劉興宇，甄艷鳳，崔建忠，高俊玲，洪軍

(1唐山市工人醫(yī)院,河北唐山 063000；2華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

高血壓合并糖尿病患者腦出血后遲發(fā)性腦水腫與血清MMP-9水平的關(guān)系

劉興宇1，甄艷鳳1，崔建忠1，高俊玲2，洪軍1

(1唐山市工人醫(yī)院,河北唐山 063000；2華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

目的 觀察高血壓合并糖尿病患者腦出血后遲發(fā)性腦水腫與血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的關(guān)系。方法 115例高血壓合并糖尿病腦出血患者，根據(jù)患者有無發(fā)生遲發(fā)性腦水腫分為腦水腫組和無腦水腫組。采用酶聯(lián)免疫吸附法于入院時(shí)測(cè)定所有患者血清MMP-9，采用多田式公式計(jì)算腦水腫體積，采用Pearson相關(guān)分析、多重線性回歸分析分析血清MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫患者水腫體積的關(guān)系。結(jié)果 腦水腫組、無腦水腫組血清MMP-9水平分別為(139.6±20.3)、(119.8±20.4)μg/L，兩組比較P<0.05。Pearson相關(guān)分析顯示，血清MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫患者水腫體積呈正相關(guān)(r=0.46,P<0.05)；多重線性回歸分析結(jié)果顯示，血清MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫患者水腫體積仍呈正相關(guān)(β=0.19,t=2.13,P<0.05)。結(jié)論 高血壓合并糖尿病腦出血后發(fā)生遲發(fā)性腦水腫患者血清MMP-9水平升高，患者血清MMP-9水平越高水腫體積越大。

腦出血；遲發(fā)性腦水腫；基質(zhì)金屬蛋白酶9；高血壓；糖尿病

高血壓腦出血是高致死率和高致殘率的疾病，遲發(fā)性腦水腫是高血壓腦出血的一個(gè)重要并發(fā)癥，是引起神經(jīng)功能惡化導(dǎo)致死亡的重要因素，可影響腦出血的預(yù)后[1]。部分高血壓腦出血患者常合并糖尿病，導(dǎo)致預(yù)后更差。研究顯示，高血糖狀態(tài)下腦組織缺血、缺氧，腦水腫嚴(yán)重，顱內(nèi)壓明顯升高，腦血流量減少。另外，高血糖時(shí)紅細(xì)胞聚積性增強(qiáng)是高血糖致腦梗死面積增大和引起腦水腫加重的重要影響因素[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是一種蛋白水解酶，其高表達(dá)可破壞血腦屏障，促進(jìn)和加重腦水腫[3]，但目前MMP-9與高血壓合并糖尿病腦出血患者發(fā)生遲發(fā)性腦水腫的關(guān)系未見報(bào)道。因此本研究觀察了高血壓合并糖尿病患者腦出血后遲發(fā)性腦水腫與血清MMP-9水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012年1月～2016年2月于唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)外科住院的高血壓合并糖尿病腦出血患者115例，其中男80例、女35例。入組標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT示出血部位為基底節(jié)區(qū)，首次發(fā)病24 h以內(nèi)入院者；有2型糖尿病、高血壓病史；出血量10～30 mL；入院前未治療，住院時(shí)間大于1周；年齡40～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：蛛網(wǎng)膜下腔、小腦、腦干、腦葉或腦室出血者，基底節(jié)區(qū)腦出血破入蛛網(wǎng)膜下腔或腦室者；繼發(fā)性腦出血(如顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦梗死后出血等)；1周內(nèi)血腫增大或出現(xiàn)腦疝需行手術(shù)治療或放棄治療、死亡者；嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝心腎功能不全、嚴(yán)重消化道出血、惡性疾病晚期、免疫系統(tǒng)疾病者；過敏體質(zhì)者。根據(jù)患者有無發(fā)生遲發(fā)性腦水腫分為腦水腫組和無腦水腫組。遲發(fā)性腦水腫判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：高血壓合并糖尿病腦出血患者于住院治療后病情好轉(zhuǎn)，但于住院第7天病情突然加重，復(fù)查頭顱CT示血腫已不同程度吸收，較前好轉(zhuǎn)，但血腫外周出現(xiàn)水腫帶，水腫體積較入院當(dāng)天明顯增加。腦水腫組43例，其中男32例、女11例，年齡(53.8±14.5)歲，BMI(24.7±4.3)kg/m2，SBP(175±20)mmHg，DBP(98±12)mmHg，TC(5.0±1.2)mmol/L，LDL-C(4.6±1.3)mmol/L，HbA1c為10.7%±2.1%，NIHSS評(píng)分(10.7±2.2)分、GCS評(píng)分(11.4±1.7)分；無腦水腫組72例，其中男48例、女24例，年齡(52.1±14.8)歲，BMI(24.9±3.2)kg/m2，SBP(160±15)mmHg，DBP(93±13)mmHg，TC(5.1±1.3)mmol/L，LDL-C(3.1±1.3)mmol/L，HbA1c為8.8%±2.6%，NIHSS評(píng)分(8.3±2.6)分、GCS評(píng)分(12.6±1.4)分，兩組SBP、DBP、TC、BMI、LDL-C、HbA1c、NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分比較，P均<0.05。所有患者均符合第四屆中國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并按照美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)腦出血2010年治療指南給予控制血壓、血糖，營養(yǎng)神經(jīng)，使用止血?jiǎng)碉B壓，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，抗感染，預(yù)防下肢靜脈血栓及對(duì)癥等治療。腦水腫組患者除上述治療外，還給予白蛋白、呋塞米或高滲鹽水脫水治療。

