何存存，吳會(huì)超，成紹敏

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

環(huán)狀RNAs在消化系惡性腫瘤中的表達(dá)、生物學(xué)功能及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

何存存，吳會(huì)超，成紹敏

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

環(huán)狀RNAs高度穩(wěn)定，且不易被核酸外切酶降解，能夠存在于外泌體和血液中。其在食管鱗癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胰腺導(dǎo)管癌中表達(dá)異常，具有微小RNA海綿、參與蛋白翻譯、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及剪切等功能，通過(guò)多種信號(hào)通路在上述消化系腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要調(diào)控作用，并且可以作為分子標(biāo)志物用于消化道腫瘤的診斷和預(yù)后判斷。

環(huán)狀RNA；食管鱗癌；胃癌；結(jié)直腸癌；肝細(xì)胞癌；胰腺導(dǎo)管癌；微小RNA

環(huán)狀RNAs是非編碼RNAs(ncRNAs)家族中的一類競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNAs(ceRNAs)[1]，其分子結(jié)構(gòu)呈閉合環(huán)狀，以共價(jià)鍵結(jié)合，不含有5′-帽和3′-多聚腺苷酸A尾結(jié)構(gòu)，因此對(duì)核糖核酸酶不敏感，比線狀RNA更加穩(wěn)定，且不易被降解[2]。環(huán)狀RNAs與人類疾病息息相關(guān)，估計(jì)約15%的活性基因會(huì)產(chǎn)生環(huán)狀RNAs[3]。新近的研究證實(shí)，環(huán)狀RNAs在食管鱗癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胰腺導(dǎo)管癌中表達(dá)異常，與細(xì)胞間黏附、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)以及腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4]。本文就環(huán)狀RNAs在消化系惡性腫瘤中的表達(dá)、生物學(xué)功能及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 環(huán)狀RNAs在消化系惡性腫瘤中的表達(dá)

環(huán)狀RNAs在食管鱗癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胰腺導(dǎo)管癌等消化系惡性腫瘤中均有表達(dá)異常，并與腫瘤分期、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)相關(guān)。

1.1 環(huán)狀RNAs在食管鱗癌中的表達(dá) 有研究表明，環(huán)狀RNA cir-ITCH在食管鱗癌組織中呈低表達(dá)，作為miR-7、miR-17和miR-214的海綿，cir-ITCH可以增加其親本基因ITCH的表達(dá)水平，促進(jìn)磷酸化Dvl2的泛素化和降解，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而對(duì)食管鱗癌產(chǎn)生抑制作用[5]。Xia等[6]通過(guò)對(duì)51例食管鱗癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，環(huán)狀RNA hsa-circ-0067934在食管鱗癌組織中顯著過(guò)表達(dá)，且其高表達(dá)程度與食管鱗癌分化程度、TNM分期等有關(guān)。通過(guò)siRNA體外沉默，hsa-circ-0067934能夠抑制食管鱗癌細(xì)胞的增殖遷移和阻遏細(xì)胞周期進(jìn)展，這表明hsa-circ-0067934有望成為食管鱗癌的一種新型的診斷標(biāo)志物和靶向治療目標(biāo)。

1.2 環(huán)狀RNAs在胃癌中的表達(dá) Pan等[7]檢測(cè)了102例原發(fā)胃癌組織及其配對(duì)的癌旁組織中的環(huán)狀RNA-7(ciRS-7)，結(jié)果顯示ciRS-7在胃癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，其過(guò)表達(dá)與胃癌的腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示其可作為胃癌預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ciRS-7過(guò)表達(dá)可激活PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)抑制微小RNA-7(miR-7)功能，從而影響miR-7在胃癌中的腫瘤抑制作用。當(dāng)然也有學(xué)者通過(guò)對(duì)基因組位點(diǎn)擴(kuò)增的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA circ-PVT1在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，且其作為miR-125家族成員的海綿，能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖[8]。環(huán)狀RNA Has-circ-0000190首次被發(fā)現(xiàn)在胃癌組織和血漿中表達(dá)下調(diào)，其表達(dá)水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期和CA19-9水平顯著相關(guān)[9]。

