王國強(qiáng)，蘇卓彬，胡瑞霞，楊永江，趙軼峰，籍陽陽，彭濤，李曙光

(1河北北方學(xué)院，河北張家口075000；2張家口市第一醫(yī)院；3 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院)

紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周方案與SOX方案用于胃癌新輔助化療的比較

王國強(qiáng)1,2，蘇卓彬3，胡瑞霞2，楊永江3，趙軼峰3，籍陽陽1，彭濤3，李曙光3

(1河北北方學(xué)院，河北張家口075000；2張家口市第一醫(yī)院；3 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院)

目的比較紫杉醇卡鉑(TP)單周方案與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX)方案用于Ⅲ期胃癌新輔助化療的療效和安全性，以探索Ⅲ期胃癌新輔助化療的優(yōu)選方案。方法選取Ⅲ期胃癌患者60例，隨機(jī)分為紫杉醇聯(lián)合卡鉑單周方案組(TP組)和奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組(SOX組)各30例，均治療3個(gè)周期。比較兩組患者新輔助化療的有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、R0切除率、化療的毒副反應(yīng)、手術(shù)死亡及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，評價(jià)兩種新輔助化療方案的療效和安全性。結(jié)果TP組RR高于SOX組((86.7% vs 63.3%，P<0.05)；TP組DCR也高于SOX組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(100% vs 93.3%，P>0.05)。TP組手術(shù)R0切除率(86.7%)明顯高于SOX組(60.0%)(P<0.05)；兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),兩組無手術(shù)死亡病例，術(shù)后也均未發(fā)生出血、吻合口瘺及其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)論與SOX方案相比，Ⅲ期胃癌患者應(yīng)用TP單周方案行新輔助化療具有更佳的療效，且能顯著提高Ⅲ期胃癌患者的R0切除率，可作為Ⅲ期胃癌患者新輔助化療的優(yōu)選方案。

胃腫瘤；胃癌Ⅲ期；新輔助化療；紫杉醇卡鉑方案；奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案

手術(shù)是唯一可以治愈胃癌的手段[1]，如何提高胃癌手術(shù)R0切除率是改善預(yù)后的關(guān)鍵[2]。新輔助化療-手術(shù)-術(shù)后輔助化療的治療模式已成為提高Ⅲ期胃癌手術(shù)R0切除率、改善進(jìn)展期胃癌預(yù)后的綜合治療模式[3]。奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶(FOLFOX)方案、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)方案和奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX)方案是胃癌化療常用的標(biāo)準(zhǔn)方案[4]。紫杉醇聯(lián)合卡鉑(TP)單周方案具有無過敏反應(yīng)、毒副作用小、患者易于耐受等優(yōu)點(diǎn)，不僅對乳腺癌療效顯著，同時(shí)對胃癌也有極好的效果。本文以Ⅲ期胃癌患者為研究對象，評價(jià)TP單周方案和SOX方案治療胃癌的療效和安全性，以探索Ⅲ期胃癌更理想的新輔助化療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月～2017年1月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的Ⅲ期胃癌患者60例，隨機(jī)分為兩組。TP單周方案組(TP組)30例，男22例、女8例；(54.23±7.63)歲；腫瘤部位分布：賁門部6例，胃體8例，胃竇14例，胃底+胃體2例；胃癌病理類型低分化腺癌14例，中分化腺癌14例，高分化腺癌2例。SOX組30例，男20例、女10例，(58.40±9.39)歲；腫瘤部位分布：賁門部4例，胃體8例，胃竇16例，胃底+胃體2例；胃癌病理類型中低分化腺癌16例，中分化腺癌12例，高分化腺癌2例。兩組患者的年齡分布、性別構(gòu)成、腫瘤位置、臨床分期、病理類型及分化程度資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 胃鏡活檢組織學(xué)初診確診為胃癌；② 根據(jù)超聲內(nèi)鏡及螺旋CT等確定分期為Ⅲ期的患者；③ 體力評分≥70；④ 年齡 30～75歲；⑤ 無化療及手術(shù)禁忌癥；⑥ 未接受過放化療治療；⑦ 簽署知情同意書。

