遺傳性骨髓衰竭綜合征的研究進(jìn)展

溫賢浩，憲瑩，于潔，徐酉華

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科，重慶400014

遺傳性骨髓衰竭綜合征的研究進(jìn)展

溫賢浩，憲瑩，于潔，徐酉華

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科，重慶400014

遺傳性骨髓衰竭綜合征是一組遺傳性疾病，雖然它們具有共同的臨床特征，但它們也有各自的臨床表現(xiàn)，且臨床表現(xiàn)多樣化，往往容易導(dǎo)致臨床誤診或漏診。雖然這組疾病的臨床表現(xiàn)多樣化，遺傳學(xué)改變及基因異常往往是其根源所在，故一旦考慮這組疾病，建議行相關(guān)遺傳學(xué)及基因檢測(cè)，如果有條件可同時(shí)輔助其他檢查手段如端粒酶長(zhǎng)度等。雖然這組疾病的發(fā)病率不高，但隨著下一代基因測(cè)序檢測(cè)手段的應(yīng)用，越來越多的致病基因被發(fā)現(xiàn)，也為準(zhǔn)確診斷疾病提供了有利幫助。造血干細(xì)胞移植往往是根治這組疾病的唯一手段，而造血干細(xì)胞移植也有其局限性及治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，需根據(jù)病情而定。本文將從疾病的臨床特征、遺傳學(xué)特征、診斷、治療及預(yù)后等方面對(duì)這一組疾病進(jìn)行綜述，以便臨床醫(yī)師能更加深入認(rèn)識(shí)這組疾病，并及時(shí)進(jìn)行診斷及治療。

遺傳性骨髓衰竭綜合征；范可尼貧血；先天性角化不良；戴-布二氏貧血、舒-戴二氏綜合癥

遺傳性骨髓衰竭綜合征是一組臨床表現(xiàn)各異的遺傳性疾病，它們具有共同的臨床特征：骨髓造血功能衰竭、先天發(fā)育異常及發(fā)展為惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)高，這組疾病包括范可尼貧血、先天性角化不良、戴-布二氏貧血（DBA）、舒-戴二氏綜合癥（SDS）等［1］。雖然該疾病發(fā)病率不高，臨床表現(xiàn)多樣，檢測(cè)及治療手段有限，但隨著基因檢測(cè)技術(shù)的開展，特別是下一代基因測(cè)序檢測(cè)手段的應(yīng)用，能幫助臨床醫(yī)師更加深入地認(rèn)識(shí)這組疾病，及時(shí)地明確診斷，選擇有效的治療措施，改善病人預(yù)后?，F(xiàn)就遺傳性骨髓衰竭綜合征的臨床特征、遺傳學(xué)特征、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 范可尼貧血（FA）

1.1 臨床特征

FA是引起再生障礙性貧血最常見的遺傳性因素，F(xiàn)A的患兒通常在生后頭10年內(nèi)發(fā)展為AA，并且死于骨髓衰竭的并發(fā)癥如嚴(yán)重感染或出血［2］。FA相關(guān)的腫瘤與器官及細(xì)胞類型、發(fā)病年齡有關(guān)。在對(duì)1300名FA患者的統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病比例最高的是白血?。ㄕ?％），其次是骨髓增生異常綜合癥（MDS）（占7％），實(shí)體腫瘤（占5％），肝臟腫瘤（占3％）［3］。研究發(fā)現(xiàn)到50歲時(shí)FA發(fā)展為MDS及急性髓細(xì)胞白血病（AML）的累積發(fā)病率是40％、10％［4］。其他臨床表現(xiàn)包括色素沉著、身材矮小、拇指及前臂畸形、骨骼異常、小頭或小眼睛、腎臟異常、聽力缺陷、心臟疾病、消化功能異?；蛐韵俟δ軠p退等［5］。