1.3 環(huán)狀RNAs在結(jié)直腸癌中的表達(dá) Dou等[10]對(duì)來(lái)源于同一結(jié)直腸癌細(xì)胞株的三種細(xì)胞DLD-1(既含KRAS野生型又含KRAS突變型)、DKO-1(只含KRAS突變型)和DKs-8(只含KRAS野生型)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與DKs-8細(xì)胞株相比，環(huán)狀RNAs在DLD-1和DKO-1細(xì)胞株中顯著下調(diào)，大部分環(huán)狀RNAs在KRAS突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，表明了KRAS基因突變對(duì)環(huán)狀RNAs的表達(dá)產(chǎn)生廣泛影響。此外，在這三個(gè)細(xì)胞株分泌的相應(yīng)的細(xì)胞外囊泡(EVs)中也檢測(cè)到了環(huán)狀RNAs，且外泌體中環(huán)狀RNAs表達(dá)比細(xì)胞內(nèi)豐富。Weng等[11]研究顯示，ciRS-7在結(jié)直腸癌組織中顯著上調(diào)，其過(guò)度表達(dá)與結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，ciRS-7在HCT116和HT29細(xì)胞中過(guò)表達(dá)可阻礙miR-7的腫瘤抑制作用，激活其靶基因，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。

1.4 環(huán)狀RNAs在肝細(xì)胞癌中的表達(dá) Xu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ciRS-7與miR-7在肝癌組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而與miR-7的靶基因磷脂酰肌醇-3激酶催化亞基δ(PIK3CD)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表達(dá)呈正相關(guān)，ciRS-7可通過(guò)抑制肝癌中miR-7表達(dá)，間接抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，從而促進(jìn)肝癌微血管浸潤(rùn)(MVI)。肝細(xì)胞癌組織中ciRS-7表達(dá)與患者年齡、甲胎蛋白水平、腫瘤直徑、腫瘤包膜、MVI程度和不良預(yù)后顯著相關(guān)，提示ciRS-7可能參與肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展，能夠作為肝細(xì)胞癌預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物和微血管浸潤(rùn)的靶向治療目標(biāo)。一項(xiàng)針對(duì)肝細(xì)胞癌的遺傳學(xué)和流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，cir-ITCH在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)顯著低于配對(duì)的癌旁組織，COX回歸分析提示cir-ITCH表達(dá)相對(duì)較高的肝細(xì)胞癌患者有著相對(duì)良好的預(yù)后，揭示了cir-ITCH可能對(duì)肝細(xì)胞癌有抑制作用，可作為肝細(xì)胞癌患者易感性和預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物[13]。由此可知，環(huán)狀RNAs在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)與一些傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物如甲胎蛋白和miRNAs有關(guān)，它們可能與miRNAs相互作用，充當(dāng)miRNA海綿，調(diào)控miRNA靶基因的表達(dá)，影響肝癌的發(fā)生發(fā)展。此外，與miRNAs相比，環(huán)狀RNAs更穩(wěn)定，甚至可以在外泌體中檢測(cè)到。因此，我們認(rèn)為環(huán)狀RNAs和傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用可為肝細(xì)胞癌的診斷提供更好的理論依據(jù)。

1.5 環(huán)狀RNAs在胰腺導(dǎo)管腺癌中的表達(dá) Li等[14]使用基因芯片對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌中環(huán)狀RNAs表達(dá)譜進(jìn)行研究，并使用微陣列分析發(fā)現(xiàn)，共有351種環(huán)狀RNAs在胰腺導(dǎo)管腺癌組織及其配對(duì)的正常組織之間存在表達(dá)差異，其中在腫瘤組織中有209種環(huán)狀RNAs表達(dá)上調(diào)，142種環(huán)狀RNAs表達(dá)下調(diào)。后來(lái)對(duì)隨機(jī)選取的7種有表達(dá)差異的環(huán)狀RNAs進(jìn)行驗(yàn)證，包括有2種表達(dá)上調(diào)的(hsa-circ-0001946、hsa-circ-0005397)和5種表達(dá)下調(diào)的(hsa-circ-0006913、hsa-circ-0000257、hsa-circ-0005785、hsa-circ-0041150和hsa-circ-0008719)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述環(huán)狀RNAs表達(dá)模式與基因芯片數(shù)據(jù)一致。在這些環(huán)狀RNAs中，hsa-circ-0005785有可能作為微小RNA海綿抑制miR181a和miR181b，而miR-181a在胰腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[15]，miR-181b的表達(dá)與胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱耐藥密切相關(guān)[16]。

