黃越燕，周吉芳，徐佳穎

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江嘉興 314001)

有毒中藥抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

黃越燕，周吉芳，徐佳穎

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江嘉興 314001)

中藥治療惡性腫瘤具有多方位、多靶點(diǎn)、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)，已成為抗腫瘤新藥重要的研究方向。多種有毒中藥具有抗腫瘤作用，包括清熱藥(重樓、鴉膽子、北豆根)、瀉下藥(芫花、千金子)、祛風(fēng)濕藥(川烏、雷公藤)、利水滲濕藥(香加皮)、溫里藥(吳茱萸)、理氣藥(川楝子)、活血化瘀藥(馬錢子、水蛭、斑蝥)、化痰平喘藥(半夏、天南星、白附子、皂莢)、息風(fēng)止痙藥(全蝎、蜈蚣)、解毒殺蟲藥(雄黃、蛇床子)共10類21種。

有毒中藥；清熱藥；瀉下藥；祛風(fēng)濕藥；利水滲濕藥；溫里藥；理氣藥；活血化瘀藥；化痰平喘藥；息風(fēng)止痙藥；解毒殺蟲藥；抗腫瘤作用

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大疾病，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)?；瘜W(xué)藥物雖提高了多種惡性腫瘤的治愈率，但具有較強(qiáng)的毒副作用及耐藥性等缺陷。中藥用于治療惡性腫瘤包括清熱解毒、扶正祛邪、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、以毒攻毒等方法，具有多方位、多靶點(diǎn)、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)，已成為抗腫瘤新藥重要的研究方向。運(yùn)用藥性劇烈的有毒中藥治療惡性腫瘤的歷史悠久，取藥毒、攻邪毒正是中醫(yī)辯證治療的精髓?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)有毒中藥對(duì)腫瘤治療效果明顯。《中國(guó)藥典》收載有毒中藥材及飲片共計(jì)83個(gè)品種，包括大毒10種、有毒42種、小毒31種。其中清熱藥、瀉下藥、祛風(fēng)濕藥、利水滲濕藥、溫里藥、理氣藥、活血化瘀藥、化痰平喘藥、息風(fēng)止痙藥、解毒殺蟲藥是在惡性腫瘤實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療中研究較多的有毒中藥，現(xiàn)就其研究進(jìn)展綜述如下。

1 清熱藥

1.1 重樓 重樓為百合科植物云南重樓或七葉一支花的干燥根莖。本品味苦，性微寒，有小毒，具有清熱解毒、消腫止痛的作用，常被組方用于腫瘤的治療，皂苷類是其主要活性成分。研究[1]表明，重樓的水提取物、醇提取物對(duì)胃癌細(xì)胞MGC-803、人宮頸癌細(xì)胞Hela、動(dòng)物移植性腫瘤(S180、S37、ARS、L759)、艾氏腹水癌等均有不同程度的抑制作用。王羽等[2]從滇重樓的醋酸乙酯及正丁醇提取物中分離得到5種新化合物，對(duì)小鼠肺腺癌LA795細(xì)胞顯示出較強(qiáng)的抑制作用。研究[3]表明，重樓皂苷對(duì)小鼠黑色素瘤、肝癌細(xì)胞HepG2、乳腺癌細(xì)胞MCF-7等具有細(xì)胞毒作用，且劑量大小與活性的關(guān)系密切，主要通過(guò)破壞線粒體的功能而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.2 鴉膽子 鴉膽子是苦木科植物鴉膽子的成熟果實(shí),味苦性寒，有清熱解毒、止痢疾等功效。其提取物鴉膽子油乳與癌細(xì)胞具有較強(qiáng)親和力，具有抑制癌細(xì)胞的作用，聯(lián)合放、化療有增效減毒、增強(qiáng)免疫力的作用，并能促進(jìn)骨髓干細(xì)胞造血功能。楊利輝等[4]研究證實(shí)，鴉膽子油乳為細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物，在S期抑制DNA的合成，使細(xì)胞停滯在G1期，抑制bcl-2凋亡基因的表達(dá)從而抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞SKMG-4的增殖。江波等[5]研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳可通過(guò)誘導(dǎo)A549腫瘤細(xì)胞凋亡，并減少腫瘤細(xì)胞分泌VEGF以發(fā)揮其治療肺癌的作用。