1.2 遺傳學(xué)特征

FA是一種少見的常染色體隱性遺傳病，目前已發(fā)現(xiàn)有19種基因被證實(shí)參與FA蛋白的相關(guān)功能，這些基因以“FANC”為詞根進(jìn)行命名［6］。這些FA蛋白的功能是參與DNA的修復(fù)，被稱為FA途徑，其基本功能是維持基因組的完整性。FA蛋白突變參與FA的發(fā)病機(jī)制，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。19種突變基因中，F(xiàn)ANCA、FANCC和FANCG基因最常見，這3種突變可在85％的FA患者中檢測(cè)到，65％的FA患者可檢測(cè)到FANCA基因突變。FANCA大約有200個(gè)不同的等位基因，包括幾乎所有的已知的突變類型，大片段的缺失是主要的突變類型。14％的FA患者可檢測(cè)到FANCC突變，這些突變中，發(fā)生在外顯子1及內(nèi)含子4的4322delG、IVS4+4A＞T突變是最常見的類型。FANCG突變約占10％。FANCB、FANCD1、FANCD2、FANCE及FANCF突變約共13％。這些突變中只有FANCB基因是X連鎖的［7-8］。轉(zhuǎn)化為MDS及AML的FA通常有基因或染色體異常，如7號(hào)染色體單體（-7），7號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失（7q-）、3號(hào)染色體長(zhǎng)臂增加（+3q）、1號(hào)染色體長(zhǎng)臂增加（+1q）。21號(hào)染色體異常，包括RUNX1基因突變，在大約20％的FA伴MDS的患者中可見。其中7號(hào)和3q異常的預(yù)后不好［9-10］。

1.3 診斷

FA的診斷困難，約50％的患者未能檢測(cè)到基因突變。端粒酶長(zhǎng)度的檢查是很好的彌補(bǔ)手段，所以需要結(jié)合：體檢發(fā)現(xiàn)、家族史、骨髓衰竭表現(xiàn)或白血病表現(xiàn)及非常短的端粒酶長(zhǎng)度進(jìn)行診斷［11］。

1.4 治療及預(yù)后

免疫抑制劑治療是無效的，唯一有效的治愈的方法是異基因造血干細(xì)胞移植（同胞或無關(guān)供者）。移植的時(shí)間很難確定，但專家們建議，理想的時(shí)間是接受20次紅細(xì)胞和/或血小板輸注之前，接受雄激素治療之前，在轉(zhuǎn)化為MDS或急性白血病（AL）之前［12］。為了避免超過這個(gè)時(shí)間，標(biāo)危病人（小于18歲，臟器功能好，沒有向MDS或AL轉(zhuǎn)化）當(dāng)存在持續(xù)或中重度血細(xì)胞減少時(shí)（Hb＜8 g/dL，ANC＜0.5×109/L，PLT＜20×109/L）可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。對(duì)于那些沒有進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者，需每年復(fù)查骨髓，行細(xì)胞遺傳學(xué)評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓衰竭表現(xiàn)及時(shí)進(jìn)行移植。對(duì)于體細(xì)胞嵌合體的FA患者，沒有轉(zhuǎn)化為MDS或AL，血細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；虿徽?，但不需要依賴輸血或沒有感染的風(fēng)險(xiǎn)者，不能行造血干細(xì)胞移植。

基于氟達(dá)拉濱的預(yù)處理方案的移植，2年總生存率可達(dá)到80％～90％（同胞全相合供者），70％～80％（全相合無關(guān)供者）［13］。移植時(shí)已轉(zhuǎn)化為MDS或AML者預(yù)后差［14］。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)序貫化療聯(lián)合減強(qiáng)度預(yù)處理的移植治療已有克隆轉(zhuǎn)化的部分病人有較好效果［15］。因?yàn)樵摲桨赣休^高的毒副反應(yīng)，聯(lián)合化療這種方案只有在骨髓中異常細(xì)胞比例大于10％時(shí)考慮，低于10％的FA患者參照之前的建議。

沒有機(jī)會(huì)進(jìn)行造血干細(xì)胞移植或等待造血干細(xì)胞移植者，可進(jìn)行替代治療。替代治療包括生長(zhǎng)因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）在嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少時(shí)［16］。另一種替代治療是雄激素，但是有相關(guān)副反應(yīng)：蛋白合成障礙、男性化等，有學(xué)者用小劑量的雄激素治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)紅系刺激造血效果確定，對(duì)粒系及巨核系有效，而男性化的副作用大大降低了［17］。