1.2 治療方法 TP組：紫杉醇80 mg/m2，靜滴第1天；卡鉑藥時(shí)曲線下面積=1.5 mg/(mL·min)，靜滴第1天；每周重復(fù)，每3周為1個(gè)周期，應(yīng)用3個(gè)周期，共9周，完成化療后休息3周后手術(shù)。SOX組：奧沙利鉑130 mg/m2，靜滴第1天；替吉奧 60 mg/次，2次/d，口服第1～14天；3周重復(fù)，每3周為1個(gè)周期，應(yīng)用3個(gè)周期，共9周，完成化療后休息3周后手術(shù)。

1.3 血液檢查 采用日本Sysmex-XE5000全自動(dòng)血液分析工作站檢測血常規(guī)，采用日本日立7600-110全自動(dòng)生化分析儀檢測肝功能(谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶)，所有觀察項(xiàng)目均通過采集肘部靜脈血，每次化療前后均查血常規(guī)、肝腎功能，并統(tǒng)計(jì)對比新輔助治療前及化療后的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、肝功能(谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶)等。

1.4 療效和安全性評價(jià) 療效評價(jià) ：①新輔助化療前、新輔助化療后(術(shù)前1周)分別行胃鏡、超聲內(nèi)鏡、螺旋CT等檢查，并行臨床分期。根據(jù)NCI實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、和進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)%計(jì)算有效率(RR)，以(CR+PR+SD)%計(jì)算疾病控制率(DCR)；②比較兩組手術(shù)R0切除率。安全性的評價(jià)： ①記錄兩組化療期間發(fā)生的相關(guān)不良反應(yīng)，包括血液學(xué)毒性反應(yīng)和非血液毒性不良反應(yīng)，明確兩種化療方案的毒副反應(yīng)；②統(tǒng)計(jì)手術(shù)死亡率；③統(tǒng)計(jì)手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療前后血常規(guī)及肝功能比較 TP組和SOX組化療前后相比，血紅蛋白含量水平均降低(P均<0.05)，其余各項(xiàng)指標(biāo)均無變化(P均>0.05)。化療前后兩組血常規(guī)及肝功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。 見表1。

表1 兩組化療前后血常規(guī)及肝功能比較

注：與本組化療前相比，*P<0.05。

2.2 兩組化療療效評價(jià) TP組 CR 1例、PR 25例、SD 4例、PD 0例，RR 為86.7%，DCR為 100%。SOX組CR 0例，PR 19例、SD 9例、PD 2例，RR 為63.3%，DCR為 93.3%。TP組RR高于SOX組(P<0.05)，兩組DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組手術(shù)R0切除率比較 兩組新輔助化療后，均行胃癌根治術(shù)。TP組手術(shù)根治切除26例，R0切除率為86.7%；SOX組手術(shù)根治切除18例，R0切除率為60.0%；TP組R0切除率高于SOX組(P<0.05)。

2.4 兩組化療的安全性評價(jià) TP組化療的不良反應(yīng)為脫發(fā)30例(100%)、乏力26例(86.7%)、骨髓抑制16例(53.3%)及胃腸道反應(yīng)12例(40.0%)；其中3級不良反應(yīng)惡心4例(13.3%)、白細(xì)胞降低2例(6.7%)、中性粒細(xì)胞降低2例(6.7%)，無4級不良反應(yīng)發(fā)生；所有不良反應(yīng)均經(jīng)對癥處理后癥狀減輕或者消失，全組無化療相關(guān)性死亡病例。SOX組化療的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)18例(60.0%)、骨髓抑制15例(50.0%)、色素沉著12例(40.0%)、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)12例(40.0%)、肝功能受損8例(26.7%)及手足綜合征6例(20.0%)等；其中3級不良反應(yīng)惡心6例(20.0%)、肝功能受損4例(13.3%)、貧血2例(6.7%)、血小板減少2例(6.7%)、白細(xì)胞降低2例(6.7%)，無4級不良反應(yīng)發(fā)生；所有不良反應(yīng)均經(jīng)對癥處理后癥狀減輕或者消失，全組無化療相關(guān)性死亡病例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無手術(shù)死亡病例，術(shù)后也均未發(fā)生出血、吻合口瘺、吻合口狹窄、梗阻及其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

