馬圣宇

(宿州市立醫(yī)院，安徽宿州234000)

As2O3聯(lián)合小劑量HAG方案化療用于難治或復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞性白血病效果觀察

馬圣宇

(宿州市立醫(yī)院，安徽宿州234000)

目的探討三氧化二砷(As2O3)聯(lián)合小劑量高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子方案(HAG方案)化療用于難治或復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞性白血病的效果及安全性。方法將70例難治或復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞性白血病患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。觀察組采用As2O3聯(lián)合小劑量HAG方案化療，對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG方案化療，兩組均治療14天。治療結(jié)束評(píng)價(jià)兩組療效，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組治療前后血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸、促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平，并記錄兩組化療期間的毒副反應(yīng)情況。結(jié)果觀察組完全緩解13例、部分緩解18例、無(wú)緩解4例，總有效率為88.57%(31/35)；對(duì)照組分別為9、11、15例，總有效率為57.14%(20/35)，兩組總有效率比較P<0.05。與治療前相比，兩組治療后血清鐵蛋白、維生素B12、EPO水平均明顯降低，葉酸水平明顯升高，但觀察組變化更明顯(P均<0.05)。化療期間，觀察組發(fā)生惡心嘔吐、脫發(fā)、皮疹各1例，毒副反應(yīng)發(fā)生率為8.57%(3/35)；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、脫發(fā)2例、出血1例、皮疹2例，毒副反應(yīng)發(fā)生率為17.14%(6/35)；兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較P>0.05。結(jié)論As2O3聯(lián)合小劑量HAG方案化療用于難治或復(fù)發(fā)急性髓細(xì)胞性白血病的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG方案化療。

急性髓細(xì)胞性白血??；三氧化二砷；高三尖杉酯堿；阿糖胞苷；粒細(xì)胞集落刺激因子

白血病是臨床常見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，其病理基礎(chǔ)為造血干細(xì)胞增殖失控、分化障礙或凋亡受阻等，在骨髓或其他造血組織中大量堆積，并浸潤(rùn)其他非造血組織或器官[1]。急性白血病細(xì)胞分化停滯于較早階段，病情發(fā)展迅速，累及粒細(xì)胞系者稱(chēng)為急性髓細(xì)胞性白血病(AML)[2]?；熓悄壳爸委烝ML的主要方法，完全緩解率為60%～80%[3，4]，但其中20%～40%的患者由于化療耐藥而成為難治或復(fù)發(fā)AML[5，6]。高三尖杉酯堿(HHT)、阿糖胞苷(Ara- C)、粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG- CSF)組成的HAG方案是《NCCN急性髓細(xì)胞性白血病臨床實(shí)踐指南》[7]推薦用于治療難治或復(fù)發(fā)AML的常用方案，但總有效率不足60%，且毒副反應(yīng)較多。三氧化二砷(As2O3)在臨床上主要用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病[6]。研究發(fā)現(xiàn)，As2O3可誘導(dǎo)白血病多藥耐藥細(xì)胞凋亡，提高其對(duì)常規(guī)化療藥物的敏感性。本研究觀察了As2O3聯(lián)合小劑量HAG方案化療用于難治或復(fù)發(fā)AML的臨床效果及安全性。現(xiàn)分析結(jié)果并報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年12月～2016年12月宿州市立醫(yī)院收治的難治或復(fù)發(fā)AML患者70例，男46例、女24例，年齡35～65(45.62±4.77)歲，難治AML 32例、復(fù)發(fā)AML 28例。所有患者符合2015年《NCCN急性髓細(xì)胞性白血病臨床實(shí)踐指南》[7]中關(guān)于難治或復(fù)發(fā)AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案治療超過(guò)2個(gè)或2個(gè)以上療程未達(dá)部分緩解者；②首次治療緩解6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；③首次治療緩解6個(gè)月后復(fù)發(fā)，用原誘導(dǎo)緩解方案再次治療失敗者；④多次復(fù)發(fā)者；⑤年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲，妊娠或哺乳期婦女，有精神、神志異常無(wú)法配合治療者；②合并嚴(yán)重糖尿病、自身免疫性疾病，充血性心力衰竭、腎衰竭和肝衰竭，除白血病外的血液性疾病者，對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；③合并其他惡性腫瘤，預(yù)計(jì)住院時(shí)間<24 h者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組35例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)宿州市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意。