2 先天性角化不良（DC）

2.1 臨床特征

DC是在1906年由Zinsser第1次發(fā)現(xiàn)，先后在1926、1930年被認(rèn)為是一種臨床綜合征，DC的發(fā)病率約為1/106活產(chǎn)嬰兒［18］。臨床表現(xiàn)為皮膚色素沉著、指甲營(yíng)養(yǎng)不良、口腔黏膜白斑、骨髓衰竭及容易發(fā)生腫瘤。特別是鱗狀細(xì)胞癌及血液系統(tǒng)腫瘤。DC大多發(fā)生于男性，并且在5～12歲時(shí)發(fā)病［19］。因?yàn)檫z傳學(xué)的關(guān)系，女性患者很少出現(xiàn)嚴(yán)重臨床表現(xiàn)。大約90％病人表現(xiàn)出指甲營(yíng)養(yǎng)不良，首先發(fā)生在手指甲，然后才是腳指甲。大約80％的病人出現(xiàn)黏膜白斑，常見為頰粘膜、舌及口咽部黏膜［20］。少見的其他系統(tǒng)異常：如宮內(nèi)發(fā)育遲緩、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、小頭畸形、身材矮小、眼部疾病、性功能減退、腸病、肝病等［21］。骨髓衰竭在20歲以前會(huì)發(fā)生，80％以上的病人在30歲時(shí)會(huì)出現(xiàn)骨髓衰竭的表現(xiàn)，這也是導(dǎo)致其死亡的主要原因［22］。肺纖維化及腫瘤是疾病發(fā)展過程中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也容易向惡性腫瘤性疾病發(fā)展，如MDS，AML，實(shí)體腫瘤（累積發(fā)病率分別30％、 10％、20％）［23］。DC患者在到50歲時(shí)發(fā)生惡性腫瘤性疾病的累積發(fā)病率為40％～50％，包括舌鱗狀細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、胃腸道腺癌、支氣管及喉癌。也有骨髓、泌尿生殖系統(tǒng)癌癥［24］。

2.2 遺傳學(xué)特征

DC的遺傳方式可以是X連鎖，也可以是常染色體顯性或常染色體隱性。目前發(fā)現(xiàn)的至少有10種基因突變，如DKC1、TERC、TERT、TINF2、NOP10、NHP2、TCAB1、C16、f57、RTEL1，但仍有30％～40％患者未能檢測(cè)出基因突變［25-26］。DKC1定位于Xq28，是最常見的基因突變，大約在30％的病人可檢測(cè)到。

2.3 DC的診斷

（1）臨床表現(xiàn)：至少具備2個(gè)主要臨床表現(xiàn)，并且至少有2個(gè)多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)［22］；（2）突變基因的檢測(cè)：大約只有50％的病人能檢測(cè)出陽性基因［23］；（3）端粒酶長(zhǎng)度的檢測(cè)：DNA印跡、實(shí)時(shí)定量PCR、流式細(xì)胞儀、熒光原位雜交。這些方法中，流式細(xì)胞儀、熒光原位雜交方法的靈敏度和特異度均較好［27］。

2.4 治療及預(yù)后

免疫治療是無效的(抗胸腺細(xì)胞球蛋白及環(huán)孢素)，異基因造血干細(xì)胞移植是唯一可治愈伴有骨髓衰竭的DC的手段［1］。但移植相關(guān)的并發(fā)癥又使得學(xué)者們有不同的觀點(diǎn)。從1981～2009年開始治療的34個(gè)患者，10年的生存率大概是30％，無關(guān)供者或不相合同胞供者、方案的強(qiáng)度是早期死亡的危險(xiǎn)因素。全相合同胞供者仍然是首選，不全相合同胞及無關(guān)供者移植預(yù)后不好［28］?？梢杂^察和等待，給予對(duì)癥治療，如G-CSF或雄激素等。大約50％～70％的患者對(duì)雄激素有效，但使用雄激素需密切關(guān)注其副作用，需檢測(cè)膽固醇水平，肝臟功能等。使用雄激素者需避免使用集落刺激因子如G-CSF或促紅細(xì)胞生成素，有可能會(huì)出現(xiàn)脾出血或脾破裂［29］。

DC的預(yù)后差異性大，可在嬰兒期死于骨髓衰竭，也可存活至70歲。主要的死亡原因是骨髓衰竭、腫瘤、肺纖維化。骨髓衰竭隨著時(shí)間的推移而發(fā)生，80％以上的病人在30歲時(shí)已發(fā)生骨髓衰竭。腫瘤（造血系統(tǒng)及非造血系統(tǒng)）通常在生后的30年后發(fā)生，最常見的實(shí)體腫瘤是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌［23］。