1.3 北豆根 北豆根為防己科植物蝙蝠葛的干燥根莖，性味苦寒，有小毒，具有清熱解毒、祛風(fēng)止痛之功效。其活性成分主要為生物堿類，包括蝙蝠葛堿、蝙蝠葛蘇林堿、蝙蝠葛諾林堿、青藤堿等，具有抗心律失常、抗腫瘤等藥理作用。陳偉等[6]采用顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，蝙蝠葛堿能顯著抑制急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。章艷等[7]研究發(fā)現(xiàn)，北豆根中提取的蝙蝠葛酚性堿對(duì)A549、BxPC-3、PC-3、BT5637和SGC-7901等多種細(xì)胞株均有抑制作用。

2 瀉下藥

2.1 芫花 芫花為瑞香科落葉灌木，其花蕾藥用，主要用做終止妊娠引產(chǎn)藥。由于腫瘤與早期胚胎有許多相似的生物學(xué)特性，因此對(duì)生殖細(xì)胞及早期胚胎具有特異性作用的抗生育藥物大多具有不同程度的抗腫瘤作用。芫花有效成分為瑞香烷型二萜原酸酯類化合物，主要為芫花酯甲，已被研發(fā)為一類抗癌新藥注射劑。魏志文等[8]研究發(fā)現(xiàn),芫花根總黃酮對(duì)小鼠S180腫瘤生長(zhǎng)有顯著抑制作用，通過(guò)選擇性殺死腫瘤細(xì)胞和提高外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和提高NK細(xì)胞殺傷活性來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。

2.2 千金子 千金子為大戟科植物續(xù)隨子的種子，性溫味辛，有毒，具有逐水消腫、破癥殺蟲之功。千金子具有致瀉、抗腫瘤、抗腫瘤多藥耐藥、美白等藥理作用，在治療膀胱癌、白血病、血吸蟲病腹水、毒蛇咬傷等方面可起到以毒攻毒之效，各種提取物具有較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性。二萜類成分是千金子的主要毒性成分，進(jìn)一步分離得到活性單體巨大戟二萜醇-3-十六烷酸酯[9],對(duì)S180肉瘤具有顯著抗癌作用。P-糖蛋白的過(guò)度表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的經(jīng)典機(jī)制，國(guó)外研究[10]發(fā)現(xiàn)大戟因子L10對(duì)P-糖蛋白過(guò)度表達(dá)具有顯著抑制作用。王思明等[10]亦發(fā)現(xiàn)千金子分離純化的大戟因子L1～L3對(duì)宮頸癌、宮內(nèi)膜癌、卵巢透明癌和卵巢囊腺癌等細(xì)胞增殖具有不同程度的抑制作用，推測(cè)千金二萜烷化合物的抑瘤活性與其母核上的環(huán)外雙鍵及鄰位取代基有關(guān)。

3 祛風(fēng)濕藥

3.1 川烏 川烏為毛茛科植物烏頭的干燥母根，辛熱升散苦燥，有大毒，有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒、行瘀止痛之功效。烏頭堿型生物堿是其主要毒性成分和生理活性物質(zhì)，具有抗炎、抗腫瘤、強(qiáng)心、麻醉鎮(zhèn)痛等作用。臨床可用其組成復(fù)方以治療肝癌、胃癌、食管癌、肺癌、骨癌等，但其毒性較大，常因用藥不當(dāng)造成中毒或死亡。黃秀曼等[11]研究發(fā)現(xiàn)，川烏可導(dǎo)致小鼠H22移植瘤生長(zhǎng)減緩，并在體外對(duì)小鼠Lewis細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用。鄭蕾等[12]發(fā)現(xiàn)，生川烏、制川烏、黃柏醇提物及水提物對(duì)肺癌A549和宮頸癌Hela具有明顯抑制生長(zhǎng)作用，呈明顯量效關(guān)系，并證實(shí)川烏與黃柏聯(lián)合用藥能夠?qū)ela細(xì)胞增殖起到協(xié)同抑制作用。

