)指明了方向，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”科技計劃的實施為中藥現(xiàn)代研究提供了新的發(fā)展機(jī)遇，也為中藥研究特別是中藥質(zhì)量研究帶來了新的挑戰(zhàn)?！熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”雖然是以個體化醫(yī)學(xué)概念為基礎(chǔ)、與基因組深度測序技術(shù)、生物信息、大數(shù)據(jù)科學(xué)和其他醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式，其實質(zhì)卻是還原論的典型，就是希望能從分子水平上認(rèn)識生命和疾病，但是從分子水平上認(rèn)識疾病只是一種手段，并不是全部，因為所有的分子并不等于整體的生命[3]。人的生命過程屬于系統(tǒng)論中的“元整體”，在本質(zhì)上是不可分解、不可還原的。中醫(yī)藥是整體觀和系統(tǒng)論的典型，雖然中醫(yī)藥的“辨證施治”、“同病異治”、“異病同治”理念都與精準(zhǔn)治療的目標(biāo)有著異曲同工之妙，但在對于生命運(yùn)動規(guī)律的認(rèn)識以及疾病的藥物干預(yù)原則和作用方式上與西醫(yī)藥有著本質(zhì)的區(qū)別，因此，中醫(yī)藥的精準(zhǔn)醫(yī)療需要根據(jù)中醫(yī)藥的特點(diǎn)進(jìn)行客觀轉(zhuǎn)化。

中藥質(zhì)量的“精準(zhǔn)認(rèn)識”必須基于中藥的自身屬性、臨床應(yīng)用方式和作用特點(diǎn)，化藥的質(zhì)量控制模式不足可取。“精準(zhǔn)藥物”直至“精準(zhǔn)質(zhì)量”都應(yīng)圍繞“中藥特點(diǎn)”為核心，如中藥的生物屬性、本草屬性、功效表達(dá)方式、臨床運(yùn)用方式和作用模式以及全產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)的質(zhì)量要素的形成、獲取、傳遞和變化等，建立能反映質(zhì)量要素完整性的評價體系，才能達(dá)到對中藥質(zhì)量“精準(zhǔn)認(rèn)識”和“有效控制”的目的。

中藥的復(fù)雜性決定了中藥質(zhì)量評價研究不能一蹴而就，中藥質(zhì)量研究模式方法的探索是一項長期的、逐步完善的系統(tǒng)工程。劉昌孝院士提出質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）的新概念，以物質(zhì)-功能為核心，以成分的特異性為主要依據(jù)，著眼于中藥材、生產(chǎn)、體內(nèi)全過程的物質(zhì)基礎(chǔ)的特有、差異、動態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性、溯源性，有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系?！熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的提出又對中藥質(zhì)量研究提出更高的要求，需要廣大中藥科技工作者的不斷深入研究和探索，逐步豐富和完善質(zhì)量研

1 Shen B, Hwang J. The clinical utility of precision medicine: properly assessing the value of emerging diagnostic tests.Clin Pharmacol Ther, 2010, 88(6)：754-756.

2 Jackson D. Obama pushes ‘Precision Medicine Initiative’.USATODAY, 2015-1-30.

3 劉昌孝. 精準(zhǔn)藥學(xué)：從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)探討新藥發(fā)展. 藥物評價研究, 2016, 39(1)：1-18.

4 張鐵軍,朱月信,劉岱琳,等. 疏風(fēng)解毒膠囊藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究. 中草藥, 2016, 47(12)：2019-2026.

5 羅國安,王義明,梁瓊麟,等. 新醫(yī)藥學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué). 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2011, 13(1)：1-8.

6 羅國安,梁瓊麟,王義明,等. 中醫(yī)藥發(fā)展亟需第二次思想解放——二論創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué). 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2015,17(1)：1-6.

7 羅國安,謝媛媛,梁瓊麟,等. 中醫(yī)藥整合醫(yī)學(xué)——三論創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué). 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2015,17(1)：7-15.

8 羅國安,王義明,梁瓊麟,等. 我們的中國夢：新醫(yī)藥學(xué)—四論創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué). 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2015,17(10)：1963-1971.

9 韓彥琪,許浚,張喜民,等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的元胡止痛滴丸治療原發(fā)性痛經(jīng)的作用機(jī)制研究. 藥學(xué)學(xué)報, 2016,51(3)：380-387.

