逯軍,凌瑤君

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院，?？?70208)

藍(lán)光聯(lián)合益生菌口服治療早產(chǎn)兒黃疸臨床觀察

逯軍,凌瑤君

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院，海口570208)

目的 觀察藍(lán)光聯(lián)合億活(布拉氏酵母菌)或貝飛達(dá)(雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊)治療早產(chǎn)兒黃疸的臨床效果。方法 選取入住中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)出現(xiàn)黃疸需藍(lán)光治療的早產(chǎn)兒(28周<胎齡<37周)113例，將其隨機(jī)分為A、B、C三組，分別為41、37、35例，其中A組予常規(guī)藍(lán)光治療；B組藍(lán)光治療同時(shí)給予口服億活0.125 g/次，2次/d；C組藍(lán)光治療同時(shí)給予口服貝飛達(dá)0.105 g/次，2次/d；觀察入院后開始藍(lán)光或聯(lián)合益生菌治療至住院第8天，比較三組總光療時(shí)間、藍(lán)光治療前與住院第8天經(jīng)皮測膽紅素(TCB)下降的幅度、藍(lán)光治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 A、B、C組總光療時(shí)間分別為(3.829±2.234)、(2.621±1.972)、(2.894±1.594)d，三組間比較，P均<0.05。A、B、C組光療前TCB水平分別為(155.319±50.171)、(171.171±44.511)、(157.713±46.067)μmol/L，住院第8天TCB水平分別為(149.557±41.399)、(146.410±33.670)、(141.349±37.945)μmol/L，三組間光療前TCB、住院第8天TCB比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。A、B、C組藍(lán)光治療相關(guān)不良反應(yīng)(腹瀉、皮疹及發(fā)熱等)發(fā)生率分別為34.1%、37.8%、37.1%，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 口服益生菌聯(lián)合藍(lán)光治療早產(chǎn)兒黃疸效果較好，且較為安全；其機(jī)制可能與億活能調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)及降低腸道內(nèi)β-葡萄糖醛酸苷酶活性減少膽紅素腸肝循環(huán)有關(guān)。

早產(chǎn)兒黃疸；藍(lán)光；益生菌；布拉氏酵母菌

新生兒黃疸常見于50%～60%的足月兒及80%的早產(chǎn)兒[1]，對多數(shù)新生兒講，黃疸是一種良性疾病[2]。但由于新生兒血腦屏障發(fā)育不完善，未結(jié)合膽紅素可透過血腦屏障致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，影響生活質(zhì)量。益生菌是有益于宿主健康的活的微生物。近年來，益生菌作為治療制劑受到廣泛關(guān)注，其通過改善宿主腸道等黏膜表面的菌群或酶的平衡、刺激機(jī)體的特異性或非特異性免疫力而產(chǎn)生超過固有基礎(chǔ)營養(yǎng)價(jià)值的有益作用[3]。已廣泛用于治療腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉、幽門螺桿菌引起的相關(guān)疾病、腸易激綜合征、乳糖不耐受、過敏性疾病、炎癥性腸病等疾病。此外益生菌還可通過降低腸道pH值、維持正常腸蠕動(dòng)、促進(jìn)結(jié)合膽紅素的排泄、降低腸道內(nèi)β-葡萄糖醛酸苷酶活性減少膽紅素腸肝循環(huán)、改善肝功能提高肝臟結(jié)合膽紅素的能力用于新生兒黃疸輔助治療[4]。而早產(chǎn)兒作為新生兒中特殊的群體，有關(guān)使用益生菌治療早產(chǎn)兒黃疸的有效性及安全性目前報(bào)道較少。2016年11月，我們對比了常規(guī)藍(lán)光及藍(lán)光聯(lián)合益生菌治療早產(chǎn)兒黃疸的療效。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年11月～2016年9月入住中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院新生兒科并在住院期間出現(xiàn)黃疸需藍(lán)光治療的早產(chǎn)兒為研究對象，早產(chǎn)兒胎齡均由末次月經(jīng)日期計(jì)算，并由B超檢查證實(shí)。收集所有研究對象胎次、產(chǎn)次、胎齡、性別、是否剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前是否使用激素、母孕期病史、早產(chǎn)兒并發(fā)癥等臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以下三項(xiàng)：①28周<胎齡<37周；②住院時(shí)間≥7 d；③出現(xiàn)黃疸需藍(lán)光治療，具體參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任意一項(xiàng)：①胎齡<28周，或>37周；②有嚴(yán)重免疫缺陷；③住院期間應(yīng)用抗真菌藥；④對藥物過敏；⑤溶血性黃疸；⑥住院時(shí)間<7 d；⑦中途退出。共160例早產(chǎn)兒納入研究，其中排除47例，統(tǒng)計(jì)分析113例。孕次1～7次，產(chǎn)次1～6次，剖宮產(chǎn)86例，產(chǎn)前使用激素50例，子癇前期20例，胎膜早破39例?；純禾g(34.2±1.6)周，男65例、女48例。納入研究對象使用隨機(jī)數(shù)字表分為A、B、C三組分別納入41、37、35例。三組臨床資料比較具有可比性,本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 早產(chǎn)兒均予維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、保暖、改善缺氧等常規(guī)治療，出現(xiàn)黃疸需藍(lán)光治療者使用新生兒黃疸治療箱(規(guī)格型號XHZ，額定電壓220 V，額定頻率50 Hz，輸入功率600 VA)，根據(jù)患兒經(jīng)皮測膽紅素高低選用8～24 h不等的持續(xù)藍(lán)光治療，其中A組給予常規(guī)藍(lán)光治療；B組開始藍(lán)光治療的同時(shí)給予億活口服(0.125 g/次，2次/d)；C組開始藍(lán)光治療的同時(shí)給予貝飛達(dá)口服(0.105 g/次，2次/d)。觀察時(shí)間為入院后開始藍(lán)光或聯(lián)合益生菌治療至住院第8天結(jié)束，記錄總光療時(shí)間、有無藍(lán)光相關(guān)不良反應(yīng)[腹瀉(大便>5次/d)、皮疹或發(fā)熱等]。