2 環(huán)狀RNAs的生物學(xué)功能

2.1 作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNAs或微小RNA海綿 Hansen等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，一些環(huán)狀RNAs的RNA結(jié)合蛋白(RBP)豐富，可充當(dāng)微小RNA海綿，通過(guò)自身含有的微小RNA(miRNA)結(jié)合位點(diǎn)，與miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合mRNA 3′非翻譯區(qū)(3′UTR)的miRNA識(shí)別元件(MRE)，降低miRNA對(duì)其靶基因的抑制或降解作用，從而增加其靶基因的mRNA及蛋白的表達(dá)水平，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的生物學(xué)調(diào)控[17]。其中ciRS-7也被稱為小腦變性相關(guān)蛋白1反義轉(zhuǎn)錄物，它擁有至少70個(gè)miR-7的選擇性保守結(jié)合位點(diǎn)，充當(dāng)miR-7海綿，有效調(diào)控miR-7，從而降低miR-7對(duì)其靶基因的抑制作用[18]。CiRS-7過(guò)表達(dá)可間接增加miR-7靶基因下游的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化和腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。同樣地，另一個(gè)作為微小RNA海綿的circRNA是cir-ITCH，它跨越了E3泛素化蛋白連接酶的幾個(gè)外顯子，由親本基因ITCH衍生而來(lái)，含有miR-7、miR-17 和miR-214的結(jié)合位點(diǎn)[19]。除此之外，雄性性別決定基因含有miR-138的保守結(jié)合位點(diǎn)[3]。總之，環(huán)狀RNAs作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNAs或微小RNA海綿的功能目前已經(jīng)得到證實(shí)，但其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體生物學(xué)機(jī)制及能否通過(guò)干預(yù)此途徑來(lái)提高腫瘤分子靶向治療仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 參與蛋白翻譯 起初認(rèn)為，環(huán)狀RNAs不含有5′- 帽和3′- 多聚腺苷酸A尾結(jié)構(gòu)，且大多數(shù)存在于細(xì)胞質(zhì)中，缺乏相應(yīng)的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)，不能翻譯出蛋白質(zhì)[20]。但后來(lái)有研究報(bào)道，一部分內(nèi)源性環(huán)狀RNAs能夠被翻譯成蛋白質(zhì)[21]。一些研究表明，在起始密碼子上游含有IRES序列的人工環(huán)狀RNAs能翻譯出功能性的綠色熒光蛋白(GFP)[20]。Legnini等[22]發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA circ-ZNF609在小鼠成肌細(xì)胞中可被IRES驅(qū)動(dòng)，轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。Pamudurti等[23]對(duì)飛行昆蟲頭部提取物的質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA circMbl3也能夠翻譯出蛋白質(zhì)。一些具有多個(gè)標(biāo)記編碼序列的人工合成環(huán)狀RNAs在沒(méi)有任何特定的IRES驅(qū)動(dòng)的情況下，可通過(guò)類似于滾環(huán)擴(kuò)增(RCA)的機(jī)制，也能夠翻譯蛋白質(zhì)[21]。

2.3 調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及剪切 環(huán)狀RNAs還可以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，其機(jī)制多種多樣，比如以通過(guò)miRNAs發(fā)揮作用。這一部分環(huán)狀RNAs基本存在于原核生物。例如環(huán)狀RNAs circ-EIF3J和circ-PAIP2可以通過(guò)與U1核小核糖蛋白體和RNA聚合酶Ⅱ相互作用，增強(qiáng)HeLa細(xì)胞和HEK293細(xì)胞中親本基因的表達(dá)[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNAs ci-ankrd52和ci-sirt7也能夠通過(guò)與RNA聚合酶Ⅱ相互作用在其親本基因中起到正反饋調(diào)控功能[25]。這表明環(huán)狀RNAs也能調(diào)控親本基因轉(zhuǎn)錄。Ashwal-Fluss等[26]發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNAs可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)剪接因子調(diào)控親本基因表達(dá)。以上研究表明，circRNAs在親本基因的不同表達(dá)水平即可起到正反饋調(diào)控，又可起到負(fù)反饋調(diào)控。