3 DBA

3.1 臨床特征

DBA是在1936年第1次由Josephs報(bào)道［30］，在1938年由Diamond和Blackfan將其分類為先天發(fā)育不良所導(dǎo)致貧血。在北美國(guó)家統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率為5～7/106活產(chǎn)嬰兒。任何年齡可以發(fā)病，但是最多在生后1年內(nèi)診斷，至少10％在出生時(shí)，25％在生后1月內(nèi)診斷。約50％有體格畸形，包括面容畸形，身材矮小，眼睛，腎臟，和手畸形。表現(xiàn)為巨幼細(xì)胞性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，有些病人有中性粒細(xì)胞減少、血小板增多或血小板減少［31-32］。其他非特異性的表現(xiàn)，如胎兒血紅蛋白、紅細(xì)胞抗原、鐵、葉酸及VitB12水平升高。DBA患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量與其治療相關(guān)副反應(yīng)及惡性疾病的發(fā)生有關(guān)［33］。血液系統(tǒng)腫瘤性疾病是主要的死亡原因，在整個(gè)生命周期中，DBA患者發(fā)生AML的累積發(fā)病率為25％。急性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、MDS也有發(fā)生［34］。

3.2 遺傳學(xué)特征

DBA是人類第1種核糖體合成異常所致疾病，核糖體S19蛋白合成異常。目前發(fā)現(xiàn)的DBA相關(guān)基因有10～15種，50％～70％的DBA可檢測(cè)到突變基因編碼的蛋白質(zhì)表達(dá)?；虻耐蛔冾愋痛笥?00種，故DBA的臨床表現(xiàn)多樣化。最早發(fā)現(xiàn)，最多見的是RPS19基因［35-36］。DBA的基因型與表現(xiàn)型有關(guān)，相對(duì)于S19基因型，L5基因型容易發(fā)生唇、腭畸形，L11基因型容易發(fā)生拇指畸形［37-38］。

3.3 治療及預(yù)后

激素是一線治療藥物，80％的DBA有效，對(duì)激素耐藥或復(fù)發(fā)或有其他血細(xì)胞減少時(shí)，可考慮造血干細(xì)胞移植[39]。潑尼松是一線治療藥物，激素治療的目標(biāo)是維持血紅蛋白大于100 g/L，潑尼松的初始劑量為2 mg/（kg·d），有效后逐漸減量。80％的病人初期對(duì)激素是有效的，但有50％為激素依賴，只有20％能獲得持續(xù)緩解。激素?zé)o效或不能耐受激素治療的，需依靠輸血治療。長(zhǎng)期輸血可導(dǎo)致鉄負(fù)荷過載，需進(jìn)行去鐵治療。其他還有雄激素等治療。

值得關(guān)注的是，DBA在目前的治療措施下向MDS及AML轉(zhuǎn)化的幾率低。對(duì)于激素治療無效、克隆性轉(zhuǎn)化、發(fā)生再生障礙性貧血（很少見）、對(duì)激素有效但治療劑量需大于0.3 mg/（kg·d），建議使用全相合的親緣供者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。全相合的同胞供者移植5年總生存率可達(dá)到80％，供者需檢查除外DBA隱性表現(xiàn)型［40］。

4 SDS

4.1 臨床特征

SDS是由Shwachman于1964首次報(bào)道［41］。據(jù)報(bào)道，在遺傳性骨髓衰竭性疾病中，SDS的發(fā)生率僅次于范可尼貧血及DBA，西方國(guó)家統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率大約為1/ 105（1200 000活產(chǎn)嬰兒中）［42］。SDS可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累的病變，主要表現(xiàn)為胰腺外分泌功能不全、骨髓功能衰竭、先天發(fā)育異常及易轉(zhuǎn)化為MDS或白血病，特別是AML［1］，除此之外，生長(zhǎng)發(fā)育、心臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、免疫系統(tǒng)也可受累［43］。

SDS有轉(zhuǎn)化為MDS或AML的可能，但是中位轉(zhuǎn)化時(shí)間及轉(zhuǎn)化率是有差異的。且SDS轉(zhuǎn)化的幾率較范可尼貧血低，潛伏期長(zhǎng)于范可尼貧血。SDS轉(zhuǎn)化為MDS或AML的機(jī)制尚不清楚，大多報(bào)道與骨髓細(xì)胞的異?？寺⌒愿淖冇嘘P(guān)，特別是7號(hào)染色體的缺失、單倍體等［44］。

