張滕，劉芳騰，郭武華，周為民

(南昌大學第二附屬醫(yī)院，南昌330006)

長鏈非編碼RNA Linc00152與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究進展

張滕，劉芳騰，郭武華，周為民

(南昌大學第二附屬醫(yī)院，南昌330006)

Linc00152屬于長鏈非編碼RNA的一種，是一類長度為828個核苷酸、無編碼功能的RNA分子。Linc00152在人類多種腫瘤組織尤其是消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織中異常表達，其通過影響腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年隨著研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，Linc00152可用于腫瘤診斷、靶向治療及預后評估等，有望成為新型腫瘤分子生物學標志物。

惡性腫瘤；長鏈非編碼RNA；Linc00152

長鏈非編碼RNA(LncRNA)是一類長度大于200個核苷酸的RNA分子，因其不直接編碼蛋白，起初被認為是轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的“噪聲”[1]。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，LncRNA雖然不直接參與蛋白質(zhì)的編碼，但可通過基因印記、染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活與干擾、核內(nèi)運輸?shù)榷喾N方式，在表觀遺傳學、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后等多個層面調(diào)控細胞生長發(fā)育相關(guān)的靶基因表達[2]。LncRNA表達異常與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病聯(lián)系密切。Linc00152屬于LncRNA的一種，可在多種腫瘤組織尤其是消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織中表達失控，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等高度相關(guān)[3,4]。本研究對Linc00152與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 Linc00152概述

根據(jù)LncRNA與鄰近蛋白編碼基因的位置和親和性可將其分為5類[5]，即正義LncRNA、反義LncRNA、雙向LncRNA、基因內(nèi)LncRNA、基因間LncRNA(LincRNA)。LincRNA是LncRNA的主要成員之一，參與細胞周期調(diào)控、免疫監(jiān)視、胚胎干細胞多能性分化等多種生物學過程[6]。目前在人類基因組中已發(fā)現(xiàn)3 300多種LincRNA，Linc00152為其中一種，其基因位于染色體2p11.2，由2個具有編碼功能基因間的區(qū)域轉(zhuǎn)錄，是一類長度為828個核苷酸的非編碼RNA。研究顯示，Linc00152主要作為分子指示劑調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄，其涉及的細胞信號通路有表皮生長因子受體(EGFR)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等，調(diào)控相關(guān)靶基因表達；可通過募集組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(EZH2)介導組蛋白H3氨基末端第27位賴氨酸發(fā)生甲基化修飾，進而在表觀遺傳學水平調(diào)控基因表達；還可作為競爭性內(nèi)源RNA(ceRNA)，與微小RNA(miRNA)競爭性結(jié)合，調(diào)節(jié)編碼基因蛋白質(zhì)水平，參與調(diào)控細胞的生物學行為。目前關(guān)于Linc00152的研究尚處于起步階段，只有小部分功能被確認，其參與眾多腫瘤的具體分子機制尚不明確。

2 Linc00152與人類腫瘤的關(guān)系

近年來，Linc00152已成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點，其在胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、腎透明細胞癌、肺癌等多種腫瘤組織中異常表達，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2.1 Linc00152與消化系統(tǒng)腫瘤

2.1.1 Linc00152與胃癌 Cao等[7]經(jīng)基因芯片分析88例份胃癌組織及其配對的癌旁正常組織LncRNA差異表達譜，檢測出80種差異表達的LncRNA，其中Linc00152表達上調(diào)尤為顯著。隨后有學者通過qRT- PCR法證實，胃癌細胞中Linc00152過表達，且其表達水平與腫瘤細胞的侵襲力呈正相關(guān)；采用小干擾RNA技術(shù)沉默Linc00152表達后，胃癌細胞生長減慢、周期停滯、凋亡增加、侵襲和轉(zhuǎn)移能力均下降；在患者胃液中亦發(fā)現(xiàn)Linc00152表達上調(diào)；提示Linc00152參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展，可作為胃癌早期篩查的指標[8,9]。Zhou等[10]在大量胃癌組織樣本中檢測證實Linc00152高表達，其表達量與腫瘤體積有關(guān)；在探討Linc00152與胃癌發(fā)生機制關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，Linc00152可特異性識別表皮生長因子受體蛋白(EGFR)結(jié)合位點，進而激活PI3K/AKT信號通路，促進胃癌細胞增殖。p15、p21是調(diào)控細胞周期的重要抑癌因子，Linc00152可下調(diào)p15、p21蛋白表達，導致細胞周期失控[11]。可見，Linc00152可通過調(diào)控細胞增殖和細胞周期相關(guān)信號通路，參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程。最新研究發(fā)現(xiàn)，Linc00152過表達可增加幽門螺旋桿菌感染患者發(fā)生癌變的風險，進一步提示Linc00152與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)[12]。以上研究結(jié)果提示，Linc00152參與胃癌細胞的增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學過程，并極有可能作為胃癌的特異性診斷、治療及療效評估的分子生物學標志物。