3.2 雷公藤 雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，味苦辛，性涼，是臨床應(yīng)用發(fā)生中毒事件最多的中草藥之一。主要活性物質(zhì)為萜類化合物，其中雷公藤甲素(雷公藤內(nèi)酯醇)、雷公藤紅素是研究最多且最有前景的主要有效成分，具有抗腫瘤、抑制免疫、抗炎等廣泛藥理活性。俞萍麗等[13]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇在體內(nèi)對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW-480、HT-29均具有明顯的抑制生長(zhǎng)作用，且呈時(shí)間和劑量依賴性，在濃度40 μg/L時(shí)具有明顯的誘導(dǎo)凋亡作用，體內(nèi)抑瘤率可達(dá)93.7%和94.5%。郭瓊等[14]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇預(yù)處理的DU145/ADM細(xì)胞，其mdr1表達(dá)明顯下降，腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素敏感性增加，提示雷公藤內(nèi)酯醇可能成為一種耐藥逆轉(zhuǎn)劑。Tozawa等[15]發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠使多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株停滯在G期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與激活Caspase-3和核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑有關(guān)。Yadav等[16]發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠下調(diào)趨化因子受體CXCR4的表達(dá)，從而抑制結(jié)腸及胰腺癌細(xì)胞的侵入和轉(zhuǎn)移。

4 利水滲濕藥

香加皮為蘿藦科植物杠柳的干燥根皮，性溫，味辛苦，有小毒，有利水消腫、祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨的功效。香加皮主要成分為強(qiáng)心苷、C21甾體苷、醛類、萜類等，其中強(qiáng)心苷杠柳毒苷藥效作用劇烈，杠柳苷元對(duì)體外培養(yǎng)多種來(lái)源的腫瘤細(xì)胞株具有顯著的細(xì)胞毒性，并可延長(zhǎng)荷瘤小鼠存活時(shí)間，抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng)。張靜等[17]研究發(fā)現(xiàn)，香加皮醋酸乙酯提取物可誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞增殖，腫瘤細(xì)胞發(fā)生特征性凋亡形態(tài)學(xué)改變，還發(fā)現(xiàn)杠柳苷具有促進(jìn)荷瘤小鼠免疫功能的作用。黃炎等[18]從香加皮中分離得到5個(gè)C21甾體化合物，經(jīng)過(guò)體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物1對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞、宮頸癌Hela細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞均有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。

5 溫里藥

吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸、石虎或疏毛吳茱萸的干燥近成熟果實(shí)，味辛苦，性熱，有小毒，有溫中散寒、疏肝止痛、助陽(yáng)止瀉的功能。吳茱萸堿是其主要生物堿成分，具有抗腫瘤、保護(hù)心臟、抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理學(xué)活性。研究報(bào)道，吳茱萸堿可對(duì)多種腫瘤產(chǎn)生毒性作用，如甲狀腺癌[19]、前列腺癌[20]，其抗腫瘤機(jī)制涉及多條通路的激活，包括調(diào)控周期相關(guān)蛋白，將腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期[20]，及激活Caspase通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19]，還可作為血管生成抑制劑，抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[21]。

6 理氣藥

川楝子為楝科植物川楝的干燥成熟果實(shí)，性寒味苦，川楝素是其主要毒性成分和重要活性成分，具有驅(qū)蛔殺蟲、抗腫瘤、抗炎等作用。研究[22,23]表明川楝素對(duì)小鼠肝癌H22、大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12、人白血病HL-60、人慢性髓系白血病K562等多種腫瘤細(xì)胞具有明顯增殖抑制作用。川楝素處理過(guò)的各種腫瘤細(xì)胞均出現(xiàn)染色質(zhì)聚集、固縮，出現(xiàn)凋亡小體，可檢測(cè)出亞二倍體峰的細(xì)胞群，電泳可見激活的Caspase，說(shuō)明川楝素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能通過(guò)線粒體途徑。蔡錦威等[24]研究發(fā)現(xiàn)，川楝素對(duì)乳腺癌MDA-MB-453細(xì)胞增殖具有抑制作用，其作用機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和引起S期阻滯有關(guān)。

7 活血化瘀藥

7.1 馬錢子 馬錢子為馬錢科植物馬錢的干燥成熟種子，其性味辛溫，大毒，有散結(jié)消腫、通絡(luò)止痛之功效。馬錢子主要有效單體為馬錢子堿、士的寧(番木鱉堿)等，以馬錢子為主的中藥復(fù)方及馬錢子堿的抗腫瘤作用正成為研究熱點(diǎn)。研究[25]發(fā)現(xiàn)馬錢子堿能夠誘導(dǎo)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞凋亡，激活Bax、Caspase-3和抑制Bcl-2等凋亡調(diào)控基因。而士的寧對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞KB、胃癌細(xì)胞BGC、人白血病細(xì)胞HL-60等腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)也有抑制作用，且呈濃度-效應(yīng)關(guān)系[26]。