4.2 遺傳學(xué)特征

SDS是罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，其發(fā)病與雙等位基因SBDS基因突變有關(guān)。超過90％的SDS病人有SBDS基因突變，最常見的突變類型是258+2T＞C，其次是183-184TA＞CT、25+2T＞C與183-184T［45］。SDS患者最常見的染色體異常是7號(hào)及20q的缺失，具有等臂7號(hào)染色體的SDS患者不會(huì)發(fā)展為AML［46］。

4.3 治療及預(yù)后

對(duì)于SBDS的中性粒細(xì)胞減少，除了造血干細(xì)胞移植外，沒有確定有效的辦法；胰腺外分泌功能不全，可以使用外源性胰腺酶。其他的對(duì)癥治療，如輸血。對(duì)于那些間斷或持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少的患者，可考慮使用G-CSF。但是有數(shù)據(jù)顯示G-CSF可以增加髓細(xì)胞向MDS或AML惡性轉(zhuǎn)化的幾率，在沒有反復(fù)或嚴(yán)重感染的患者，禁用G-CSF［47］。

移植是唯一能治愈的手段。適應(yīng)癥：嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，需要輸血進(jìn)行支持，和/或MDS、白血病的轉(zhuǎn)化。雖然機(jī)制不清楚，但SDS患者使用較強(qiáng)的預(yù)處理方案后容易發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)，移植相關(guān)死亡率高達(dá)30％～40％［48］。轉(zhuǎn)化為白血病或MDS后預(yù)后差，同時(shí)也有較高的移植相關(guān)死亡率及復(fù)發(fā)率［49］。

5 嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少（SCN）

5.1 臨床特征

SCN表現(xiàn)為嬰兒期就出現(xiàn)嚴(yán)重的危及生命的感染，并且中性粒細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)小于500至少3個(gè)月。除了危及生命的嚴(yán)重感染外，主要的并發(fā)癥就是克隆轉(zhuǎn)變（AML及MDS），約占10％的病人［50］。

5.2 遺傳學(xué)特征

SCN與一些基因突變有關(guān)，最常見的是ELANE及SBDS，其他還有HAX1、G6PC3、WASP、VPS45、GATA2及GFi1。ELANE基因的雜合突變?cè)?0％的SCN中可以檢測(cè)到。有ELANE基因突變的SCN到40歲時(shí)轉(zhuǎn)化為MDS及AML的幾率為30％［51］。

5.3 治療及預(yù)后

G-CSF的應(yīng)用從根本上改善了SCN的預(yù)后，但是長(zhǎng)期使用G-CSF有發(fā)生MDS/AML的危險(xiǎn)。對(duì)于有G-CSF耐藥及有克隆性變化的病人，移植仍是唯一治愈的方法。以下情況時(shí)需考慮移植：G-CSF耐藥20 μg/（kg·d）使用1個(gè)月以上，中性粒細(xì)胞仍不正常，即使沒有感染及克隆性改變［52］；長(zhǎng)期依賴G-CSF的患者，每年使用3個(gè)月以上，用量大于10 μg/（kg·d），可能有發(fā)生克隆改變潛在風(fēng)險(xiǎn)者；或者是反復(fù)細(xì)菌感染者采用同胞相合的供者移植［45］；GATA2突變目前證實(shí)可引起輕微的中性粒細(xì)胞減少，通常轉(zhuǎn)化為白血病的幾率較高，且化療效果差，故建議有合適供者時(shí)要考慮移植［53］。對(duì)于沒有惡性轉(zhuǎn)化者，總生存率及無病生存率可達(dá)到89％、75％，有惡性轉(zhuǎn)化者移植的效果不好［54］。

6 先天性血小板減少癥

6.1 無巨核細(xì)胞性血小板減少癥

無巨核細(xì)胞性血小板減少癥可有不同程度的發(fā)育缺陷，包括小頭畸形、低出生體質(zhì)量，延遲，心臟缺陷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，骨骼異常。大多數(shù)患者表現(xiàn)為血小板減少癥但骨髓中未見巨核細(xì)胞。40％的患者可發(fā)展為全血細(xì)胞減少，但時(shí)間差異很大，也有發(fā)展為白血病的危險(xiǎn)。該病為常染色體隱性或X連鎖遺傳。已知的基因包括MPL、RUNX1、ANKRD26、MYH9及PTPN1，最常見的是MPL。MPL基因編碼血小板生成素受體，是常染色體隱性遺傳。嚴(yán)重的患者可在2～5歲前就出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、再生障礙性貧血及白血?。?5-56］。