2.1.2 Linc00152與肝癌 目前，診斷肝癌最常用的腫瘤標志物是甲胎蛋白(AFP)，但其靈敏度較低，對于早期肝癌檢出率較低。Li等[3]在肝癌患者外周血中檢測到表達增高的Linc00152，且其表達水平與腫瘤大小、分化程度、莢膜侵襲性及TNM分期關(guān)系密切，提示Linc00152參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展。此外，血液中Linc00152與AFP兩種標志物聯(lián)合檢測可提高早期肝癌檢出率。Ji等[13]報道，肝癌組織和細胞系中均檢測到Linc00152過表達，其表達量與腫瘤大小、埃德蒙森病理分級等有關(guān)，但對于腫瘤細胞侵襲和凋亡影響不大。經(jīng)功能獲得型及缺失型模型分析表明，在體內(nèi)外實驗中過表達的Linc00152均可促進肝癌細胞增殖和小鼠移植瘤生長；其作用機制可能與上皮細胞黏附分子啟動子相互作用后激活mTOR信號通路有關(guān)。上述研究結(jié)果提示，Linc00152是調(diào)節(jié)肝癌進展的重要因子，在肝癌的診斷及治療中均具有潛在的臨床應用價值。

2.1.3 Linc00152與結(jié)腸癌 在結(jié)腸癌組織中Linc00152表達量高于正常組織，且其高表達與臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[14]。功能試驗發(fā)現(xiàn)，Linc00152能促進細胞增殖，并與化療藥物抵抗性有關(guān)，作用機制可能是Linc00152作為競爭ceRNA與miR- 193a- 3p結(jié)合，上調(diào)人表皮生長因子受體4表達，繼而激活AKT信號通路，最終增強腫瘤細胞的耐藥性[15]。多因素分析結(jié)果提示，Linc00152可作為結(jié)腸癌患者預后的獨立影響因素，其高表達患者生存率低、預后差。Zhang等[4]報道，在結(jié)腸癌組織和細胞系中Linc00152表達均低于正常組織和細胞；轉(zhuǎn)染Linc00152基因后，結(jié)腸癌細胞活性降低、凋亡增加。深入研究發(fā)現(xiàn)，癌組織形成的低氧微環(huán)境可促進miR- 376c- 3p水平升高，后者可負調(diào)控Linc00152表達，進而作用于其靶基因(如ki- 67、Bcl- 2、Fas)，激活相關(guān)細胞凋亡通路，促進細胞凋亡。由此可見，Linc00152在結(jié)腸癌中可能具有促癌基因及抑癌基因的雙重作用[16,17]。

2.1.4 Linc00152與食管癌 Hu等[18]通過生物信息學方法研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗狀細胞癌和發(fā)育不良的食管組織Linc00152表達均明顯高于正常食管組織，且其表達水平與食管鱗狀細胞癌患者預后不良相關(guān)；進一步經(jīng)風險評分公式得知，Linc00152可作為早期預測食管鱗狀細胞癌的潛在分子生物學標志物。近年來越來越多的證據(jù)表明，LncRNA與miRNA及其下游靶基因之間的相互調(diào)控模式與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等密切相關(guān)。Yang等[19]在食管癌組織和細胞中發(fā)現(xiàn)，miR- 17- 92和miR- 15a/16- 1作為轉(zhuǎn)錄后的重要調(diào)控因子，其活性可被Linc00152調(diào)控，進而上調(diào)EGFR的表達水平，促進腫瘤細胞增殖與分化。因此，抑制Linc00152活性有可能成為食管癌的治療策略之一。