7.2 水蛭 水蛭為水蛭科動(dòng)物螞蟥、水蛭或柳葉螞蟥的干燥全體，其味咸平，有破血通經(jīng)、逐瘀消瘕之功效。凝血酶抑制劑水蛭素為其主要活性成分。近年發(fā)現(xiàn)水蛭在治療腦缺血性疾病和癌癥方面療效確切。李小菊等[27]研究報(bào)道，水蛭能通過(guò)改善腫瘤缺氧微環(huán)境、抑制腫瘤血管生成來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，其機(jī)制可能是通過(guò)降低HIF-1α及其介導(dǎo)的靶基因VEGF mRNA的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。肖移生等[28]研究認(rèn)為水蛭提取物具有良好的抑制HL60細(xì)胞增殖作用，其機(jī)理與細(xì)胞周期G1阻滯Cyclin E、CDK2的表達(dá)降低有關(guān)。田雪飛等[29]則認(rèn)為，水蛭提取物能抑制肝癌HepG2細(xì)胞DNA甲基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)，其抗腫瘤機(jī)制可能是參與DNA去甲基化作用。

7.3 斑蝥 斑蝥為蕪青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥體，其味辛熱，有大毒，有攻毒蝕瘡、逐淤散結(jié)的功效。斑蝥素是其主要活性成分，對(duì)多種惡性腫瘤治療有效，但其肝腎毒性強(qiáng)烈，嚴(yán)重限制臨床應(yīng)用。將其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到一系列衍生物，如去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、去甲斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺等，并制備成微乳、脂質(zhì)體等劑型可顯著降低腎毒性、刺激性，在增強(qiáng)肝靶向性、減慢體內(nèi)消除速度、減少腫瘤質(zhì)量方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[30]。Dong等[31]發(fā)現(xiàn),去甲斑蝥素能影響細(xì)胞周期調(diào)控基因，使p21及p-cdc25c表達(dá)增多，Cyclins B和cdc2表達(dá)下降，從而將宮頸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯于G2/M期，以抑制其生長(zhǎng)。Zhang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素通過(guò)VEGFR2/MEK/ERK信號(hào)通路消弱VEGF的作用，減少了腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床試驗(yàn)[33]證實(shí),斑蝥酸鈉單用或聯(lián)合常規(guī)化療方案對(duì)胃癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、老年膀胱癌等有治療優(yōu)勢(shì)。

8 化痰平喘藥

8.1 半夏 半夏為天南星科植物半夏的干燥塊莖，性溫味辛，有小毒,具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其有鎮(zhèn)吐、鎮(zhèn)靜、抗腫瘤、抗炎等作用。半夏有效成分復(fù)雜，其主要起抗腫瘤作用的成分至今不甚明確。陳芳等[34]研究發(fā)現(xiàn),半夏生物堿對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7402有明顯的抑制作用。范漢東等[35]從半夏塊莖中分離得到一種具有抗癌活性的糖蛋白，發(fā)現(xiàn)半夏蛋白是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的起始進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞增殖，而不是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用的。

8.2 天南星 天南星為天南星科天南星屬植物，以塊莖入藥，味苦辛，性溫，有毒，具有燥濕化痰、散結(jié)消腫等功效。天南星常被用作抗癌組方藥物，用于治療肺癌、鼻咽癌、胃癌等已取得良好效果。天南星的成分復(fù)雜，包括凝集素、生物堿、有機(jī)酸、甾醇等，但抗腫瘤活性報(bào)道多關(guān)于天南星粗提物，其水提液、醇提液對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株的增殖有抑制作用。Chen等[36]研究發(fā)現(xiàn),天南星中多個(gè)單糖化合物可以明顯抑制裸鼠乳腺癌癌瘤生長(zhǎng)，同時(shí)使荷瘤裸鼠脾細(xì)胞增殖，推測(cè)抑瘤機(jī)制與調(diào)節(jié)Th1/Th2比例有關(guān)。值得注意的是，天南星科半夏屬掌葉半夏(又稱虎掌南星)常與天南星混用入藥，藥材市場(chǎng)上流通的藥材天南星多為虎掌南星，這兩者的功效應(yīng)用相近，虎掌南星在抗腫瘤方面也表現(xiàn)出巨大潛力[37]，但兩者在化學(xué)成分、抗腫瘤活性及毒性上的差別尚未研究清楚。