激素治療有效，造血干細(xì)胞移植是唯一可治愈的手段，但是移植相關(guān)的報(bào)道很少或僅是個(gè)案報(bào)道。有嚴(yán)重的單純血小板減少或全血細(xì)胞減少或克隆性轉(zhuǎn)化是可考慮移植。在一項(xiàng)對(duì)63人試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，移植失敗是主要的問題，63人中有11人進(jìn)行了2次移植，6例進(jìn)行了3次移植［57］。

6.2 橈骨發(fā)育不全-血小板減少綜合征

橈骨發(fā)育不全-血小板減少綜合征是常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為從出生開始到生后4個(gè)月期間就出現(xiàn)血小板減少，骨髓巨核細(xì)胞缺乏，在新生兒期可出現(xiàn)類白血病反應(yīng)。但是新生兒期后，血小板計(jì)數(shù)會(huì)逐漸上升，到1歲過后會(huì)好轉(zhuǎn)。新生兒期需要輸血小板，沒有其他有效的治療方法［58-59］。

綜上所述，遺傳性骨髓衰竭綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，具有各自的遺傳學(xué)特征，預(yù)后也有所不同。當(dāng)臨床表現(xiàn)有先天發(fā)育異常、骨髓造血功能衰竭或已經(jīng)發(fā)展為惡性腫瘤性疾病時(shí)，需要盡早進(jìn)行相關(guān)基因及染色體的檢查，同時(shí)結(jié)合其家族史或輔助其他檢查方法，以便及時(shí)進(jìn)行診斷及治療。

［1］Sakaguchi H,Nakanishi K,Kojima S.Inherited bone marrow failure syndromes in 2012［J］.Int J Hematol,2013,97(1):20-9.

［2］Andrea AD,Grompe M.The Fanconi anaemia/BRCA pathway［J］. Nat Rev Cancer,1994,3(1):51-2.

［3］Alter BP.Cancer in fanconi anemia［J］.Cancer,2003,97(2):425-40.

［4］Alter BP,Giri N,Savage SA,et al.Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study［J］.Br J Haematol,2010,150(2): 179-88.

［5］Joenje H,Patel KJ.The emerging genetic and molecular basis of fanconi anaemia［J］.Nat Rev Genet,2001,2(6):446-57.

［6］Dong H,Nebert DW,Bruford EA,et al.Update of the human and mouse fanconi anemia genes［J］.Human Genomics,2015,9(1): 32-6.

［7］Schneider M,Chandler K,Tischkowitz M,et al.Fanconi anaemia: genetics,molecularbiology,andcancer-implicationsforclinical management in children and adults［J］.Clin Genet,2014,88(1): 13-24.

［8］Solomon PJ,Margaret P,Rajendran R,et al.A case report and literature review of Fanconi Anemia(FA)diagnosed by genetic testing［J］.Ital J Pediatr,2015,4(1):38-43.

［9］Quentin S,Cuccuini W,Ceccaldi R,et al.Myelodysplasia and leukemia of fanconi anemia are associated with a specifc pattern of genomic abnormalities that includes cryptic RUNX1/AML1 lesions［J］.Blood,2011,117(15):e161-70.

［10］Mehta PA,Harris RE,Davies SM,et al.Numerical chromosomal changesandriskofdevelopmentofmyelodysplastic syndrome-acute myeloid leukemia in patients with fanconi anemia［J］.Cancer Genet Cytogenet,2010,203(2):180-6.

［11］Chirnomas SD,Kupfer GM.The inherited bone marrow failure syndromes［J］.Pediatr Clin NorthAm,2013,60(6):1291-5.

［12］Macmillan ML,Wagner JE.Haematopoeitic cell transplantation for fanconi anaemia-when and how［J］.Br J Haematol,2010,149(1): 14-21.

［13］Benajiba L,Salvado C,Dalle J,et al.HLA-matched related-donor HSCTinfanconianemiapatientsconditionedwith cyclophosphamide and fludarabine［J］.Blood,2015,125(2):417-8.

［14］Mitchell R,Wagner JE,Hirsch B,et al.Haematopoietic cell transplantation for acute leukaemia and advanced myelodysplastic syndrome in fanconi anaemia［J］.Br J Haematol,2014,164(3): 384-95.

［15］Talbot A,de Latour RP,Raffoux EA,et al.Sequential treatment for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in fanconi anemia with acute myeloid leukemia［J］.Haematologica,2014,99 (10):E199-200.