1.3 膽紅素(TCB)測定方法 采用經(jīng)皮黃疸測定儀JH20-1B測量膽紅素指數(shù)，測量位置選用前額中央和胸骨正中，光療前測量1次，住院第8天再測量1次。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒治療過程中早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率比較 A、B、C組臨床敗血癥率分別為4.9%、5.4%、0，血培養(yǎng)陽性敗血癥率分別為2.5%、0、0，喂養(yǎng)不耐受率分別為7.3%、10.8%、14.3%，母乳率分別為21.9%、16.2%、20%，呼吸窘迫綜合征(RDS)率分別為24.3%、13.5%、20%，支氣管肺發(fā)育不良(BPD)率分別為0、0、0，腦室內(nèi)出血(IVH)率分別為0、10.8%、5.7%，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)率分別為17.1%、13.5%、8.6%，三組均無早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變及壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生，三組治療過程中早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 三組光療時(shí)間及TCB水平比較 A、B、C組總光療時(shí)間分別為(3.829±2.234)、(2.621±1.972)、(2.894±1.594)d，三組間比較，P均<0.05。A、B、C組光療前TCB水平分別為(155.319±50.171)、(171.171±44.511)、(157.713±46.067)μmol/L，住院第8天TCB水平分別為(149.557±41.399)、(146.410±33.670)、(141.349±37.945)μmol/L，三組間光療前TCB、住院第8天TCB比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.3 三組藍(lán)光相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A、B、C組藍(lán)光治療相關(guān)不良反應(yīng)(腹瀉、皮疹及發(fā)熱等)發(fā)生率分別為34.1%、37.8%、37.1%，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

胎兒期存在相對宮內(nèi)缺氧，使早產(chǎn)兒體內(nèi)紅細(xì)胞代償性生成增多，出生后血氧升高使紅細(xì)胞破壞增多，膽紅素生成增加，加之早產(chǎn)兒常存在喂養(yǎng)延遲使膽紅素腸肝循環(huán)增加，早產(chǎn)兒肝臟對膽紅素的負(fù)荷加重；另外由于早產(chǎn)兒存在肝臟等多器官發(fā)育不成熟，使肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶數(shù)量少、活性不高，合成蛋白功能低下導(dǎo)致低蛋白血癥，肝臟血流改變及呼吸窘迫所致低氧血癥等使肝臟對膽紅素處理能力低下等。上述原因均使早產(chǎn)兒易出現(xiàn)黃疸，程度較重，且持續(xù)時(shí)間長。而新生兒血腦屏障機(jī)制未成熟，未結(jié)合膽紅素易進(jìn)入大腦損傷神經(jīng)組織出現(xiàn)膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙而引起膽紅素腦病[6]。與足月兒相比，早產(chǎn)兒更易遭受低水平膽紅素所致的神經(jīng)元損害[7]。此外早產(chǎn)兒存在諸多發(fā)生膽紅素腦病的高危因素，如缺氧、低血糖、低體溫、代謝性酸中毒、高碳酸血癥、敗血癥等，上述因素可促使未成熟的血腦屏障開放，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，影響患兒智力、聽力和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，甚至出現(xiàn)不可逆損傷而留下永久的后遺癥。