2.4 調(diào)控腫瘤信號(hào)通路 環(huán)狀RNAs通過(guò)多種機(jī)制參與腫瘤分子生物學(xué)調(diào)控，其中最重要的為ciRS-7/miR-7調(diào)控軸。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，miR-7在肝細(xì)胞癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、舌癌及神經(jīng)鞘腫瘤等多種腫瘤中作為抑制基因參與癌癥發(fā)生。Chou等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌中ciRS-7能增加miR-7靶基因的表達(dá)，顯著降低腫瘤抑制基因miR-7的活性。而miR-7參與多種腫瘤信號(hào)通路，如miR-7可直接下調(diào)EGFR、mTOR、PIK3CD、胰島素受體底物1(IRS-1)及黏著斑激酶(FAK)等。在體外，miR-7過(guò)表達(dá)通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路參與細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞遷移。已經(jīng)有相關(guān)研究證實(shí)，腫瘤干細(xì)胞(CSCs)在癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起重要作用，miR-7在CSCs中表達(dá)下調(diào)。Kruppel樣因子4(KLF4)作為CSCs中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，miR-7抗癌作用的部分原因可能是它能夠抑制KLF4，這一調(diào)節(jié)在乳腺癌轉(zhuǎn)移中起著重要作用[28]。此外，miR-7通過(guò)下調(diào)組蛋白賴氨酸1(SETDB1)來(lái)間接調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)，導(dǎo)致EMT并抑制乳腺癌干細(xì)胞細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[29]。在胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，miR-7通過(guò)抑制IGF1R，上調(diào)E鈣黏蛋白，從而抑制EMT，延緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[30]。另有circ-ITCH在食管癌細(xì)胞株Eca-109和TE-1中，可抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路活性，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖能力、細(xì)胞周期進(jìn)程和致瘤能力均受到抑制[5]。

3 環(huán)狀RNAs在消化道腫瘤的診斷及預(yù)后判斷的應(yīng)用

由于環(huán)狀RNAs具有高度的穩(wěn)定性，不易被核酸外切酶降解，故環(huán)狀RNAs可以在細(xì)胞內(nèi)不斷累積[31]。環(huán)狀RNAs的一個(gè)可能排泄機(jī)制是EVs，EVs是指從細(xì)胞膜上脫落或由細(xì)胞分泌的囊泡狀小體，其內(nèi)包含有RNA、蛋白質(zhì)和脂類等多種細(xì)胞成分，在許多體液，如血液、尿液或唾液中都可以發(fā)現(xiàn)EVs的存在，根據(jù)它們的合成或釋放途徑，可以將EVs分為不同的亞型，其中外泌體是研究最為熱門的亞型[32]。Li等[33]研究表明，環(huán)狀RNAs可存在于于外泌體和血漿中，外泌體中的環(huán)狀RNAs表達(dá)量是產(chǎn)生環(huán)狀RNAs的癌細(xì)胞的3倍以上；此外，他們研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA circ-KLDHC10在結(jié)直腸癌患者血清中的表達(dá)水平比健康人群血清高。近期，環(huán)狀RNA hsa-circ-0000190被發(fā)現(xiàn)是胃癌診斷的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，其在胃癌組織和血漿中均表達(dá)下調(diào)，與CEA和CA19-9這兩個(gè)經(jīng)典的生物標(biāo)志物相比，hsa-circ-0000190具有更好的敏感性和組織特異性，has-circ-0000190有望成為有助于胃癌診斷的一種非侵入性的生物標(biāo)志物[9]。另一方面，胃癌患者術(shù)后血漿中環(huán)狀RNA has-circ-002059與術(shù)前相比有顯著差異，且其低表達(dá)水平與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、TNM分期、性別和年齡相關(guān)[34]。因此，與腫瘤組織相比，外泌體或血漿中環(huán)狀RNAs穩(wěn)定表達(dá)為腫瘤診斷提供更為便捷的方式。

綜上所述，環(huán)狀RNAs高度穩(wěn)定，且不易被核酸外切酶降解，能夠存在于外泌體和血液中，在食管鱗癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胰腺導(dǎo)管癌中表達(dá)異常，具有微小RNA海綿、參與蛋白翻譯、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及剪切等功能，通過(guò)多種信號(hào)通路在消化系腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要調(diào)控作用，并且可以作為分子標(biāo)志物用于消化道腫瘤的診斷和預(yù)后判斷。但環(huán)狀RNAs在消化道腫瘤中的作用仍處于推測(cè)階段，需更大樣本、更多數(shù)據(jù)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，其最終是否能夠真正應(yīng)用于腫瘤診斷與治療仍未可知。腫瘤細(xì)胞中環(huán)狀RNAs的功能、環(huán)狀RNAs檢測(cè)方法的優(yōu)化、尋找可以作為腫瘤診斷標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的環(huán)狀RNAs是今后的研究方向。

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貴州省科技廳、遵義醫(yī)學(xué)院、遵義市科技局聯(lián)合基金資助項(xiàng)目(LKZ[2013]-13號(hào))。

吳會(huì)超(E-mail： wuhuichao985@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.40.034

R735

A

1002-266X(2017)40-0100-04

2017-07-17)