2.1.5 Linc00152與膽囊癌 Cai等[20]報道，Linc00152在膽囊癌和細胞系中均過表達，且其表達量與腫瘤進展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期呈正相關(guān)；體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)，過表達Linc00152可促進膽囊癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移及小鼠移植瘤的生長，同時逃逸細胞凋亡。轉(zhuǎn)錄因子SP1是腫瘤生長與分化過程中的重要影響因子。研究發(fā)現(xiàn)，SP1可特異性識別Linc00152的啟動子核心區(qū)域，進而激活PI3K/AKT信號通路，促進膽囊癌細胞增殖、分化等生物學行為。將膽囊癌細胞中的Linc00152敲除，細胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程可明顯受到抑制，小鼠體內(nèi)腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移顯著減少，表明Linc00152是促進膽囊癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。進一步探討其機制發(fā)現(xiàn)，Linc00152可作為“miRNA- 海綿”吸附miR- 138，進而上調(diào)缺氧誘導因子1α表達，促進腫瘤細胞侵襲及轉(zhuǎn)移過程[21]，故Linc00152有望成為膽囊癌診斷及治療的新靶點。

2.2 Linc00152與腎透明細胞癌 在腎透明細胞癌中Linc00152表達明顯高于其配對的癌旁正常組織，且高表達的Linc00152與TNM分期相關(guān)；多元變量分析結(jié)果顯示，Linc00152可作為腎透明細胞癌患者預后的獨立影響因素，高表達Linc00152患者預后不佳。下調(diào)Linc00152表達后，腎透明細胞癌細胞增殖及侵襲明顯延緩，細胞凋亡加速，提示Linc00152與腎透明細胞癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但Linc00152調(diào)控腫瘤細胞增殖與侵襲的作用機制有待進一步研究[22]。

2.3 Linc00152與肺癌 Chen等[23]采用RT- PCR技術(shù)檢測60例肺癌組織標本，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中Linc00152表達明顯高于正常肺組織，且肺癌組織中Linc00152表達水平與腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者生存期相關(guān)；體外研究證實，Linc00152過表達可促進肺癌細胞增殖，抑制細胞凋亡，其機制可能是Linc00152與EZH2結(jié)合，負性調(diào)控IL- 24轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細胞凋亡。上述結(jié)果提示，Linc00152可能是肺癌治療的潛在靶標。

2.4 Linc00152與嬰兒血管瘤 Linc00152過表達不僅與惡性腫瘤關(guān)系密切，在良性腫瘤形成中亦發(fā)揮重要調(diào)控作用。Liu等[24]通過LncRNA芯片和高通量測序分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，嬰兒血管瘤組織中存在大量表達異常的LncRNA，其中Linc00152的表達量高于正常血管組織7.84倍；通過基因本體數(shù)據(jù)庫證實，過表達的Linc00152與血管新生相關(guān)通路有關(guān)。以上研究提示，Linc00152可能與嬰兒血管瘤的發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，Linc00152在多種腫瘤組織中異常表達，其表達變化與腫瘤細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡及化療耐藥關(guān)系密切，通過相關(guān)技術(shù)干擾Linc00152表達影響腫瘤生物學行為，可為腫瘤診斷、靶向治療及療效評估提供新思路。但目前對于Linc00152的研究大多僅限于消化系統(tǒng)腫瘤及其初級功能階段，Linc00152與其他類型腫瘤的關(guān)系以及在腫瘤中的具體調(diào)控機制尚不十分清楚，其是否通過與其他LncRNA、miRNA共同調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展尚不明確。隨著新技術(shù)的不斷應用、多相關(guān)學科的聯(lián)合發(fā)展，對Linc00152的認識會越來越完整、準確，有望成為一種新型的腫瘤分子生物學標志物。

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國家自然科學基金資助項目(81260360、13006809)。

周為民(E- mail：drzwm@sina.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.037

R730.2

A

1002- 266X(2017)36- 0110- 03

2017- 02- 13)

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