早期治療的前提為正確診斷早產(chǎn)兒黃疸，國內(nèi)外有兩種方法診斷高膽紅素血癥，血清TCB水平測定和經(jīng)皮TCB測定。血清TCB總膽紅素是診斷新生兒黃疸的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作上有一定難度，且有增加失血、感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)[8]。而經(jīng)皮TCB測定因其具有非侵入性、方便、快捷、安全、操作簡便易行、經(jīng)濟(jì)且無因采血而引起的一系列風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于臨床[9]。Esker-Jonker 等[10]證實(shí)經(jīng)皮TCB測定的使用在新生兒黃疸安全可行。目前有關(guān)早產(chǎn)兒黃疸的治療方法主要包括光療、換血、藥物治療、基因治療等。其中藥物治療包括肝酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、白蛋白、茵梔黃等。腸道菌群的組成和穩(wěn)態(tài)對人的健康起重要作用[11]，消化道的微生物群定殖被證實(shí)與胃腸道疾病甚至腸道外疾病有關(guān)[12]，益生菌成為近年來研究熱點(diǎn)。目前已有益生菌用于輔助治療新生兒黃疸的報(bào)道，如國內(nèi)劉輝[13]應(yīng)用媽咪愛聯(lián)合茵梔黃治療輕、中度新生兒黃疸，可提高單用茵梔黃的治療效果，國外Demirel等[14]使用億活聯(lián)合藍(lán)光治療極低出生體重早產(chǎn)兒黃疸，可減少極低出生體質(zhì)量兒黃疸光療時(shí)間。

益生菌的主要作用機(jī)制：黏附腸道吸收表面，與病原菌競爭結(jié)合受體、營養(yǎng)及定殖，增強(qiáng)腸道黏膜的屏障功能，促進(jìn)先天及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，調(diào)控腸道細(xì)胞動(dòng)力學(xué)等[15,16]。本研究結(jié)果顯示，三組早產(chǎn)兒住院第8天TCB均較藍(lán)光治療前下降，但三組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因考慮TCB下降主要為藍(lán)光的作用，而作為早產(chǎn)兒黃疸輔助治療的益生菌所產(chǎn)生降低TCB的效應(yīng)尚未能體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管三組間TCB下降幅度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但從數(shù)值上看藍(lán)光聯(lián)合億活組TCB下降幅度大于常規(guī)藍(lán)光組或藍(lán)光聯(lián)合貝飛達(dá)組，故應(yīng)用億活可使早產(chǎn)兒黃疸TCB下降更明顯。光療作為控制新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥的常用方法之一存在發(fā)熱、腹瀉、脫水、皮疹、鈣和核黃素缺乏及對眼睛、睪丸的損害等不良反應(yīng)，且光療時(shí)間愈長，損傷愈重。而本研究發(fā)現(xiàn)，三組間藍(lán)光治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然實(shí)驗(yàn)過程中未對各研究對象常規(guī)行真菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)檢查，但藍(lán)光聯(lián)合億活組及藍(lán)光聯(lián)合貝飛達(dá)組患兒臨床診斷敗血癥發(fā)生率并未增加，因此短期內(nèi)使用益生菌治療早產(chǎn)兒黃疸是安全的。本研結(jié)果還顯示，三組間光療時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示布拉氏酵母菌能縮短早產(chǎn)兒黃疸光療時(shí)間，在一定程度上可減輕早產(chǎn)兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并相應(yīng)減少隨光療時(shí)間延長而出現(xiàn)的藍(lán)光相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，口服益生菌聯(lián)合藍(lán)光治療早產(chǎn)兒黃疸效果較好，且較為安全。益生菌中的真菌類制劑億活可縮短早產(chǎn)兒黃疸光療時(shí)間，并使早產(chǎn)兒黃疸TCB值下降更多，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)及降低腸道內(nèi)β-葡萄糖醛酸苷酶活性減少膽紅素腸肝循環(huán)有關(guān)。

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海口市重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014-069)。

逯軍(E-mail：Lu139762@163.com)

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1002-266X(2017)09-0077-03

2017-01-02)