3 討論

目前，中晚期胃癌新輔助化療的研究更多聚焦于新藥參與的不同化療方案的研究[5]。在本研究中，SOX組即采用了標(biāo)準(zhǔn)化療方案——SOX方案。該方案的組成藥物為奧沙利鉑及替吉奧。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物，作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成與復(fù)制，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合有協(xié)同作用。而替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌藥，包括替加氟(FT)和吉美嘧啶(CDHP)及奧體拉西(OXO)，以1∶0.4∶1的摩爾比組成。FT是5-氟尿嘧啶的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，經(jīng)肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶發(fā)揮抗癌作用，CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-氟尿嘧啶的分解代謝，有助于長時(shí)間血中和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶有效深度，從而取得與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注類似的療效，OXO口服給藥之后在胃腸組織中具有很高的分布濃度，能夠在特異性抑制腸道粘膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而影響5-氟尿嘧啶在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5-氟尿嘧啶毒性的作用[6]。本研究中TP組采用了TP單周方案，其組成藥物紫杉醇是一種針對微管的細(xì)胞毒性藥物，可促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，阻止其去多聚化而穩(wěn)定微管，干擾有絲分裂過程中紡錘體的形成，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡[7]。卡鉑對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用主要通過與細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合，形成鉑-DNA加合物，導(dǎo)致DNA的鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，引起DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[8]。TP方案已在卵巢癌、肺癌及乳腺癌的應(yīng)用中被證實(shí)了確切的療效。van Hagen等[9]研究表明以TP單周方案為基礎(chǔ)的同步放化療方案在食管癌和食管胃交界部癌中可以顯著提高R0切除率和總生存期。

本文中TP組RR為86.7% ，DCR為100%，且其中1例患者達(dá)CR。 Sandercock等[10]報(bào)道TP方案作為一線方案治療Ⅲ～Ⅳ期胃癌，RR高達(dá)90%；姚曉穎等[11]報(bào)道的國產(chǎn)TP的三周方案治療晚期胃癌的臨床觀察中，其RR為76.2%，臨床獲益率為90.5%。由此可見，本項(xiàng)研究結(jié)果中TP方案的有效率和疾病控制率均與上述國內(nèi)外研究報(bào)道的結(jié)果相近。SOX組中RR為63.3%，DCR為 93.3%。Yamada等針對51例無法切除或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者應(yīng)用SOX方案進(jìn)行化療，結(jié)果顯示，RR為59%，DCR為84%。與本項(xiàng)研究結(jié)果相近。通過比較，表明TP單周新輔助化療方案在Ⅲ期胃癌的新輔助化療中比SOX方案更有效。

Van Hagen等的研究表明了以TP單周方案為基礎(chǔ)的同步放化療方案在食管癌和食管胃交界部癌中可以顯著提高R0和總生存期，其R0切除率為92%；在Li等[12]的研究中，SOX方案可以提高R0切除率，手術(shù)R0切除率為81.2%。在本研究中，經(jīng)新輔助化療后兩組患者均行胃癌根治術(shù)。其中，TP組手術(shù)R0切除率為86.7%，SOX組手術(shù)R0切除率為60.0%，與報(bào)道的手術(shù)R0切除率相比結(jié)果均偏低，這可能與入組病例數(shù)偏少有關(guān)。但研究結(jié)果表明TP組的R0切除率明顯高于SOX組R0切除率。表明TP單周新輔助化療方案可以明顯提高Ⅲ期胃癌患者的R0切除率，且效果優(yōu)于SOX方案。本研究顯示，TP單周方案和SOX方案治療患者化療前后血常規(guī)及肝功能等多數(shù)指標(biāo)無變化，兩者均有良好的有效性和安全性， TP單周方案用于Ⅲ期胃癌新輔助化療的療效優(yōu)于SOX方案。但這兩種方案均可引起貧血，這也與臨床報(bào)道[13,14]的兩種化療不良反應(yīng)相近。因此，在應(yīng)用該兩種方案行新輔助化療時(shí)，要注意對患者行補(bǔ)血治療。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.33.029

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1002-266X(2017)33-0084-03

李曙光(E-mail: shuguangli6688@126.com)

2017-05-13)