8.3 白附子 白附子為天南星科植物獨(dú)角蓮的干燥塊莖，又名禹白附，味辛，性溫，有毒，具有祛風(fēng)痰、定驚搐、散結(jié)止痛之功效。已有研究[38]證實(shí)了白附子提取物的抗腫瘤活性作用，其抗腫瘤機(jī)制包括調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)控細(xì)胞周期、抑制血管生成、調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)傳導(dǎo)、抗氧化等多種途徑。白附子化學(xué)成分復(fù)雜，最新研究[39]認(rèn)為其中的木脂素化合物是其抗腫瘤作用的主要藥效物質(zhì)。

8.4 皂莢 皂莢為豆科蘇木亞科皂莢屬植物，又名皂角，其莢果和棘刺多作藥用，其味辛咸溫，有小毒，有祛頑痰、通竅開閉、祛風(fēng)殺蟲的作用。皂角刺是傳統(tǒng)抗癌中草藥，常用于組方治療乳腺癌、肺癌。現(xiàn)代藥理研究表明其含有黃酮、皂苷、萜類等多種成分，具有抗菌、抗癌、調(diào)節(jié)免疫、抗病毒的多種活性，但對(duì)其抗腫瘤有效單體化學(xué)成分還缺乏系統(tǒng)性研究。劉偉杰等[40]研究發(fā)現(xiàn),皂角刺總黃酮可劑量相關(guān)性地抑制體外培養(yǎng)的Lewis肺癌細(xì)胞增殖，通過(guò)降低細(xì)胞黏附，促進(jìn)細(xì)胞間連接通信，從而降低肺癌發(fā)生率。

9 息風(fēng)止痙藥

9.1 全蝎 全蝎為鉗蝎科動(dòng)物東亞鉗蝎的干燥體，性味辛平，有毒，具有活血化淤、攻毒散結(jié)、祛風(fēng)止痛等功效。蝎毒為其主要有效成分，藥理研究證實(shí)其有顯著的鎮(zhèn)痛、抗癌、抗驚厥、抗凝等作用。研究表明全蝎提取物可抑制肝癌細(xì)胞HepG2增殖并誘導(dǎo)其凋亡[41]。多項(xiàng)研究[42,43]發(fā)現(xiàn),蝎毒多肽提取物能夠影響血管生成因子，下調(diào)HIF-1α、VEGF表達(dá)，上調(diào)PTEN表達(dá)，抑制腫瘤微環(huán)境中DII4、Notch4的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。郝征等[47]研究報(bào)道,蝎毒多肽具有抑制uPA、uPAR、MMP-2、MMP-9基因與蛋白作用，通過(guò)干預(yù)細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而阻抑急性白血病髓外浸潤(rùn)的進(jìn)展。

9.2 蜈蚣 蜈蚣為蜈蚣科動(dòng)物少棘蜈蚣的干燥體，本品辛溫，有毒，具有鎮(zhèn)靜、熄風(fēng)止痙、解毒散結(jié)、通絡(luò)止痛等功效?，F(xiàn)代藥學(xué)研究表明，蜈蚣具有抗腫瘤、止痙、抗真菌等作用，蜈蚣毒素的主要化學(xué)組分有蛋白質(zhì)、酶、脂肪酸等。周永芹等[45]研究發(fā)現(xiàn),蜈蚣提取物可抑制小鼠宮頸癌U14腫瘤的生長(zhǎng)，通過(guò)Bax和Caspase-3介導(dǎo)的線粒體信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劉細(xì)平等[46]研究發(fā)現(xiàn),蜈蚣提取液能抑制裸鼠Bel-7404移植瘤的生長(zhǎng)，其機(jī)制為下調(diào)XIAP、VEGF及Ang-2的表達(dá)，上調(diào)Bax基因，從而抑制腫瘤血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。劉兵等[47]發(fā)現(xiàn),少棘蜈蚣活性蛋白對(duì)舌癌Tea-8113細(xì)胞增殖具有抑制作用，并呈現(xiàn)明顯的量效依賴關(guān)系和時(shí)間依賴關(guān)系，其抑制腫瘤作用可能與絲氨酸蛋白酶溶解腫瘤細(xì)胞某些結(jié)構(gòu)蛋白、破壞腫瘤細(xì)胞完整結(jié)構(gòu)相關(guān)。