1.2 兩組血清MMP-9檢測(cè)方法 于入院時(shí)采取所有受試者空腹靜脈血2 mL，低溫高速離心機(jī)以2 000 r/min低溫離心10 min，吸取血清于1.5 mL的EP管內(nèi)，-80 ℃冰柜凍存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法根據(jù)試劑盒(購自武漢博士德生物試劑公司)說明檢測(cè)血清MMP-9水平。

1.3 腦水腫組腦水腫體積計(jì)算方法 于住院當(dāng)天、第7天行頭顱CT掃描，評(píng)估血腫體積及部位、有無破入蛛網(wǎng)膜下腔、腦室，有無水腫及中線移位(中線移位>0.5 cm)。采用多田式公式，依據(jù)入院時(shí)第1次頭顱CT結(jié)果計(jì)算血腫體積，血腫體積(mL)=長(cm)×寬(cm)×高(cm)×π/6。采用多田式公式，依據(jù)住院第7天頭顱CT結(jié)果計(jì)算住院第7天水腫半暗帶體積(血腫+水腫體積)。腦水腫體積=水腫半暗帶體積-入院時(shí)血腫體積[4]。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MMP-9水平、血腫體積比較 腦水腫組、無腦水腫組血清MMP-9水平分別為(139.6±20.3)、(119.8±20.4)μg/L，兩組比較P<0.05；協(xié)方差分析校正HbA1c、LDL-C、SBP、NIHSS和GCS評(píng)分等指標(biāo)后，腦水腫組血清MMP-9水平仍高于無腦水腫組(F=10.07,P<0.05)。腦水腫組、無腦水腫組血腫體積分別為(21.1±3.3)、(15.6±4.5)mL，兩組比較P<0.05。

2.2 腦水腫組患者血清MMP-9水平與腦水腫體積關(guān)系 腦水腫組腦水腫體積為(34.8±2.1)mL。Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清MMP-9水平與腦水腫組患者血腫體積(r=0.36,P<0.05)、水腫體積(r=0.46,P<0.05)呈正相關(guān)；以水腫體積為因變量，以MMP-9、血腫體積、HbA1c、TC、LDL-C、BMI、SBP、DBP、性別、年齡等為自變量行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示血清MMP-9水平與腦水腫組患者水腫體積仍呈正相關(guān)(β=0.19,t=2.13,P<0.05)。

3 討論

高血壓腦出血發(fā)病率高，占整個(gè)腦卒中的15%～20%，尤以基底節(jié)區(qū)腦出血常見，其病死率和致殘率高?；颊吣X出血時(shí)，腦組織受壓，出現(xiàn)偏癱等，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、甚至死亡[5]，其原因除血腫本身外，主要是由出血后的遲發(fā)性腦水腫引起。遲發(fā)性腦水腫是高血壓腦出血患者的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，影響患者預(yù)后[1]。合并糖尿病的高血壓腦出血患者預(yù)后更差，原因可能為腦出血本身就可以引起應(yīng)激性血糖升高，加上糖尿病患者對(duì)血糖調(diào)節(jié)能力差，高血糖狀態(tài)下，腦組織內(nèi)葡萄糖濃度明顯升高，磷酸腺苷供應(yīng)不足，葡萄糖的無氧酵解可產(chǎn)生大量的乳酸，影響預(yù)后；另外，高血糖狀態(tài)下腦組織缺血、缺氧嚴(yán)重，顱內(nèi)壓明顯升高，使得腦血流量減少，且高血糖時(shí)紅細(xì)胞聚積性增強(qiáng)，均可引起腦水腫加重[2]。