1.2 化療方法 觀察組采用As2O3聯(lián)合小劑量HAG方案化療：第1～14天給予HHT 0.75 mg/(m2·d)靜注，Ara- C 20 mg/m2分兩次皮下注射，rhG- CSF 300 μg/(m2·d)皮下注射；第1～5天及第8～12天給予As2O310 mg/(m2·d)靜滴。對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG方案化療[8]：第1～14天給予HHT 0.75 mg/(m2·d)靜注，Ara- C 50 mg/m2分兩次皮下注射，rhG- CSF 300 μg/(m2·d)皮下注射。當(dāng)中性粒細(xì)胞>10×109/L時(shí)，減少rhG- CSF用量或暫時(shí)停用。兩組化療期間均予水化、碳化、保肝及止吐等對(duì)癥支持治療，每日紫外線燈消毒2次，每次30 min，在粒細(xì)胞降低時(shí)采取各種預(yù)防感染措施。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<20×109/L時(shí)予去白細(xì)胞血小板懸液輸注；骨髓抑制期血紅蛋白<60 g/L或存在明顯胸悶等癥狀時(shí)予去白紅細(xì)胞懸液輸注。兩組均治療14天。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià) 治療14天，采用《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(3版)[8]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。完全緩解(CR)：臨床癥狀、體征消失，病情穩(wěn)定，骨髓原始細(xì)胞<0.050，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，無(wú)髓外浸潤(rùn)；部分緩解(PR)：臨床癥狀、體征減輕，骨髓原始細(xì)胞在0.050～0.250，降低至少>50%，外周血符合CR標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)緩解(NR)：臨床癥狀、體征未見(jiàn)改善，病情不穩(wěn)定。以CR+PR計(jì)算總有效率。

1.4 血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸以及促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平檢測(cè) 兩組治療前及治療后(治療結(jié)束次日)采集外周靜脈血5 mL，置于抗凝管中靜置2 h，3 600 r/min離心5 min，取上層血清，-20 ℃冰箱保存。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸及EPO。

1.5 毒副反應(yīng)情況 化療期間，記錄兩組惡心嘔吐、感染、出血、脫發(fā)、皮疹等化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組CR 13例、PR 18例、NR 4例，總有效率為88.57%(31/55)，對(duì)照組分別為9、11、15例，總有效率為57.14%(20/35)，兩組總有效率比較P<0.05。

2.2 兩組血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸、EPO水平比較 兩組治療后血清鐵蛋白、維生素B12和EPO水平均較治療前明顯降低，葉酸水平較治療前明顯升高(P均<0.05)。但觀察組治療后血清鐵蛋白、維生素B12和EPO水平明顯低于對(duì)照組治療后，葉酸水平明顯高于對(duì)照組治療后(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清鐵蛋白、維生素B12、 葉酸、EPO水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組毒副反應(yīng)情況 化療期間，觀察組發(fā)生惡心嘔吐、脫發(fā)、皮疹各1例，毒副反應(yīng)發(fā)生率為8.57%(3/35)；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、脫發(fā)2例、出血1例、皮疹2例，毒副反應(yīng)發(fā)生率為17.14%(6/35)。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較P>0.05。

3 討論

HAG方案是目前治療AML的主要方案[9,10]，文獻(xiàn)報(bào)道，其總有效率為43.1%～68.2[11～13]。本研究對(duì)照組總有效率為57.14%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。HAG方案中的Ara- C和HHT均能夠?qū)λ柘蛋籽〖?xì)胞及其祖細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用[14]；rhG- CSF能提高Ara- C的治療效果，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)。As2O3在臨床上主要用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，其作用機(jī)制：①誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)，調(diào)節(jié)白血病細(xì)胞線粒體膜電位變化，進(jìn)而促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡[13]；②通過(guò)調(diào)節(jié)c- myc基因表達(dá)誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，使其不再停留在早期階段[15]；③通過(guò)細(xì)胞周期阻滯作用和減少微管聚集，抑制白血病細(xì)胞增殖[16]；④在一定程度上提高患者免疫力，降低感染以及出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明As2O3聯(lián)合小劑量HAG方案化療用于難治或復(fù)發(fā)AML療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG方案化療。

鐵蛋白主要分布于心、肝、脾、骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，血清鐵蛋白是反映機(jī)體內(nèi)鐵貯備狀態(tài)的重要生理指標(biāo)，是臨床診斷缺鐵性貧血及營(yíng)養(yǎng)不良等的主要參考指標(biāo)[18]。有研究顯示，急性白血病患者血清鐵蛋白水平明顯降低，經(jīng)治療處于緩解期1年或以上者，血清鐵蛋白水平會(huì)逐漸恢復(fù)至正常水平[19]。葉酸是機(jī)體內(nèi)重要的輔酶，在DNA合成過(guò)程中產(chǎn)生。機(jī)體內(nèi)葉酸水平顯著降低多提示細(xì)胞內(nèi)DNA合成及修復(fù)存在障礙，有可能誘發(fā)巨幼細(xì)胞性貧血。有研究顯示，急性白血病患者血清葉酸水平變化早于骨髓形態(tài)學(xué)改變，是急性白血病的早期診斷指標(biāo)[20]。維生素B12可促進(jìn)紅細(xì)胞發(fā)育和成熟，從而使體內(nèi)葉酸利用率升高，并具有維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的功能。EPO是一種由腎臟分泌的紅細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子，正常情況下，血清EPO水平受腎組織氧分壓的影響。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)低氧和貧血狀態(tài)時(shí)，血清EPO水平顯著升高。白血病患者經(jīng)治療病情有所緩解，貧血和缺氧狀態(tài)均獲得改善或糾正，故血清EPO水平于緩解初期明顯降低[21]。文獻(xiàn)報(bào)道，AML患者血清EPO、鐵蛋白和維生素B12水平較正常人明顯升高，葉酸較較正常人明顯降低，檢測(cè)血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸、EPO水平檢測(cè)有助于判斷AML患者病情[22]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組治療后比較，觀察組血清鐵蛋白、維生素B12及EPO水平明顯降低，葉酸水平明顯升高，提示As2O3聯(lián)合小劑量HAG方案化療用于難治或復(fù)發(fā)AML效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG方案。