10 解毒殺蟲藥

10.1 雄黃 雄黃為硫化物類礦物藥，性味辛溫，有毒，具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、化瘀消積的作用。雄黃的主要成分為As4S4，夾雜少量As2O3和其他重金屬鹽。含雄黃的復(fù)方或單方臨床應(yīng)用歷史悠久，尤其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、降解PML-RARa融合蛋白、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和凋亡、抑制細(xì)胞DNA合成、降低端粒酶活性等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。由于砷的蓄積帶來(lái)明顯的毒性，因此研究者更關(guān)注雄黃的炮制方法對(duì)其藥效和毒性的影響[48]。研究[49]發(fā)現(xiàn),不同粒徑雄黃的毒性和生物活性呈現(xiàn)明顯的尺寸效應(yīng)，雄黃納米微粒對(duì)白血病HL-60細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡和壞死的雙重作用。

10.2 蛇床子 蛇床子為傘形科植物蛇床的干燥成熟果實(shí)，性溫，味辛苦，有小毒，具有燥濕祛風(fēng)、殺蟲止癢的作用。蛇床子主要含有香豆素類、揮發(fā)油、倍半萜及糖類等成分，其中含量最高的蛇床子素被證實(shí)具有抗腫瘤活性，其機(jī)制包括直接抑瘤、誘導(dǎo)分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、免疫增強(qiáng)等[50]。近年研究[51]發(fā)現(xiàn),蛇床子素能通過(guò)多種機(jī)制抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。但蛇床子的相關(guān)報(bào)道中涉及水溶性單體、多糖抑瘤活性的研究較少。

有毒中藥的藥性強(qiáng)烈，有些中藥的毒性成分同時(shí)也是其生理活性成分，例如芫花酯甲、千金子二萜類、烏頭堿、杠柳毒苷、吳茱萸堿、蝎毒多肽等，其抗腫瘤活性作用與其毒性存在一定內(nèi)在聯(lián)系與轉(zhuǎn)化關(guān)系。使用不當(dāng)可造成嚴(yán)重的中毒反應(yīng)，但若炮制得當(dāng)、應(yīng)用合理、劑量得當(dāng)，亦可發(fā)揮良好的抗腫瘤作用。有些有毒中藥已用于制備抗腫瘤中成藥產(chǎn)品上市，如鴉膽子油乳注射液、復(fù)方斑蝥膠囊等。也有一些有毒中藥其活性成分及抗腫瘤作用機(jī)制不明，有待深入研究。

[1] 林云華,錢曉萍.中藥重樓抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(13):2358-2360.

[2] 王羽,張彥軍,高文遠(yuǎn),等.滇重樓的抗腫瘤活性成分研究[J].中國(guó)中藥雜志,2007,32(14):1425-1428.

[3] Lee MS, Yuet JC, Kong SK, et al. Effects of polyphllin D, a steroidal saponin in Paris polyphylla, in growth inhibition of human breast cancer cells and in xenograft[J]. Cancer Biol Ther, 2005,4(11):1248-1254.

[4] 楊利輝,石文建,趙喜慶.鴉膽子油乳對(duì)SKMG-4膠質(zhì)瘤細(xì)胞抑制作用研究[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志,2011,10(1):38-40.

[5] 江波,許東航,徐翔,等.鴉膽子油乳對(duì)肺癌A549細(xì)胞凋亡及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌的影響[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2009,44(18):1387-1391.

[6] 陳偉,王穗湘,胡小毛,等.基于AFM對(duì)蝙蝠葛堿誘導(dǎo)NB4細(xì)胞凋亡的研究[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2012,33(4):421-438.

[7] 章艷,蘇慧,張森,等.蝙蝠葛酚性堿對(duì)胃癌細(xì)胞株SGC-7901Fas基因表達(dá)的影響[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,35(2):10-11.

[8] 魏志文,高曉雯,鄭維發(fā).芫花根總黃酮抗腫瘤活性研究[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2008,24(2):116-120.

[9] 胡建平,周東龍,鄭進(jìn)章.千金子化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展綜述[J].安徽農(nóng)業(yè)通報(bào),2012,18(7):45-66.