10 韓彥琪,許浚,龔蘇曉,等. 基于HPLC-QTOF/MS及G蛋白偶聯(lián)受體分析的延胡索物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究. 藥學(xué)學(xué)報, 2016, 51 (8)：1302-1308.

11 劉昌孝,陳士林,肖小河,等. 中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker)：中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概念. 中草藥, 2016, 47(9)：1443-1457.究的思路和方法，形成科學(xué)的質(zhì)量評價和質(zhì)量控制體系，建立可參照的質(zhì)量評價和質(zhì)量控制模式，實現(xiàn)中藥質(zhì)量的全面提升。

12 Zhang H B, Zhang T J, Xu J,et al. Rapid analysis and identification of absorbed components and their metabolites in rat plasma and brain tissue after oral administration of Yuan-Hu-Zhi-Tong dropping pill using UPLC-Q-TOF/MS based multivariate statistical analysis.Chinese Herbal Medicines, 2016,8(2)：154-163.

13 Facchini P J, De Luca V. Opium poppy and Madagascar periwinkle: model non-model systems to investigate alkaloid biosynthesis in plants.Plant J, 2008, 54(4)：763-784.

14 Liscombe D K, Facchini P J. Molecular cloning and characterization of tetrahydroprotoberberine cis-N-methyltransferase, an enzyme involved in alkaloid biosynthesis in opium poppy.J Biol Chem, 2007, 282(20)：14741-14751.

15 程巧,曾建國,樂捷. 異喹啉類生物堿生物合成、運(yùn)輸、儲藏相關(guān)細(xì)胞生物學(xué)研究進(jìn)展. 植物學(xué)報, 2014, 49(6)：720-728.

16 Dewan S, Sudha J, Sandeep G,et al. The biosynthesis of the alkaloids of Corydalis meifolia wall.Tetrahedron, 1986, 42(2)：675-680.

17 Tani C, Tagahara K. Studies on berberine derivatives and related alkaloids. VII. On the biosynthesis of protopine.ChemPharmBull, 1974, 22(10)：2457-2459.

18 Takao N, Lwasa K, Kamigauchi M,etal. Studies on the alkaloids of papaveraceous plants. XXV. Biosynthesis of the alkaloids of Corydalis incisa Pers, and Chelidonium majus L. Incorporations of tetrahydroprotoberberines, N-methosalts of tetrahydroprotoberberines, and protopine.ChemPharmBull, 1976, 24(11)：2859-2868.

19 馬文芳,常艷旭. 活性整合指紋圖譜技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用. 中草藥, 2014, 45(11)：1637-1642.

A Research Approach on the Quality Cognition and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine (TCM) Based on the Concept of Precision Medicine

Zhang Tiejun1, Bai Gang2, Xu Jun1, Han Yanqi1, Gong Suxiao1, Zhang Hongbing1
(1. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China; 2. State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology/ College of Pharmacy, Nankai University, Tianjin 300071, China)

Precision medicine pointed out the future direction for medicine， providing new opportunities for the development of TCM， putting forward higher requirements and encountering severe challenges of the quality research of TCM. In view of the core connotation of precision medicine and the characteristics of TCM， we presented the precision connotation of quality based on the basic attributes， the clinical application and function characteristics of TCM in accordance with the thinking mode and method of the transformation research. In thisarticle， we indicated the research approach for the scientific evaluation and effective control of quality based on the precise cognition of TCM.

Precision medicine， quality of traditional Chinese medicine， precise cognition， scientific evaluation，effective control

10.11842/wst.2017.01.005

R282

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-28

修回日期：2016-12-28

＊ 國家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項目（81430096）：活血化瘀中藥五味藥性的化學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)研究，負(fù)責(zé)人：劉昌孝；國家中醫(yī)藥管理局中藥標(biāo)準(zhǔn)化項目（ZYBZH-Y-JX-27）：草珊瑚等10種中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，負(fù)責(zé)人：袁小平；國家中醫(yī)藥管理局中藥標(biāo)準(zhǔn)化項目（ZYBZH-C-AH-02）：疏風(fēng)解毒膠囊準(zhǔn)化建設(shè)，負(fù)責(zé)人：朱月信。

＊＊ 通訊作者：張鐵軍，研究員，主要研究方向：中藥新藥研發(fā)、質(zhì)量控制及中藥大品種二次開發(fā)。