［16］Donahue RE,Tuschong L,Bauer J,et al.Leukocyte integrin activationmediatestransientneutropeniaafterG-CSF administration［J］.Blood,2011,118(15):4209-14.

［17］Rose SR,Kim MO,Korbee L,et al.Oxandrolone for the treatment of bone marrow failure in fanconi anemia［J］.Pediatr Blood Cancer, 2014,61(1):11-9.

［18］Fernández MS,Teruya FJ.The diagnosis and treatment of dyskeratosis congenita:a review［J］.J Blood Med,2014(5):157-67.

［19］Sinha S,Trivedi V,Krishna A,et al.Dyskeratosis congenital management and review of complications:a case report［J］.Oman Med J,2013,28(4):281-4.

［21］Karunakaran A,Ravindran R,Arshad M,et al.Dyskeratosis congenita:a report of two cases［J］.Case Rep Dent,2013,12(8): 125-31.

［21］Nelson ND,Bertuch AA.Dyskeratosis congenita as a disorder of telomere maintenance［J］.Mutat Res,2012,730(2):43-51.

［22］Dokal I.Dyskeratosis congenita［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2011,17(2):480-6.

［23］Dokal I,Vulliamy T,Mason P,et al.Clinical utility gene card for: dyskeratosis congenita［J］.Eur J Hum Genet,2011,19(11):1-11.

［24］Parry EM,Alder JK,Lee SS,et al.Decreased dyskerin levels as a mechanismoftelomereshorteninginX-linkeddyskeratosis congenita［J］.J Med Genet,2011,48(5):327-33.

［25］Nishio N,Kojima S.Recent progress in dyskeratosis congenita［J］.Int J Hematol,2010,92(3):419-24.

［26］Islam A,Rafiq S,Kirwan M,et al.Haematological recovery in dyskeratosis congenita patients treated with danazol［J］.Br J Haematol,2013,162(6):854-6.

［27］Ballew BJ,Yeager M,Jacobs K,et al.Germline mutations of regulator of telomere elongation helicase 1,RTEL1,in Dyskeratosis congenita［J］.Hum Genet,2013,132(4):473-80.

［28］Gadalla SM,Sales BC,Carreras J,et al.Outcomes of allogeneic hemato-poietic cell transplantation in patients with dyskeratosis congenita［J］.Biol Blood Marrow Transplant,2013,19(8):1238-43.

［29］Savage SA,Bertuch AA.The genetics and clinical manifestations of telomere biology disorders［J］.Genet Med,2010,12(12):753-64.

［30］Josephs HW.Anaemia of infancy and early childhood［J］.Medicine, 1936,15(8):307-10.

［31］Horos R,von Lindern M.Molecular mechanisms of pathology and treatment in diamond blackfan anaemia［J］.Br J Haematol,2012, 159(5):514-27.

［32］Willig TN,Gazda H,Sieff CA.Diamond-blackfan anemia［J］.Curr Opin Hemato,2000,7(2):85-94.

［33］Janov AJ,Leong T,Nathan DG,et al.Diamond-blackfan anemia［J］.Natural history and sequelae of treatment［J］.Medicine (Baltimore),1996,75(2):77-8.

［34］vanDijkenPJ,VerwijsW.Diamond-blackfananemiaand malignancy:a case report and a review of the literature［J］.Cancer, 1995,76(3):517-20.

［35］Gerrard G,Valganon M,Foong HE,et al.Target enrichment and High-Throughput sequencing of 80 ribosomal protein genes to identify mutations associated with Diamond-blackfan anaemia［J］. Br J Haematol,2012,120(21):530-6.

［36］Boria I,Garelli E,Gazda HT,et al.The ribosomal basis of Diamond-blackfan anemia:mutation and database update［J］.Hum Mutat,2010,31(12):1269-79.

［37］Gazda HT,Sheen MR,Vlachos A,et al.Ribosomal protein L5 and L11 mutations are associated with cleft palate and abnormal thumbs in Diamond-Blackfan anemia patients［J］.Am J Hum Genet,2008, 83(6):769-80.

［38］Quarello P,Garelli E,Carando A,et al.Diamond-blackfan anemia: genotype-phenotype correlations in Italian patients with RPL5 and RPL11 mutations［J］.Haematologica,2010,95(2):206-13.

［39］Muaishima H,Ohga S,Ohara A,et al.Hematopoietic stem cell transplantation for Diamond-blackfan anemia:a report from the aplastic anemia committee of the Japanese society of pediatric hematology［J］.Pediatr Transplant,2007,11(6):601-7.

