王婷，王緒明

(江漢大學醫(yī)學院病理學與病理生理學教研室，武漢430056)

雌激素及其受體α與胃癌生物學行為關(guān)系的研究進展

王婷，王緒明

(江漢大學醫(yī)學院病理學與病理生理學教研室，武漢430056)

研究證實，雌激素與胃癌的發(fā)生有關(guān)。男性生理性低濃度雌激素可促進胃癌細胞增殖，而女性生理性高濃度雌激素則可抑制胃癌細胞增殖。因此推測，雌激素對胃癌的生長具有雙向調(diào)節(jié)作用。雌激素主要通過雌激素受體α(ERα)發(fā)揮作用，故ERα與胃癌的發(fā)生亦存在相關(guān)性。ERα有3種亞型，即ERα- 66、ERα- 46、ERα- 36，三者均能通過相應的信號通路參與胃癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學行為。本文就近年雌激素及ERα與胃癌生物學行為關(guān)系的相關(guān)研究進行綜述。

胃癌；雌激素；雌激素受體

胃癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，是亞洲癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期胃癌的治愈率高達95%，但早期胃癌確診率僅10%左右，大多數(shù)胃癌患者確診時已屬晚期，無法進行根治性手術(shù)，5年生存率不足20%[2]。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男性胃癌的發(fā)病率比絕經(jīng)前女性高2～3倍，但與絕經(jīng)后女性比較并無統(tǒng)計學差異；多次生育女性較無生育女性胃癌的發(fā)病率明顯降低；口服避孕藥和雌激素替代治療可降低女性胃癌的發(fā)病率，而卵巢切除女性胃癌的發(fā)病率明顯增加；前列腺癌患者雌激素治療后胃癌的發(fā)病率明顯低于未用雌激素治療者[3]。以上研究表明，雌激素與胃癌的發(fā)生有關(guān)。雌激素主要通過雌激素受體α(ERα)發(fā)揮生物學功能，故ERα與胃癌的發(fā)生亦存在相關(guān)性。本文結(jié)合文獻就雌激素及ERα與胃癌生物學行為關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 雌激素及ERα的功能

內(nèi)源性雌激素是一種主要由卵巢分泌的類固醇激素，主要包括雌酮(E1)、17β- 雌二醇(E2)和雌三醇(E3)等，以E2的生物活性最強[4]。在體內(nèi)雌激素可與其特定受體結(jié)合，發(fā)揮促進女性附屬性器官成熟及第二性征出現(xiàn)，并維持正常性欲及生殖功能[4]。

ER是固醇類激素受體蛋白超家族成員之一，分布于多種組織，介導大部分已知的雌激素效應。ER有ERα、ERβ兩種。目前關(guān)于ER與胃癌關(guān)系的研究主要集中在ERα上，而ERβ與胃癌的關(guān)系尚不清楚[5,6]。ERα有3種亞型，即ERα- 66、ERα- 46、ERα- 36[7]。ERα- 66是傳統(tǒng)的ERα，包括多個功能區(qū)域，A/B區(qū)有一個非配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(AF- 1)，C區(qū)是DNA結(jié)合域，D區(qū)可與DNA結(jié)合，E/F區(qū)為配體結(jié)合域，E區(qū)有一個依賴配體的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(AF- 2)，F(xiàn)區(qū)的主要功能是調(diào)節(jié)配體與配體結(jié)合、受體二聚化及敏感基因表達激活[8,9]。ERα- 66作為傳統(tǒng)的雌激素受體，主要介導雌激素的核信號通路，調(diào)節(jié)激活靶基因轉(zhuǎn)錄活動[10]。與ERα- 66相比，ERα- 46缺少AF- 1，其功能目前尚不清楚，可能介導雌激素的膜信號通路[11]。而ERα- 36是ERα- 66獨特的變異，ERα- 36缺少2個轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，即AF- 1、AF- 2，但保留了與ERα- 66同樣的DNA結(jié)合域、部分二聚體以及配體結(jié)合域[12]。其主要介導雌激素的膜信號通路，與細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)[12，13]。

