王 玨

高IgE綜合征11例臨床分析

王 玨

免疫球蛋白E/*血液； Job綜合征； *綜合征； 基因

高IgE綜合征(hyper-IgE syndrome, HIES)是一種少見的原發(fā)性免疫缺陷病，發(fā)病率低于1/100 000，常于嬰幼兒期發(fā)病，臨床上以皮疹、皮膚和肺部感染以及高IgE為特點，易被誤診。現(xiàn)筆者回顧性分析2000年1月-2015年12月收集的11例HIES患兒的臨床資料，以提高大家對此病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 11例中，男性7例，女性4例，年齡中位數(shù)9歲(6月～15歲)，其中<1歲1例，1～3歲1例，3～7歲2例，>8歲7例；發(fā)病年齡≤1月7例，1～6月4例。11例患兒出生史均正常，無家族遺傳病史及過敏史。診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health, NIH)制定的HIES臨床評分標(biāo)準(zhǔn)[1]。NIH評分項目包括校正年齡、血嗜酸性細胞及IgE最高值、皮膚膿腫數(shù)量、肺炎次數(shù)、肺實質(zhì)異常、保留乳牙個數(shù)、脊柱側(cè)凸最大曲率、骨折次數(shù)、特征性面容、濕疹、每年呼吸道感染次數(shù)、真菌感染、其他嚴重感染、骨關(guān)節(jié)異常等共計21項,總分>40分可臨床診斷HIES。

1.2 方法 收集下列資料用于分析：(1)一般情況，包括年齡、性別、出生史、家族史等；(2)臨床表現(xiàn)，包括皮膚黏膜病損及發(fā)病年齡、呼吸系統(tǒng)與全身其他系統(tǒng)損害及治療轉(zhuǎn)歸；(3)輔助檢查，包括檢查血嗜酸性細胞、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、IgE)、T細胞亞群等、血液及組織液培養(yǎng)、組織活檢、基因檢測等。

1.3 結(jié)果

1.3.1 NIH評分系統(tǒng) 11例患兒的NIH總分均>40分。

1.3.2 皮膚表現(xiàn) 11例患兒起病均在6月以內(nèi)，其中7例為出生后1月內(nèi)起病；均以中重度濕疹為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為濕疹樣皮疹,伴丘疹性膿皰、皮膚粗糙、瘙癢、干燥，好發(fā)部位為頭面部、頸部、軀干及四肢末端。10例有反復(fù)皮膚癤腫或多發(fā)膿腫，顏面部及頭皮多見，可波及軀干、臀部、腹股溝、腋窩等處；7例合并鵝口瘡或手足癬；10例皮膚膿液培養(yǎng)均為金黃色葡萄球菌，其中2例合并白色念珠菌感染；6例行局部淋巴結(jié)或皮膚組織病理檢查，結(jié)果顯示非特異性炎性病變，可見較多嗜酸性粒細胞(表1)。

1.3.3 呼吸道及其他臟器感染 11例均有反復(fù)上、下呼吸道感染，其中例11患兒的肺部感染次數(shù)在學(xué)齡前平均每年>8次，學(xué)齡期后每年>5次。肺部損害有肺炎、肺膿腫、膿氣胸、肺大皰、胸腔積液等。10例痰培養(yǎng)和3例血培養(yǎng)均顯示為金黃色葡萄球菌，1例痰培養(yǎng)為不動桿菌。多發(fā)性肝膿腫2例；肛周膿腫2例，其中1例合并腋窩膿腫；腹膜炎及心包炎、闌尾膿腫、化膿性關(guān)節(jié)炎、反復(fù)化膿性中耳炎各1例；部分患者合并牙齦膿腫、鼻竇炎等。8例組織液培養(yǎng)示金黃色葡萄球菌感染，1例為結(jié)核桿菌感染(表1)。

1.3.4 牙齒和骨骼發(fā)育異常 乳牙不脫落或脫落延遲5例，關(guān)節(jié)過度伸展7例，胸腰椎側(cè)彎及病理性骨折、高腭弓各1例。特征性面容6例，表現(xiàn)為額部或下頜突出、眼距或鼻梁增寬、厚嘴唇等。先天性髖關(guān)節(jié)脫位2例。例6身高141 cm，例8身高140 cm，均低于正常同齡兒2SD。

1.3.5 輔助檢查結(jié)果 血嗜酸性細胞增高10例，均>800 μL-1(正常值5～500 μL-1，血細胞自動分析儀)，最高可達14 000 μL-1；但有1例患兒血嗜酸性細胞始終正常。11例血清IgE均增高，其中10例>2 000 IU/mL(正常值20～2 000 IU/mL，酶聯(lián)免疫法)。2例骨髓細胞學(xué)顯示，成熟嗜酸性粒細胞比例增高，其中1例行肺囊腫切除術(shù)，術(shù)后病理顯示，肺組織慢性炎癥伴大量嗜酸性細胞浸潤。所有患兒體液免疫、T細胞亞群大致正常。

1.3.6 STAT3基因序列分析 5例患兒行STAT3基因突變分析，4例發(fā)現(xiàn)基因突變，分別為STAT3基因第22號外顯子雜合子突變(c.2141C>T，T714I)、第21號外顯子雜合子突變(c.1909G>A，V637M)，2例為13外顯子雜合子突變(c.1145G>A，R382Q)、(c.1144C>T，R382W)。5例患兒父母STAT3基因檢測均未見異常。

表1 11例患兒的臨床表現(xiàn)