[10] 王思明,王溪,蘇曉會(huì),等.續(xù)隨子中千金二萜烷化合物抑制人婦科腫瘤細(xì)胞增殖活性的研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2011,27(6):774-776.

[11] 黃秀曼,劉迎輝,杜鋼軍.川烏抗腫瘤初步研究[J].河南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,33(2):82-84.

[12] 鄭蕾,古米蘭·司迪克,張彥民.烏頭散的抗腫瘤活性研究[J].中藥材,2013,36(8):1301-1304.

[13] 俞萍麗,陳元仲,許建華.雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW-480、HT-29體內(nèi)外作用的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2010,45(1):28-31.

[14] 郭瓊,南小新,張歡,等.雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)DU145/ADM細(xì)胞阿霉素化療敏感性及逆轉(zhuǎn)耐藥的影響[J].中南藥學(xué),2013,11(2): 81-84.

[15] Tozawa K, Sagawa M, Kizaki M. Quinone methide tripterine, celastrol, induces apoptosis in human myeloma cells via NF-κB pathway[J]. Inter J Oncology, 2011,39(5):1117-1122.

[16] Yadav VR, Sung B, Prasad S, et al.Celastrol suppresses invasion of colon and pancreatic cancer cells through the down regulation of expression of CXCR4 chemokine receptor[J]. J Mol Med, 2010,88(12):1243-1253.

[17] 張靜,單保恩,張超,等.香加皮杠柳樹苷對(duì)荷瘤小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2009,25(10):887-890.

[18] 黃炎,劉麗娟,李健,等.香加皮中C21甾體化合物的體外抗腫瘤活性及其構(gòu)效關(guān)系研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào),2014,29(1):13-14.

[19] Chen MC, Yu CH, Wang SW, et al. Anti-proliferative effects of evodiamine on human thyroid cell line ARO[J]. J Cell Biochem, 2010,110(6):1495-1503.

[20] Kan SF, Yu CH, Pu HF, et al.Antiproliferative effects of evodiamine on human prostate cancer cell lines DU145 and PC 3[J]. J Cell Bio, 2007,101(1):44-56.

[21] 張醇,梁華平.吳茱萸堿抗腫瘤活性研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2010,19(17):1558-1562.

[22] 王小娟,劉妍如,肖炳坤,等.川楝素抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].科學(xué)技術(shù)與工程,2011,11(2):281-285.

[23] Ju J, Qi Z, Cai X, et al. Toosendanin induces apoptosis through suppression of JNK signaling pathway in HL-60 cells[J]. Toxicology In Vitro, 2013,27(1):232-238.

[24] 蔡錦威,湯海標(biāo),邵喜英,等.川楝素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用[J].中國(guó)腫瘤,2014,23(4):342-345.

[25] 余志艷,李平.馬錢子堿對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].安徽醫(yī)藥,2008,12(9):779-782.

[26] 楊秀偉,冉福香,吳軍,等.馬錢子生物堿成分的體外抗腫瘤活性篩選[J].中國(guó)現(xiàn)代中藥,2006,8(9):11-13.

[27] 李小菊,盧宏達(dá),陳衛(wèi)群,等.水蛭抑制腫瘤血管生成的作用及其機(jī)制[J].腫瘤防治研究,2013,40(1):46-50.

[28] 肖移生,候吉華,李青,等.水蛭提取物對(duì)HL60細(xì)胞增殖與細(xì)胞周期的影響[J].江西中醫(yī)藥,2014,45(6):31-33.

[29] 田雪飛,孫婧,方圓,等.水蛭提取物對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞DNA去甲基化作用研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,31(9):8-22.

[30] 牛硯濤,武冬雪,董文娜,等.去甲斑蝥素新型制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2013,48(9):663-667.

[31] Dong X, Li JC, Jiang YY, et al.p38-NF-κB-promoted mitochondra-associated apoptosis and G2/M cell cycle arrest in norcantharidin-treated Hela cells[J]. J Asian Nat Prod Res, 2012,14 (11):1008-1019.

[32] Zhang L, Ji Q, Liu X, et al. Norcantharidin inhibit tumor angiogenesis via blocking VEGFR2/MEK/ERK signaling pathways[J]. Cancer Sci, 2013,104(5):604-610.

