劉昌云， 陳龍飛， 陳枝挺， 熊文婷， 林漢斌， 黃華品

癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療臨床觀察

劉昌云1， 陳龍飛2， 陳枝挺1， 熊文婷1， 林漢斌1， 黃華品1

目的 探討雙聯(lián)抗血小板時(shí)間對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者缺血性卒中復(fù)發(fā)和動(dòng)脈斑塊活動(dòng)性的影響。 方法 癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者95例,根據(jù)發(fā)病后雙聯(lián)抗血小板的持續(xù)時(shí)間，分為短期雙聯(lián)抗血小板(SD)組(療程<1月)67例及延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板(PD)組(療程>3月)28例，2組患者的臨床資料、MES、血清MMP-7和hs-CRP水平等基線數(shù)據(jù)的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析并比較2組患者經(jīng)雙聯(lián)抗血小板治療后，腦卒中復(fù)發(fā)、出血并發(fā)癥、經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)微栓子(MES)、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的差別。 結(jié)果 (1)隨訪6月后，SD組的MES陽(yáng)性率及血清MMP-7、hs-CRP水平分別為(38.8%，26/67)，(17.35±0.95)μg/L和(13.74±1.41)mg/L，均低于入院時(shí)水平(P<0.05)；PD組的MES陽(yáng)性率及血清MMP-7、hs-CRP水平分別為(17.9%，5/28)，(16.94±0.62)μg/L和(13.05±1.03)mg/L，均低于入院時(shí)水平(P<0.05)，且均低于SD組(P<0.05)。(2)隨訪1年后，2組的腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作復(fù)發(fā)和出血并發(fā)癥的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 PD治療可減少癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的MES，可能有利于降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率。

頸動(dòng)脈狹窄； 卒中； 栓子清除術(shù)； 超聲檢查，多普勒，經(jīng)顱； 生物學(xué)標(biāo)記； 血小板聚集抑制劑

頸動(dòng)脈狹窄是缺血性卒中的主要病因之一,其發(fā)病機(jī)制為斑塊脫落形成栓子，引起遠(yuǎn)端動(dòng)脈栓塞或嚴(yán)重狹窄，造成低灌注，導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生。因此，各國(guó)指南均推薦，狹窄程度>50%的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄(symptomatic carotid stenosis, SCS)的患者可以行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或頸動(dòng)脈成形支架術(shù)[1-2]。但部分患者由于頸動(dòng)脈病變特殊不適合手術(shù)、存在手術(shù)治療禁忌證或擔(dān)心手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等原因，拒絕手術(shù)治療。強(qiáng)化藥物治療成為這部分患者預(yù)防缺血性卒中的重要措施。但對(duì)于此類患者應(yīng)給予多久的強(qiáng)化抗血小板治療才能獲得最大收益尚有待進(jìn)一步研究。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性是影響缺血性卒中復(fù)發(fā)的重要因素。臨床常通過影像隨訪和炎癥標(biāo)記物監(jiān)測(cè)等方法進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler, TCD)檢查是一項(xiàng)無創(chuàng)性、可床旁進(jìn)行的腦血流檢測(cè)技術(shù)，是目前檢測(cè)血流中血小板或血栓碎片的唯一方法[3]。微栓子(microembolic signals, MES)檢測(cè)技術(shù)簡(jiǎn)便易行且花費(fèi)少，便于觀察MES的數(shù)量變化。多項(xiàng)研究均提示，MES的陽(yáng)性率可有效地預(yù)測(cè)SCS患者缺血性事件再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。此外，多種炎癥因子參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程，包括超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)、白細(xì)胞介素和選擇素等[6]。臨床上判斷動(dòng)脈粥樣硬化性病變活動(dòng)性的常用方法是監(jiān)測(cè)炎癥因子。本研究對(duì)SCS患者進(jìn)行橫斷面研究，探討強(qiáng)化抗血小板治療時(shí)間對(duì)缺血性卒中復(fù)發(fā)、出血性并發(fā)癥、MES陽(yáng)性率和血清炎癥因子水平的影響，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2009年10月-2014年1月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院和附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的伴頸動(dòng)脈狹窄的新發(fā)腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)患者95例，男性62例，女性33例，年齡(65.1±4.7)歲(57～74歲)。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，頸動(dòng)脈狹窄>50%且新發(fā)腦梗死或TIA與頸動(dòng)脈狹窄相關(guān)，無法或拒絕行動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或頸動(dòng)脈成形支架術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：CT檢查發(fā)現(xiàn)腦梗死出血轉(zhuǎn)化、梗死體積超過大腦中動(dòng)脈分布區(qū)的1/3、NIHSS評(píng)分>12分、TCD檢測(cè)時(shí)顳窗不能探測(cè)、對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過敏或禁忌、心房顫動(dòng)或心臟瓣膜病變、合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能損害、嚴(yán)重消化道出血病史。