1.4 治療及隨訪 11例患兒分別予抗感染、局部膿腫引流、丙種球蛋白等治療后好轉(zhuǎn)出院。隨訪時間5月～12年，4例失訪。7例患兒先后予γ-干擾素、口服左旋咪唑及免疫增強劑、靜脈注射免疫球蛋白等治療，病情易反復(fù)。目前例10及例11每月予以靜脈注射免疫球蛋白，感染及濕疹有明顯緩解，但皮膚粗糙及骨骼病變等無改善。

2 討 論

HIES是較少見的原發(fā)性免疫缺陷病，發(fā)病無性別和種族差異，其特點是累及多個系統(tǒng)包括結(jié)締組織、骨骼和免疫系統(tǒng)等，伴血清IgE及嗜酸性粒細胞升高。1999年，NIH制定了HIES的診斷評分系統(tǒng)，>40分可以診斷本病，20～40分需隨訪，<20分基本不考慮本病[1]。但此評分系統(tǒng)較為繁瑣，2010年Woellner等提出新的AD-HIES的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床特征僅包括5項：反復(fù)肺炎、新生兒皮疹、病理性骨折、特殊面容和高腭弓，但確診需做基因?qū)W的檢測[2]。本組資料主要采用NIH評分系統(tǒng)。

HIES以散發(fā)為主，也可為常染色體顯性或隱性遺傳(AD/AR-HIES)。AD-HIES除累及免疫系統(tǒng)外，還累及多個系統(tǒng)；AR-HIES僅累及免疫系統(tǒng)。近年來發(fā)現(xiàn)，AD-HIES是由于STAT3基因突變所致[3]，STAT3基因突變后導(dǎo)致Th17分化發(fā)育障礙，不能分泌IL-17來抵御胞外菌和真菌；同時由于IL-11信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙而致牙齒骨骼發(fā)育異常[4]；樹突狀細胞和誘導(dǎo)性調(diào)控T細胞存在IL-10信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷，這種缺陷導(dǎo)致IL-10介導(dǎo)抑制性細胞因子產(chǎn)生和T細胞增殖受阻，最后出現(xiàn)免疫耐受障礙[5]。而大部分AR-HIES則是DOCK8基因缺陷所致[6]，DOCK8基因缺陷可影響CD4+和CD8+T細胞增殖、B細胞和T細胞的記憶功能。本組4例STAT3突變患兒家族中無類似患者，可能都是自發(fā)突變。1例HIES未發(fā)現(xiàn)STAT3基因突變，可能為DOCK8基因缺陷。

據(jù)文獻報道，幾乎所有患者都有不同程度的濕疹，其中81%患者的皮疹出現(xiàn)在生后35 d之內(nèi)；>80%的HIES患者有皮膚和黏膜念珠菌病[7]。本組中11例患兒均有中重度濕疹，全部于生后6月內(nèi)起病，其中7例于新生兒期起??；7例有鵝口瘡或手足癬。HIES皮疹易被誤診為特應(yīng)性皮炎，但不同的是，HIES罕見個人和家族過敏史如哮喘、過敏性鼻炎等，而且皮膚病理活檢有顯著的嗜酸性粒細胞浸潤[8]。

HIES患者易罹患呼吸道感染。文獻報道，大多數(shù)患者至少有1次肺炎，>50%有3次或以上的肺炎，金黃色葡萄球菌是HIES肺炎的主要病原體，流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌也較常見；>75%患者肺部感染后畸形愈合形成肺膨出或支氣管擴張，由于肺結(jié)構(gòu)異常易感染真菌如曲霉菌和革蘭氏陰性菌如假單胞菌、綠膿桿菌等，是導(dǎo)致患兒死亡的主要病因[9-10]。本資料中11例患兒均有反復(fù)呼吸道感染、肺膿腫、膿氣胸、肺大皰、胸腔積液等常見，痰液及血液培養(yǎng)均以金黃色葡萄球菌為主，與文獻報道基本一致。但本研究未見肺膨出及支氣管擴張病例，可能與本組資料患兒年齡小及病例數(shù)偏少有關(guān)。此外，皮膚膿腫及其他部位的感染也十分常見。

牙齒和骨骼發(fā)育異常是HIES另一個重要的特征。本組中>8歲患兒7例，6例有特征性面容，5例有乳牙脫落延遲；特征性面容及脊柱側(cè)彎主要見于年長兒。有研究報道，>8歲的患者中72%有乳牙不脫落或延遲脫落；特殊面容、脊柱側(cè)凸則在>16歲患者較明顯[4]。此外，還有關(guān)節(jié)過度伸展、病理性骨折、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、身材矮小等。

HIES實驗室檢查特點是血清IgE和嗜酸性粒細胞增高。本組中10例患兒血清最高IgE水平均>2 000 IU/mL；10例患兒嗜酸性粒細胞顯著增高。既往研究發(fā)現(xiàn)，97%的患者血清IgE>2 000 IU/mL；93%患者嗜酸粒細胞高于正常值2SD[8]。IgE于出生后逐漸增高，年幼的HIES患者IgE可能低于2 000 IU/mL，但是如果高于同齡兒正常值10倍就有意義。

目前HIES沒有特效治療，可以采用的方法有左旋咪唑、小劑量IFN-γ、丙種球蛋白、血漿置換、預(yù)防性服用抗生素等，但療效均不盡人意。造血干細胞移植治療HIES已有成功的報道[11-12]，基因移植是未來的治療發(fā)展方向。

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(編輯：何佳鳳)

2016-06-22

福建醫(yī)科大學(xué) 省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院 兒科，福州 350001

王 玨，女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士. Email: nonglover@yeah.net

R341； R392.11； R442.8

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1672-4194(2017)01-0074-03