孟海燕，寇學俊，周國，段淑香，曲鑫，張迅英，徐慶國

(山東省交通醫(yī)院，濟南250031)

低劑量替格瑞洛對急性冠脈綜合征患者血小板聚集率及出血的影響

孟海燕，寇學俊，周國，段淑香，曲鑫，張迅英，徐慶國

(山東省交通醫(yī)院，濟南250031)

目的觀察低劑量替格瑞洛對急性冠脈綜合征患者血小板聚集率及出血的影響。方法選取急性冠脈綜合征患者584例，其中替格瑞洛標準劑量組(A組，替格瑞洛90 mg/次，2次/d)450例、替格瑞洛低劑量組(B組，替格瑞洛45 mg /次，2次/d)26例和氯吡格雷標準劑量組(C組，氯吡格雷75 mg/次，1次/d)108例。三組臨床資料比較均無統(tǒng)計學差異(P均>0.05)。治療7 d后檢測三組患者血小板聚集率(PAG)，觀察患者病情變化以及主要心血管事件、出血發(fā)生情況。結果A、B、C組PAG分別為(2.91±2.022、3.06±1.843、5.46±3.401)Ω，A、B組PAG差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，A組、B組PAG均低于C組(P均<0.05)；A、B、C組出血率分別為11.56%、7.69%、10.19%，三組出血率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。三組患者臨床癥狀得到有效控制，均無主要心血管事件發(fā)生。結論對急性冠脈綜合征患者替格瑞洛低劑量與標準劑量相比可以起到相同的抗血小板聚集作用，且不增加患者的出血風險率。

急性冠脈綜合征；替格瑞洛；劑量；血小板聚集率

替格瑞洛自上市以來，因其對急性冠脈綜合征(ACS)患者有較強的抗血小板聚集作用和確切療效，逐漸被醫(yī)生和患者所認可。然而，部分患者在該藥服用過程中出現了不同程度的出血等并發(fā)癥。目前，臨床制定替格瑞洛應用指南所參考的相關試驗數據多來自歐美人群，推薦的劑量是否符合中國人的體質，尚無大規(guī)模臨床試驗的依據。因此，本研究選擇住院治療的ACS患者，在其他規(guī)范治療的基礎上觀察不同劑量替格瑞洛治療效果，并監(jiān)測患者的血小板聚集率，評價低劑量替格瑞洛治療ACS的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月～2016年12月入我院治療的ACS患者584例。根據治療藥物及其用藥劑量將584例ACS患者分成三組。替格瑞洛標準劑量組(A組)450例，男228例、女222例，年齡(59.64±11.37)歲，體質量(72.91±12.29)kg，血肌酐值(70.77±16.06)μmol/L；替格瑞洛低劑量組(B組)26例，男14例、女12例，年齡(62.31±7.31)歲，體質量(68.75±11.52)kg，血肌酐值(78.08±29.09)μmol/L；氯吡格雷標準劑量組(C組)108例，男56例、女52例，年齡(66.00±12.38)歲，體質量(71.48±13.18)kg，血肌酐值(73.38±29.88)μmol/L。各組間年齡、性別、體質量、血肌酐值方面均無統(tǒng)計學差異(P均>0.05)。納入標準：符合ACS診斷標準，既往有陳舊性心肌梗死病史或經冠狀動脈造影術證實左主干狹窄≥30%，或其他血管狹窄≥50%者；病情不穩(wěn)定，發(fā)生ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)或不穩(wěn)定型心絞痛需住院治療者。排除標準：男性患者血紅蛋白<120 g/L，女性患者血紅蛋白<110 g/L；血小板計數<100×109/L；入組前2周內服用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物；活動性病理性出血患者，如消化性潰瘍、顱內出血；有顱內出血病史者；中重度肝功能損害者；合并其他疾病需應用酮康唑、克拉霉素者；正在使用華法林、西洛他唑的患者。所有患者均于簽署知情同意書之后給藥。

1.2 治療方法 A組患者給予替格瑞洛(商品名倍林達，規(guī)格90mg，英國阿斯利康)90 mg/次，2次/d；B組患者給予替格瑞洛45 mg/次，2次/d。B組具體切片方法為：用固位刀片藥物切片器(購自平陽縣魚機工藝品經營部)將替格瑞洛片一分為二，每次服用1/2片，即為每次45 mg。C組患者給予氯吡格雷(商品名波立維，規(guī)格75mg，法國賽諾菲)75mg/次，1次/d。所有ACS患者同時給予規(guī)范的冠心病藥物治療，包括阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，必要時聯(lián)合使用依諾肝素鈉注射液、血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。符合冠狀動脈介入治療指征者經患者知情同意后給予急癥冠狀動脈球囊擴張及支架置入術。