MMPs是一組降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶，細(xì)胞外基質(zhì)是構(gòu)成血管基底膜的主要成分，在一定程度上決定血管的完整性。MMP-9屬M(fèi)MPs家族中明膠酶類，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成與分泌。MMP-9是一種促炎蛋白酶，在正常腦組織僅有低水平的表達(dá)，水平升高與神經(jīng)元損傷、凋亡密切相關(guān)。腦出血時(shí)，血腫壓迫腦組織，腦組織缺血缺氧，刺激神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等合成MMP-9，MMP-9的水平升高又反過來增加血腫體積，壓迫腦組織，導(dǎo)致腦水腫[6]。Abilleira等[7]報(bào)道高血壓腦出血患者發(fā)病24 h內(nèi)血清MMP-9水平升高參與腦水腫的發(fā)生。MMP-9抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1可抑制MMP-9活性，腦出血后兩者平衡被破壞，MMP-9表達(dá)或活性增加[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9,10]也證實(shí)，MMP-9在腦出血時(shí)腦組織中表達(dá)升高，血腦屏障被破壞，促使腦水腫形成。近來也有研究[11,12]顯示，腦出血患者外周血MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，腦水腫組患者血清MMP-9水平高于無腦水腫組，協(xié)方差分析控制相關(guān)指標(biāo)后，腦水腫組患者血清MMP-9水平仍高于無腦水腫組。高血壓合并糖尿病腦出血患者出現(xiàn)遲發(fā)性腦水腫，可能是因?yàn)镸MP-9破壞了血腦屏障，從而促進(jìn)了腦水腫的形成，抑制MMP-9的升高有助于改善腦缺血后的腦水腫[13]。

高血壓腦出血后MMP-9被釋放和激活，促進(jìn)血管基底膜降解，增加血腦屏障通透性，導(dǎo)致血腫周圍水腫加重，使纖維蛋白等大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織，從而引發(fā)腦水腫與炎性細(xì)胞浸潤并進(jìn)一步釋放炎癥因子。同時(shí)，血腫中紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物亦可能通過補(bǔ)體激活和氧化損傷等途徑上調(diào)MMP-9的表達(dá)，參與遲發(fā)性腦水腫形成[14]。研究[15,16]發(fā)現(xiàn)高血壓腦出血患者血清MMP-9水平與血腫周圍水腫體積相關(guān)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，血清MMP-9水平與遲發(fā)性腦水腫患者水腫體積呈正相關(guān)。

另外，研究[17]發(fā)現(xiàn)高血糖會(huì)影響腦出血的預(yù)后，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)高血糖可加重自發(fā)性腦出血后遲發(fā)性水腫[18]及水腫周圍細(xì)胞死亡[19]，且高血糖可增加氧化應(yīng)激和MMP-9活性，在局部缺血/再灌注損傷后加重血腦屏障功能障礙[20]，從而進(jìn)一步加重遲發(fā)性水腫。本研究所有患者均合并有糖尿病，周虹等[21]檢測(cè)了糖尿病和糖尿病合并大血管病變患者的血清MMP-9水平，在性別、年齡、BMI匹配情況下，發(fā)現(xiàn)其較非糖尿病組明顯升高。Uemura等[22]在糖尿病動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，MMP-9在血管組織和血漿中明顯增高，高血糖加速了內(nèi)皮細(xì)胞MMP-9 mRNA和蛋白的表達(dá)；糖尿病狀態(tài)下，MMP-9參與炎癥、血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)破壞，導(dǎo)致血液中產(chǎn)生大量的MMP-9，血清MMP-9水平的升高參與遲發(fā)性腦水腫的發(fā)生及發(fā)展。

綜上可見，高血壓合并糖尿病腦出血后發(fā)生遲發(fā)性腦水腫患者血清MMP-9水平升高，患者血清MMP-9水平越高水腫體積越大。

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崔建忠(E-mail: 15931588358@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.02.021

R743.34

B

1002-266X(2017)02-0063-03

2016-09-02)