[33] Zhan YP, Huang XE, Cao J, et al. Clinial Study on Safety and Efficacy of Qinin ( Cantharidin Sodium) Injection Combied with Chemotherapy in Treating Patients with Gastric Cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012,13(9):4773-4776.

[34] 陳芳,鄧惠玲,張宜.半夏生物總堿對(duì)人肝癌細(xì)胞增殖的影響[J].中國(guó)藥師,2011,14(10):1449-1451.

[35] 范漢東,王雪,蔡永君,等.半夏中一種抗癌蛋白的純化及其抗癌活性研究[J].湖北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2012,34(1):105-109.

[36] Chen G, Xu J, Miao X, et al. Characterization and antitumor activities of the water-soluble polysaccharide from Rhizoma Arisaematis[J]. Carbohydr Polym, 2012,90(1):67-72.

[37] 李桂玲,夏晴,陳松華,等.掌葉半夏提取物的有效部位對(duì)宮頸癌細(xì)胞株HPVE6和P53基因表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2012,27(1):110-113.

[38] 于曉紅,闞紅敏,胡艷文.白附子混懸液對(duì)H22荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)抑制作用及其免疫器官功能的影響[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,35(5):735-740.

[39] 馬英麗,李艷鳳,唐麗萍,等.白附子木脂素化合物調(diào)節(jié)人胃癌SGC-7901細(xì)胞TRAIL及其受體的表達(dá)[J].中國(guó)新藥雜志,2010,19(3):225.

[40] 劉偉杰,杜鋼軍,李桂恒,等.皂角刺總黃酮對(duì)肺癌的防治作用及其機(jī)制研究[J].中草藥,2013,44(20):2878-2883.

[41] 王晶娟,張貴君,吳明俠.全蝎蛋白藥效組分對(duì)HepG2細(xì)胞的體外抑制作用[J].藥物分析雜志,2011,31(1):71-74.

[42] 王曉慧,王兆朋,張?jiān)掠?等.蝎毒多肽提取物對(duì)A549細(xì)胞增殖抑制作用機(jī)制研究[J].中國(guó)中藥雜志,2012,37(11):1620-1623.

[43] 孫曉佳,張?jiān)掠?賈青,等.蝎毒多肽提取物聯(lián)合化療抑制Lewis肺癌血管生成實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中藥雜志,2011,36(12):1644-1649.

[44] 郝征,楊文華.蝎毒多肽干預(yù)急性白血病髓外浸潤(rùn)傳變的機(jī)制[J].中華中醫(yī)藥雜志,2012,27(4):1106-1110.

[45] 周永芹,韓莉,劉朝奇,等.蜈蚣提取物對(duì)小鼠宮頸腫瘤生長(zhǎng)的影響及其作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥材,2011,34(6):859-864.

[46] 劉細(xì)平,鐘德玝.蜈蚣提取液對(duì)裸鼠移植肝癌抑癌作用及機(jī)制的研究[J].中國(guó)普通外科雜志,2010,19(2):164-168.

[47] 劉兵,譚竹鈞,孔祥平,等.少棘蜈蚣活性蛋白對(duì)舌癌細(xì)胞Tea-8113的抑制作用研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2013,24(6):1543-1544.

[48] 陳朋,李紅玉.雄黃的臨床應(yīng)用與炮制方法研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32(7):1663-1666.

[49] 羅麗云,張?zhí)焖{(lán),王夔.雄黃納米微粒對(duì)人白血病細(xì)胞株HL-60的誘導(dǎo)分化作用[J].中國(guó)中藥雜志,2006,31(16):1343-1346.

[50] Yang D, Gu T, Wang T, et al.Effect of osthole on migration and invasion in breast cancer cells[J]. Biosci Biotechnol Biochem, 2010,74(7):1430-1434.

[51] 楊大朋,王海嘯,彭延延,等.蛇床子素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期及凋亡的影響[J].南京師大學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2010,33(2):76-80.

浙江省教育廳科研項(xiàng)目(Y201431468)；嘉興市科技局科技計(jì)劃項(xiàng)目(2016AY23096)；浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)項(xiàng)目(2016R417009)；嘉興學(xué)院2016年SRT計(jì)劃項(xiàng)目(SRT2016C093)。

黃越燕(E-mail： hyylinda@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.02.037

R285.5

A

1002-266X(2017)02-0108-05

2016-10-15)