2 雌激素與胃癌生物學行為的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，男性生理性低濃度雌激素可促進胃癌細胞增殖，而女性生理性高濃度雌激素則可抑制胃癌細胞增殖，說明雌激素對胃癌的生長具有雙向調(diào)節(jié)作用[3]。高活性E2經(jīng)17β- 羥基類固醇脫氫酶1(HSD17B1)的作用可轉(zhuǎn)換成低活性E1。Frycz等[14]研究發(fā)現(xiàn)，5- dAzaC通過誘導DNA的5′側(cè)翼區(qū)的去甲基化，使HSD17B1表達上調(diào)，導致E1向E2轉(zhuǎn)換增強，可降低胃癌的發(fā)生風險。高活性E2亦可經(jīng)17β- 羥基類固醇脫氫酶2(HSD17B2)轉(zhuǎn)換為低活性E1，同時HSD17B2可將睪酮轉(zhuǎn)為雄烯二酮、5α- 雄烯二醇轉(zhuǎn)為脫氫表雄酮，并且睪酮經(jīng)5α轉(zhuǎn)化酶生成雙氫睪酮，胃癌組織中HSD17B2表達降低，導致E2水平升高，同時睪酮與雙氫睪酮水平升高，增加胃癌的發(fā)生風險；此外，低水平HSD17B2還與彌漫性胃癌的發(fā)生有關(guān)[15]。

三葉肽又名三葉因子，由乳腺癌相關(guān)肽(TFF1)、解痙多肽(TFF2)和腸三葉因子(TFF3)組成。TFF1是1982年由Masiakowski等首次在乳腺癌MCF7細胞中發(fā)現(xiàn)的，TFF2同年由Jorgensen等在分離豬胰島素時發(fā)現(xiàn)的，TFF3是1991年由Suemori等從大鼠空腸組織中發(fā)現(xiàn)的。三葉肽的編碼基因位于人染色體21q22.3區(qū)域，三個基因在一條染色體上順序成簇分布，說明這3個基因是由一個原始基因復制而來。TFF1基因位于21號染色體長臂，有3個外顯子、2個內(nèi)含子和2個啟動子，TFF1基因啟動子CpG島甲基化可促進TFF1表達，而TFF1具有保護胃黏膜、促進胃黏膜再生作用[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，TFF1基因啟動子區(qū)-394 TT基因型和CT基因型存在于雌激素反應元件中，TFF1基因為雌激素誘導基因，經(jīng)雌激素誘導C與T互換，使雌激素受體與雌激素反應元件結(jié)合的親和力減小，TFF1基因表達降低，從而促進胃癌的發(fā)生[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，用不同濃度E2處理胃癌細胞時，caspase- 3隨著E2濃度的升高逐漸被激活，繼而引起細胞凋亡[18]。甲基CpG結(jié)合蛋白2(MeCP2)是甲基化CpG結(jié)合域之一，胃癌中高表達的MeCP2通過MyoD1介導caspase- 3信號通路下調(diào)，抑制胃癌細胞凋亡[19]。7- o- geranylquercetin(GQ)為槲皮素的一種O- 烷基化衍生物，可通過激活ROS/MAPK介導的信號通路，參與誘導caspase引起胃癌細胞凋亡[20]。雌激素可通過抑制原癌基因erbB- 2表達抑制胃癌進展。雌激素治療可通過抑制胃癌組織IL- 6- Src/Cas/paxillin信號通路活化，抑制間充質(zhì)干細胞誘導的胃癌細胞遷移[21]。

3 ERα與胃癌生物學行為的關(guān)系

3.1 ERα- 66 ERα- 66的編碼基因位于人6q25染色體上，編碼蛋白全長約595個氨基酸，分子量約為66 kD[22]。研究發(fā)現(xiàn)，ERα- 66可抑制胃癌生長，高表達ERα- 66的胃癌細胞增殖和侵襲能力受到抑制，而低表達ERα- 66的胃癌細胞增殖和侵襲能力增強[22]。

β- 鏈蛋白(β- catenin)主要參與細胞間的黏附及相關(guān)基因的表達，還與細胞增殖、分化和凋亡等有關(guān)。ERα- 66高表達可導致β- catenin表達降低，抑制胃癌細胞的生長和增殖，并可阻止細胞進入G1/G0期，促進細胞凋亡，阻止腫瘤進展[22]。胃癌中存在Wnt信號通路的異常激活，細胞周期和細胞凋亡調(diào)節(jié)因子1(CCAR1)是Wnt/β- catenin信號通路的轉(zhuǎn)錄輔激活因子，CCAR1降低可抑制細胞生長、侵襲與遷移能力并可促進細胞凋亡，而β- catenin可協(xié)同CCAR1發(fā)揮作用[23]。β- catenin也可由MeCP2通過調(diào)節(jié)FOXF1介導的Wnt5a/β- catenin信號通路影響細胞增殖和凋亡[19]。但上述通路是否與ERα- 66有關(guān)尚不明確。