1.2 方法

1.2.1 分組 患者發(fā)病后均給予抗血小板和他汀類藥物強(qiáng)化降脂維持治療。根據(jù)患者發(fā)病后雙聯(lián)抗血小板治療的持續(xù)時(shí)間，將95例患者分為短期雙聯(lián)抗血小板(short term dual antiplatelet therapy, SD)組(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板時(shí)間<1月)和延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板(prolonged dual antiplatelet therapy, PD)組(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板時(shí)間>3月)，2組患者入組時(shí)的各項(xiàng)臨床資料比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 SD組和PD組患者基本臨床資料比較

Tab 1 Comparison of basic clinical data in the SD group and the PD group

指 標(biāo)SD組PD組n6728年齡/歲65．3±4．8(57～72)64．9±4．6(57～74)男性4517女性2211高血壓病5322糖尿病238冠心病73吸煙3410酗酒72腦卒中家族史103cLDL/(mmol·L-1)5．77±1．735．55±1．87cHDL/(mmol·L-1)1．64±0．431．50±0．52

表中除年齡、LDL和HDL外，余為n. SD：短期雙聯(lián)抗血小板組；PD：延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板組; LDL：低密度脂蛋白膽固醇； HDL：高密度脂蛋白膽固醇.

1.2.2 收集一般資料 包括年齡、性別、吸煙、酗酒、高血壓病、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、TIA或腦卒中家族史及血脂水平等。記錄隨訪期間患者再發(fā)腦梗死或TIA、腦出血以及消化道出血情況。

1.2.3 檢測(cè)MES SD組和PD組分別于患者入組后3 d內(nèi)和6月時(shí)進(jìn)行MES檢測(cè)。采用TCD檢測(cè)儀(德國(guó)DWL公司)，以頭架固定2 MHz脈沖探頭于顳窗，調(diào)整探測(cè)方向及深度，以獲得雙側(cè)大腦中動(dòng)脈最佳血流信號(hào)，探測(cè)深度為45～65 mm，調(diào)節(jié)發(fā)射功率和增益至最清晰多普勒頻譜，在狹窄頸動(dòng)脈側(cè)的大腦中動(dòng)脈處檢測(cè)30 min。雙深度探頭取樣容積為10 mm，深度差≤12 mm，探測(cè)閾值10～30 dB。由2名有經(jīng)驗(yàn)的TCD醫(yī)師隨機(jī)監(jiān)測(cè)實(shí)時(shí)檢測(cè)過程，并記錄栓子信號(hào)。MES診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年的《中國(guó)腦血管超聲臨床應(yīng)用指南》[3]：(1)短時(shí)程，持續(xù)時(shí)間取決于MES通過TCD取樣容積的時(shí)間，通常短于300 ms。(2)高強(qiáng)度，信號(hào)強(qiáng)度通常高出背景血流信號(hào)3 dB或以上，取決于單個(gè)MES的特性。(3)單方向，與血流方向一致出現(xiàn)于血流頻譜中。(4)MES伴有尖銳“鳥鳴”、“哨音”或“呻吟”的高音頻信號(hào)，取決于儀器和MES的速度。

1.2.4 血清MMP-7及hs-CRP檢測(cè) SD組和PD組分別于患者入組后3 d內(nèi)和6月時(shí)清晨抽取肘靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑6 cm，分離血清后置冰箱備用。檢測(cè)血清MMP-7和hs-CRP水平，采用ELISA試劑盒(美國(guó)USCN LIFE公司)，檢測(cè)過程嚴(yán)格按照試劑盒說明規(guī)范操作。

1.2.5 隨訪情況 采取門診復(fù)診或電話隨訪的方式進(jìn)行隨訪追蹤，以發(fā)病后1年為隨訪結(jié)束時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 MES陽(yáng)性率 入院時(shí)，SD組與PD組的MES陽(yáng)性率比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)病6月后，2組患者的MES陽(yáng)性率均低于入院時(shí)水平(P<0.05)，且PD組低于SD組(P<0.05)，具體見表2。

2.2 MMP-7和hs-CRP 入院時(shí)，SD組與PD組的血清MMP-7和hs-CRP水平比較差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)病6月后，2組患者的血清MMP-7和hs-CRP水平均低于入院時(shí)水平(P<0.05)，且PD組均低于SD組(P<0.05)，具體見表2。

2.3 并發(fā)癥 隨訪1年后，2組患者在腦梗死或TIA復(fù)發(fā)、腦出血和消化道出血方面的比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