1.3 觀察指標 服藥7 d后采用CHRONO-LOG 590-2D血小板分析儀(設備編號:QL-LAB-NX-005)檢驗患者的血小板聚集率(PAG)指標。隨訪1個月，觀察ACS轉歸及主要心血管事件(MACE)發(fā)生情況。MACE包括：亞急性支架內血栓形成、再梗死、心源性死亡、靶血管重建。采用目前國內外公認的出血學術研究會(BARC)出血定義標準，觀察患者出血情況，比較其出血率。其中1型為非活動性出血，患者無需因此就醫(yī)或住院；2型為任何明顯活動性出血，尚達不到3～5型標準，但符合以下一項條件者：需要內科干預、需要住院或者提升治療級別、需被快速評估；3型為任何明顯活動性出血、血紅蛋白下降≥3 g/dL、心包填塞、需外科手術干預或控制的出血(除外牙齒、鼻部、皮膚和痤瘡)；須予以靜脈血管活性藥物。4型為冠狀動脈旁路移植術相關出血，圍術期48 h內顱內出血，48 h內輸入全血或濃縮紅細胞≥5 U，24 h內胸管引流≥2 L；5型為致死性出血。

2 結果

2.1 三組PAG比較 A、B、C組PAG分別為(2.91±2.022)、(3.06±1.843)、(5.46±3.401)Ω，A、B組PAG差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，A組、B組PAG均低于C組(P均<0.05)。

2.2 三組患者ACS轉歸情況比較 隨訪1個月，三組ACS患者病情均得到有效控制，患者胸痛、胸悶緩解，住院期間無死亡、嚴重心律失常、嚴重心力衰竭及再次發(fā)生心肌梗死等MACE發(fā)生，患者均好轉出院。

2.3 三組出血情況比較 按照BARC出血分類標準，A組1型出血35例，2型出血15例，3型出血2例，出血率為11.56%；B組僅有2例1型出血，無其他出血類型，出血率為7.69%；C組1型出血6例，2型出血4例，3型出血1例，出血率為10.19%。三組出血率比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

3 討論

2010年底，歐洲藥品管理局根據PLATO研究結果批準替格瑞洛用于ACS患者的治療。和氯吡格雷相比，替格瑞洛可減少包括心血管死亡在內的血栓形成事件的發(fā)生，但是非冠狀動脈搭橋手術相關的主要出血事件風險也顯著增加。替格瑞洛較氯吡格雷起效更快，抗血小板聚集作用更強，歐洲心臟病學會強烈推薦其用于ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、非STEMI。PLATO研究推薦ACS患者持續(xù)應用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板聚集治療12個月，過早停用雙聯(lián)抗血小板聚集治療與支架內血栓形成和死亡事件有關[1]。多個指南均推薦替格瑞洛作為二磷酸腺苷(ADP)途徑血小板抑制劑，其療效優(yōu)于氯吡格雷及普拉格雷[2～6]。目前中國專家共識及STEMI指南，均將替格瑞洛作為ACS治療的I類推薦[7]。

替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶(CPTP)的一員。CPTP是一種選擇性ADP受體拮抗劑，作用于P2Y12ADP受體，從而抑制ADP介導的血小板活化和聚集，起到抗血小板聚集的作用，與噻吩并吡啶類藥物(如氯吡格雷)的作用機制相類似。二者的不同之處在于，替格瑞洛與血小板P2Y12ADP受體之間的相互作用具有可逆性，沒有構象改變和信號傳遞，在停用該藥后血液中的血小板功能可隨之快速恢復；而氯吡格雷與血小板受體的結合是不可逆的[8]。在PLATO研究的基礎上還進行了多項的亞組分析，包括體質量、性別、糖尿病病史、短暫性缺血發(fā)作、非出血性卒中、血運重建等臨床研究，結果一致證明替格瑞洛的治療作用優(yōu)于氯吡格雷。在安全性方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組的主要出血發(fā)生率相似[1]。

有研究報道，對比觀察標準劑量替格瑞洛組(90 mg/次，1次/d)、較低劑量替格瑞洛組(60 mg/次，1次/d)及安慰劑組，3年主要終點事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中)分別為7.85%、7.77%和9.04%，提示較低劑量組與標準劑量組效果相當[9]。研究報道，90 mg替格瑞洛負荷量加每天1次90 mg維持劑量，與氯吡格雷600 mg負荷量加75 mg維持量組比較，前者具有更加快速、有效的血小板聚集抑制效果[10]。日本和其他亞洲穩(wěn)定性冠心病患者，替格瑞洛45 mg每天2次和替格瑞洛90 mg每天2次治療組，均較氯吡格雷每天75 mg維持量治療組獲得更強的血小板聚集抑制作用[11]。有研究顯示低劑量替格瑞洛與標準劑量相比，可以起到相同的抗血小板聚集作用[12]。我們的研究結果證明，低劑量替格瑞洛抑制血小板聚集效果依然優(yōu)于氯吡格雷。各組間出血的情況比較，低劑量替格瑞洛組患者發(fā)生率略低于標準劑量組及氯吡格雷組，但三組無統(tǒng)計學差異，考慮與替格瑞洛較強的血小板抑制作用有關。也從另一方面證實，低劑量的替格瑞洛依然有著較強的抗栓作用。

研究證實，在STEMI患者中，將替格瑞洛碾碎服用較整片服用可以提供更早的血小板聚集抑制效果，且不影響替格瑞洛的安全性[13]。因此美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥物管理局均已批準替格瑞洛碾碎后沖服或鼻胃管給藥，用于無法整片吞服的患者。因此我們選擇用切片器切開服用替格瑞洛片是合理的、可行。因此我們認為，替格瑞洛可以根據患者個體差異來調整劑量，從而達到有效的抗血小板聚集效果，同時最大限度的降低各種出血的風險，體現該藥物臨床治療的有效性和安全性。

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