[1] 郝英嬋.慢性髓細(xì)胞白血病TKIs耐藥與氧化應(yīng)激損傷關(guān)系的研究進(jìn)展[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，36(8)：554- 556.

[2] 袁小飛，高炳華.慢性粒細(xì)胞白血病的生物治療[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，31(3)：613- 615.

[3] 秘營(yíng)昌，羅成偉.異基因干細(xì)胞移植與化療作為急性髓系白血病緩解后治療的前瞻性配對(duì)研究[J].循證醫(yī)學(xué)，2015，15(2)：79- 82.

[4] 李君，王茂生，楊淑蓮，等.驗(yàn)方參芪殺白湯聯(lián)合化療治療急性髓細(xì)胞白血病臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2016，25(3)：531- 533.

[5] 唐宇宏，朱紅青，章亞成，等.葛根總黃酮誘導(dǎo)人早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株NB4細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2010，18(2)：326- 329.

[6] 熊慧瑜，符立梧.三氧化二砷抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2003，12(8)：599- 603.

[7] O′Donnell MR, Appelbaum FR, Baer MR, et al. Acute myeloid leukemia clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2006,4(1):16- 36.

[8] 張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2008：68- 69.

[9] 李唐菲，李良蘭.全環(huán)境保護(hù)護(hù)理模式對(duì)急性白血病化療過(guò)程中院內(nèi)感染的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，45(6)：855- 857.

[10] 崔華，梁靜，李蓓，等.伴有髓系抗原標(biāo)記的兒童急性B淋巴細(xì)胞白血病骨髓細(xì)胞形態(tài)鑒別[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，32(2)：127- 130.

[11] 藍(lán)海，古學(xué)奎，劉安平，等.小劑量阿糖胞苷聯(lián)合亞砷酸序貫沙利度胺治療高危MDS的臨床研究[J].臨床血液學(xué)雜志，2012，25(5)：292- 295.

[12] 劉文，李峰敏，郭媛媛，等.亞砷酸聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療慢性髓系白血病的臨床療效觀察[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11(15)：3582- 3583.

[13] 關(guān)建民，趙衛(wèi)平，徐華.HAG方案治療老年急性髓細(xì)胞白血病療效觀察[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2010，24(10)：1015- 1016.

[14] 侯毅鞠，袁忠海，郭素紅，等.人參皂甙- Rh2對(duì)Ara- c誘導(dǎo)HL60細(xì)胞增殖抑制和凋亡作用的影響[J].山東醫(yī)藥，2009，49(23)：14- 16.

[15] 張曦，常春康，趙佑山，等.HIA與IA方案治療初治急性髓系白血病的臨床對(duì)比觀察[J].腫瘤防治研究，2013，40(6)：541- 546.

[16] 吳勇，李先芳，楊景輝，等.全反式維甲酸和三氧化二砷誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞分化前后微小RNA表達(dá)變化[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33(7)：546- 551.

[17] 張勇，劉音.三氧化二砷局部注射治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].中華醫(yī)學(xué)寫(xiě)作雜志，2002，9(16)：1246- 1248.

[18] 薛春娥，沈慶慧，王艷，等.血清紅細(xì)胞生成素水平在缺鐵性貧血中的臨床意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015，23(5)：1410- 1414.

[19] 方志堅(jiān)，余延芳，王明迪，等.血清鐵蛋白測(cè)定在急慢性白血病中的臨床意義[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(33)：3710- 3711.

[20] 劉蘭香，祝興元，鄭素平，等.促紅細(xì)胞生成素、葉酸、維生素B12、鐵蛋白在急性淋巴細(xì)胞白血病中的表達(dá)及意義[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2014，31(1)：168- 169.

[21] 蘇娜，柳金.急性白血病患者血清促紅細(xì)胞生成素濃度檢測(cè)意義[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，29(11)：2321- 2323.

[22] 謝婷彥，王恝歆，張秋煥，等.血清EPO、鐵蛋白、葉酸和維生素B12在急性白血病患者中的水平變化及臨床意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24(33)：43- 47.

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.030

R737.71

B

1002- 266X(2017)36- 0089- 03

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