3 討 論

手術(shù)治療、積極的藥物治療和危險(xiǎn)因素控制是預(yù)防SCS相關(guān)缺血事件的主要手段[7]。在臨床工作中，對(duì)于不能進(jìn)行頸動(dòng)脈支架治療或內(nèi)膜剝脫手術(shù)的SCS患者，積極的藥物治療就顯得尤為重要。由于長(zhǎng)期抗血小板治療存在潛在的消化道出血和顱內(nèi)出血等風(fēng)險(xiǎn)，因此采用何種治療方案才能獲得最大的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，一直是各國(guó)學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)。

雙聯(lián)抗血小板治療比單一抗血小板治療可更加有效地降低SCS再發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Bhatt等對(duì)15 603例存在心腦血管病變或多發(fā)危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行SCS亞組分析發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)比單用阿司匹林能夠更有效預(yù)防再發(fā)心腦血管缺血事件，可以獲得更高的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比[8]。Markus等將107例SCS患者隨機(jī)分為雙聯(lián)抗血小板組和單用抗血小板組，觀察2組患者在卒中后第1周的缺血事件發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)56例單用抗血小板的患者中，發(fā)生了4例腦梗死以及7例TIA，而51例雙聯(lián)抗血小板的患者中，僅發(fā)生了2例TIA[9]。然而，長(zhǎng)期應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療也同時(shí)增加了出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而抵消了其所帶來的獲益。Valgimigli等將2 013例接受冠狀動(dòng)脈支架治療的患者隨機(jī)分為雙聯(lián)抗血小板6月組和24月組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受雙聯(lián)抗血小板24月的患者發(fā)生明顯出血事件的幾率顯著高于雙聯(lián)抗血小板6月組(4.0%vs1.5%，P=0.001 6)[10]。對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)治療的SCS患者，需要維持多長(zhǎng)時(shí)間的雙聯(lián)抗血小板治療才能得到最大的獲益目前尚無相關(guān)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，與SD組比較，PD組未增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，這說明適當(dāng)延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間對(duì)于SCS患者是相對(duì)安全的。PD是否比SD能更有效預(yù)防缺血性卒中再發(fā)，有必要通過增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間或者采用磁共振檢查進(jìn)行隨訪更有利于發(fā)現(xiàn)隱性卒中等方法以進(jìn)一步研究證實(shí)。

表2 SD組和PD組患者隨訪結(jié)局、MES和血清標(biāo)記物比較

Tab 2 Comparison of follow-up outcome, MES and serum markers the SD group and the PD group

指 標(biāo)SD組PD組隨訪結(jié)局 腦梗死或TIA復(fù)發(fā)52 腦出血12 消化道出血11MES陽(yáng)性率 入組時(shí)3620 發(fā)病后6月26☆5ρMMP?7/(μg·L-1) 入組時(shí)18．50±0．7118．28±0．58 發(fā)病后6月17．35±0．95☆16．94±0．62ρhs?CRP/(mg·L-1) 入組時(shí)21．98±2．9721．06±3．21 發(fā)病后6月13．74±1．41☆13．05±1．03

表中除MMP-7和hs-CRP外，余為n. SD：短期雙聯(lián)抗血小板組；PD：延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板組；TIA:短暫性腦缺血發(fā)作；MES：微栓子；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶. 與PD組比較，☆：P<0.05.

頸動(dòng)脈狹窄所致分水嶺區(qū)腦梗死或TIA與MES相關(guān)[11]。MES是預(yù)測(cè)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的重要參考指標(biāo)[12]。Markus等納入了230例SCS患者，對(duì)其中107例TCD發(fā)現(xiàn)MES的患者分別進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板和單用阿司匹林治療，結(jié)果提示7 d的雙聯(lián)抗血小板治療就能顯著降低患者的MES陽(yáng)性率(43.8%)，而單用阿司匹林治療患者的MES陽(yáng)性率仍高達(dá)72.7%；研究人員進(jìn)一步對(duì)腦梗死急性期復(fù)發(fā)缺血性卒中的患者進(jìn)行TCD檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，這些患者的MES陽(yáng)性率高達(dá)90%[9]。Wong等也采用了類似的研究方法，同樣發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗血小板治療7 d就可以將MES相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低42.4%[13]。國(guó)內(nèi)王遐等的研究也提示，在腦梗死急性期給予強(qiáng)化藥物治療能夠明顯降低MES數(shù)量，但是因納入研究的患者較少，未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療能明顯降低腦梗死急性期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。本研究結(jié)果提示，無論是SD還是PD均能明顯降低MES的陽(yáng)性率，但PD的效果優(yōu)于SD，說明PD治療有可能通過減少M(fèi)ES從而降低缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