［40］Peffault LR,Peters C,Gibson B,et al.Recommendations on hematopoietic stem cell transplantation for inherited bone marrow failure syndromes［J］.Bone Marrow Transplant,2015,50(9): 1168-72.

［41］Shwachman H,Diamond LK,Oski F,et al.The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction［J］.J Pediatr, 1964,65(8):645-63.

［42］Kawakami T,Mitsui T,Kanai M,et al.Genetic analysis of Shwachman-Diamondsyndrome:Phenotypicheterogeneityin patients carrying identical SBDS mutations［J］.J Exp Med,2005, 206(3):253-9.

［43］Dall'oca C,Bondi M,Merlini M,et al.Shwachman-diamond syndrome［J］.Musculoskelet Surg,2012,96(2):81-8.

［44］Dror Y.Shwachman-Diamond syndrome(review)［J］.Pediatric Blood Cancer,2005,45(7):892-901.

［45］Donadieu J,Leblanc T,Bader MB,et al.Analysis of risk factors for myelodysplasias,leukemiasanddeathfrominfectionamong patients with congenital neutropenia［J］.Haematologica,2005,90 (1):45-53.

［46］Minelli A,Maserati E,Nicolis E,et al.The isochromosome i(7) (q10)carrying c.258t2t＞c mutation of the SBDS gene does not promote development of myeloid malignancies in patients with Shwachman syndrome［J］.Leukemia,2009,23(4):708-11.

［47］Bizzetto R,Bonfim C,Rocha V,et al.Outcomes after related and unrelated umbilical cord blood transplantation for hereditary bone marrowfailuresyndromesotherthanFanconianemia［J］. Haematologica,2011,96(1):134-41.

［48］Cesaro S,Oneto R,Messina C,et al.Haematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond disease:a study from the European Group for blood and marrow transplantation［J］.Br J Haematol,2005,131(2):231-6.

［49］Donadieu J,Michel G,Merlin E,et al.Hematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-diamond syndrome:experience of the French neutropenia registry［J］.Bone Marrow Transplant,2005, 36(9):787-92.

［50］Bonilla M,Gillio AP,Ruggeiro M,et al.Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor onneutropenia in patients with congenital agranulocytosis［J］.N Engl J Med,1989, 320(2):1574-80.

［51］Boztug K,Klein C.Genetic etiologies of severe congenital neutropenia［J］.Curr Opin Pediatr,2011,23(1):21-6.

［52］Ferry C,Ouachee M,Leblanc T,et al.Hematopoietic stem cell transplantation in severe congenital neutropenia:experience of the French SCN register［J］.Bone Marrow Transplant,2005,35(1): 45-50.

［53］Pasquet M,Bellanne C,Tavitian S,et al.High frequency of GATA2 mutations in patients with mild chronic neutropenia evolving to MonoMac syndrome,myelodysplasia,and acute myeloid leukemia［J］.Blood,2013,121(5):822-9.

［54］Connelly JA,Choi SW,Levine JE.Hematopoietic stem cell transplantation for severe congenital neutropenia［J］.Curr Opin Hematol,2012,19(1):44-51.

［55］Ballmaier M,Germeshausen M.Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia:clinical presentation,diagnosis and treatment［J］. Semin Thromb Hemost,2011,37(6):673-81.

［56］Stoddart MT,Connor P,Germeshausen MA,et al.Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia(CAMT)presenting as severe pancytopenia in the first month of Life［J］.Pediatr Blood Cancer, 2013,60(9):E94-6.

［57］Fahd M,Dalissier A,Alahmari AA,et al.Allogeneic stem cell transplantation in amegacaryocytosis:results of a retrospective study in EBMT centers［J］.Oral presentation,2014,30(4):156-63.

［58］Fadoo Z,Naqvi SM.Acute myeloid leukemia in a patient with thrombocytopeniawith absent radii syndrome［J］.J Pediatr Hematol Oncol,2002,24(2):134-5.

［59］Go RS,Johnston KL.Acute myelogenous leukemia in an adult with thrombocytopenia with absent radii syndrome［J］.Eur J Haematol,2003,70(4):246-8.

2016-06-01

重慶市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目（2012-2-107）

溫賢浩，碩士，副主任醫(yī)師，E-mail:2210779430@qq.com

憲瑩，碩士，副主任醫(yī)師，E-mail:1989669917@qq.com