研究顯示，LMTK3是一種與ERα- 66表達相關(guān)的促腫瘤生長因子，是目前治療腫瘤的一個新靶點[24]。LMTK3作為ERα- 66的調(diào)節(jié)器，可使ERα- 66磷酸化，并使其免受蛋白酶分解，胃癌細胞ERα- 66表達陽性時，靶向抑制LMTK3可作為胃癌的治療策略之一[25]。

研究表明，ERα- 66高表達可造成β- catenin表達降低，進而抑制胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。緊密連接蛋白claudin- 1(CLDN1)在惡性腫瘤中表達失調(diào)，其參與腫瘤細胞的增殖和凋亡的機制尚不明確，但胃癌中ERα- 66和CLDN1的表達呈負相關(guān)關(guān)系，且與正常胃組織相比，CLDN1在胃癌組織中表達更高[26]。此外，CLDN1與腫瘤細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，ERα- 66和CLDN1可能共同影響胃癌細胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移。但也有研究認為，E- cadherin對上皮細胞間黏附作用的產(chǎn)生和維護具有重要作用，細胞間黏附性損傷與腫瘤細胞發(fā)生浸潤和遷移有關(guān)，E- cadherin表達缺失可促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，而ERα- 66低表達可促進E- cadherin表達，繼而阻止腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[27]；ERα- 66在胃癌組織及正常胃組織中均呈低表達[28]；ERα- 66表達與腫瘤分級無關(guān)[29]；ERα- 66陽性表達與無病生存期縮短及彌漫型胃癌發(fā)生有關(guān)，也與胃癌預后不良相關(guān)[27]；ERα- 66表達缺失患者預后較好[30]。上述研究證實，ERα- 66與胃癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學行為相關(guān)，但其具體作用尚需進一步研究。

3.2 ERα- 36 ERα- 36的編碼基因亦位于人6q25染色體上，編碼蛋白全長約310個氨基酸，分子量約為36 kD[22]。文獻報道，ERα- 36與胃癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。高表達ERα- 36的胃癌細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力增強。而抑制ERα- 36的表達則可抑制胃癌細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移能力[13]。

ERα- 36可能參與激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK信號通路而促進細胞增殖[31]。ERα- 36高表達的胃癌細胞中，ERα- 36通過c- Src信號轉(zhuǎn)導通路活化介導雌激素信號，誘導c- Src中Tyr416磷酸化并降低Tyr527磷酸化，使Cyclin D1表達水平增加，進而促進細胞增殖，故ERα- 36可能是胃癌的一個治療靶點[32]。Wang等[3]研究表明，ERα- 36高表達時胃癌細胞對雌激素呈高敏狀態(tài)，Cyclin D1高表達，細胞生長加快；而ERα- 36低表達時則相反。ERα- 36表達高低不同時，Cyclin D1表達呈雙相模式，細胞生長也呈雙向模式。

Deng等[29]研究發(fā)現(xiàn)，ERα- 36主要表達于胃癌細胞膜和細胞質(zhì)中，其表達變化與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但其具體機制尚不清楚。在胃癌組織中，高表達ERα- 36介導的雌激素信號通路可使下游信號分子GRP94表達增強，繼而促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[33]。在ERα- 36- GRP94介導胃癌發(fā)生過程中，Ser473位點Akt磷酸化水平增強，可促進細胞存活與增殖，Akt信號通路可能亦參與其中[34]，但其具體機制還有待于進一步研究。

3.3 ERα- 46 ERα- 46的編碼基因亦位于人6q25染色體上，編碼蛋白全長約422個氨基酸，分子量約為46 kD[22]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)ERα- 46與胃癌生物學行為相關(guān)的報道。

綜上所述，雌激素及其受體不僅參與機體生長、發(fā)育等正常生理過程，在胃癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學行為中亦可發(fā)揮重要作用，但其具體機制尚未完全闡明。

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國家自然科學基金資助項目(81272754、81470110)；湖北省衛(wèi)生和計劃生育委員會基金資助項目(WJ2015Z059)。

王緒明(E- mail： 107967594@qq.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.035

R735.2

A

1002- 266X(2017)36- 00103- 04

2016- 10- 26)