炎癥因子的異常表達(dá)常常提示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展和不穩(wěn)定狀態(tài)[15]。hs-CRP是炎癥反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的一種非特異性急相反應(yīng)蛋白，由動(dòng)脈硬化病變區(qū)域的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)合成后直接參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展，特別是在活動(dòng)性動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展中起到重要作用，是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。MMP家族是一種鋅離子依賴的蛋白水解酶家族，可以通過降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)造成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子激活誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞釋放MMP，降解基底膜，并且加快低密度脂蛋白的氧化和滲入，加快了單核細(xì)胞浸潤(rùn)并向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終形成粥樣硬化斑塊[17]。MMP-7是MMP家族中蛋白水解活性最強(qiáng)的蛋白，常常表達(dá)于易損斑塊處，能夠通過清除鈣粘蛋白誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡和降解Ⅳ型膠原纖維等方式使斑塊易于破裂[18]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)雙聯(lián)抗血小板治療后，發(fā)病急性期高表達(dá)的血清MMP-7和hs-CRP均明顯下降，原因可能是MES明顯降低的機(jī)制且PD組降低得更為明顯。這說明PD能夠更有效地降低SCS患者動(dòng)脈硬化斑塊炎癥的活動(dòng)性。炎癥標(biāo)記物的顯著降低也提示，PD有可能進(jìn)一步降低SCS相關(guān)缺血性卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究提示，MES可以作為監(jiān)測(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)的重要工具，雙聯(lián)抗血小板治療可能通過降低動(dòng)脈硬化斑塊的炎癥活動(dòng)，減少M(fèi)ES，從而發(fā)揮更強(qiáng)的二級(jí)預(yù)防的作用。但因本研究的病例有限，尚有待擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(編輯：何佳鳳)

Clinical Observation Study of Prolonged Dual Antiplatelet Therapy in Patients with Symptomatic Carotid Stenosis

LIU Changyun1, CHEN Longfei2, CHEN Zhiting1, XIONG Wenting1, LIN Hanbin1, HUANG Huapin1

1. Department of Neurology, Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou 350001, China; 2. Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China

Objective To analyze the effects of the duration of dual antiplatelet therapy on ischemic stroke recurrence and artery plaque activity in patients with symptomatic carotid stenosis. Methods Subjects were 95 patients with symptomatic carotid stenosis who were admitted to department of Neurology, Fujian Medical University Union Hospital and The Affiliated First Hospital of Fujian Medical University. Clinical data, microembolic signals (MES) detected by transcranial Doppler, and serum level of MMP-7 and hs-CRP were investigated. 67 patients were recruited in short-term dual antiplatelet therapy (SD) group (duration <1 month) while 28 patients were recruited in prolonged dual antiplatelet therapy (PD) group (duration >3 months), which were two different durations of dual antiplatelet therapy. The differences in ischemic stroke recurrence rate, hemorrhage complications, MES positive rate, and level of MMP-7 and hs-CRP were analyzed. Results There were no differences between the two groups in baseline data, MES, and the level of serum markers. After 1 year of follow-up, there were no significant differences between the two groups in ischemic stroke recurrence and hemorrhage complications. After 6 months of follow-up, in the SD group, MES positive rate(38.8%，26/67)were lower than that (53.7%，36/67)detected at admission, the serum levels of MMP-7 [(17.35±0.95)μg/L]were lower than that [(18.50±0.71)μg/L] detected at admission, and the serum levels of hs-CRP[(13.74±1.41)mg/L]were lower than that [(21.98±2.97)mg/L] detected at admission(allP<0.05). And, in the PD group, MES positive rate(17.9%，5/28)were lower than that (71.4%，20/28) detected at admission, the serum levels of MMP-7 [(16.94±0.62)μg/L]were lower than that [(18.28±0.58)μg/L]detected at admission, and the serum levels of hs-CRP[(13.05±1.03)mg/L])were lower than that [(21.06±3.21)mg/L] detected at admission(allP<0.05). MES positive rate and the serum levels of MMP-7 and hs-CRP in the PD group were both lower than that in the SD group (P<0.05). Conclusions Prolonged dual antiplatelet treatment may reduce the risk of ischemic stroke recurrence in symptomatic carotid stenosis by stabilizing artherosclerotic plaque. Further study in this area is needed.

carotid stenosis; stroke; embolectomy; ultrasonography, doppler, transcranial; biological markers; platelet aggregation inhibitors

2016-09-14

福建省科技廳重點(diǎn)項(xiàng)目(2013Y0042)

福建醫(yī)科大學(xué) 1. 附屬協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，福州 350001；2. 附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，福州 350005

劉昌云，男，醫(yī)學(xué)碩士，主任醫(yī)師，副教授

黃華品. Email: hh-p@163.com

R322.121； R619.2； R743.3； R973

A

1672-4194(2017)01-0035-05