趙 敏， 鄭文捷， 李曉東， 謝育娣

黃體酮注射液與陰道緩釋凝膠對實施體外受精與胚胎移植技術(shù)孕婦妊娠結(jié)局的影響比較：Meta分析

趙 敏1， 鄭文捷2， 李曉東1， 謝育娣1

目的 比較黃體酮2種劑型(陰道緩釋凝膠與注射液)對實施基于非凍融胚胎的體外受精與胚胎移植技術(shù)(IVF-ET)孕婦的妊娠結(jié)局的影響。 方法 計算機(jī)檢索Cochrane Library、Embase、PubMed、Elsevier、ResearchGate、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于黃體酮陰道緩釋凝膠與黃體酮注射液影響IVF-ET結(jié)局的隨機(jī)對照試驗研究。采用Revman5.3版軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入10項研究。所有納入研究的患者分為陰道緩釋凝膠組和肌內(nèi)注射組。Meta分析結(jié)果顯示，2組的臨床妊娠率(RR=0.98，95%CI:0.90～1.07)、繼續(xù)妊娠率(RR=0.96，95%CI:0.79～1.17) 、流產(chǎn)率 (RR=0.80，95%CI:0.59～1.10)、活產(chǎn)率(RR=1.13，95%CI:0.97～1.31)無統(tǒng)計學(xué)差別。 結(jié)論 黃體酮陰道緩釋凝膠和肌內(nèi)注射液對采用IVF-ET妊娠結(jié)局相同。

受體,孕酮； 劑型； 受精,體外； 胚胎移植； 隨機(jī)對照試驗； Meta分析

隨著國家二胎政策的全面放開，生育婦女年齡增大，輔助生育技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)中的體外受精與胚胎移植技術(shù)(invitrofertilization-embryo transfer, IVF-ET)被采用的幾率增加?？刂菩月殉泊碳?controlled ovarian hyper-stimulation, COH)被廣泛應(yīng)用于IVF-ET輔助生育技術(shù)中。然而，使用COH會抑制垂體機(jī)能，進(jìn)而導(dǎo)致黃體功能不全，影響妊娠率，所以足量的黃體支持成為妊娠成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[1-2]，并成為生殖中心的常規(guī)流程。目前黃體支持的方案無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很多生殖中心采用黃體酮多種制劑，如注射液、口服膠囊、陰道膠囊、陰道緩釋凝膠等。黃體酮經(jīng)陰道給藥和注射劑給藥均可以提高妊娠成功率，但這2種給藥方式的臨床療效仍存在爭議[3]。本研究就黃體酮陰道緩釋凝膠和黃體酮注射液2種劑型對妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料檢索 計算機(jī)檢索Cochrane Library、Embase、PubMed、Elsevier、ResearchGate、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫自建庫時間到2016年4月的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)語種為中文和英文；中文檢索詞為“黃體酮陰道緩釋凝膠、黃體酮注射、IVF-ET”和“隨機(jī)對照、Meta分析”；英文檢索詞為“Virginal Progesterone, Subcutaneous Injection, IVF-EM”和“Randomized Control,Meta Analysis”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為隨機(jī)對照臨床試驗(randomized control trial, RCT)；(2)研究對象為新鮮周期胚胎移植患者；(3)黃體支持的措施為黃體酮陰道緩釋凝膠或黃體酮注射液；(4)結(jié)局指標(biāo)為臨床妊娠率(臨床妊娠例數(shù)/移植周期數(shù)×100%)、繼續(xù)妊娠率(繼續(xù)妊娠例數(shù)/移植周期數(shù)×100%)、流產(chǎn)率(流產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)×100%)、活產(chǎn)率(活產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)×100%)至少包含1項或以上指標(biāo)的研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非RCT文獻(xiàn)；(2)資料不完整；(3)重復(fù)報告、報告信息少等無法利用；(4)研究對象為凍融胚胎。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估 由2位研究者根據(jù)Cochrane Reviewer’s Handbook和納入與排除標(biāo)進(jìn)行準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)并評估，對結(jié)果進(jìn)行交叉核對，如有分歧則通過討論解決或由第3位研究者裁定。分析內(nèi)容包括：(1)一般資料:文章標(biāo)題、第一作者姓名、發(fā)表時間、文獻(xiàn)類型；(2)研究基本特征：患者基本信息、研究干預(yù)措施、研究類型等；(3)結(jié)局指標(biāo)的完整性，包括臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率；(4)方法學(xué)：隨機(jī)對照(randomized control)、分配隱藏(concealed allocation)、盲法(blind trial)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件內(nèi)置偏倚風(fēng)險評估功能對文獻(xiàn)進(jìn)行評估。

1.4 固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型 根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0描述(章節(jié)9.5.4 Incorporating heterogeneity into random-effects models)：在納入的研究間不存在顯著統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的情況下，本研究采用固定效應(yīng)模型；在納入研究間存在顯著異質(zhì)性的情況下，本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合異質(zhì)性。

1.5 研究指標(biāo) 本研究分析了黃體酮2種給藥劑型(注射液，陰道緩釋凝膠)在體外受精與胚胎移植技術(shù)的輔助治療中的臨床療效，并從4個指標(biāo)(臨床妊娠、繼續(xù)妊娠、流產(chǎn)和活產(chǎn))進(jìn)行展示。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對2種類型的黃體酮實施方案的4個臨床指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。對納入分析的各研究結(jié)果通過χ2檢驗并計算I2值。本研究納入文獻(xiàn)均為前瞻性隊列研究，二分類變量采用相對危險度(risk ratio，RR)表示，并給出95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)。當(dāng)P≥0.1及I2≤50%，說明研究間不存在顯著異質(zhì)性；若P<0.1及I2>50%，說明研究間具有較為顯著異質(zhì)性[4]。隨后采用U檢驗進(jìn)行假設(shè)檢驗，P<0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究的文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行展示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)的基本情況 檢索到相關(guān)文獻(xiàn)361篇。其中中文18篇，英文343篇，排除重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量較差和不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終經(jīng)過篩選納入10篇[5-14]，納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況表

○:研究的項目； -:未研究的項目； ☆:陰道凝膠組平均年齡/肌內(nèi)注射組平均年齡. GEL：陰道凝膠; INJ:肌內(nèi)注射； RCT:隨機(jī)對照臨床試驗.

2.2 納入研究的偏移風(fēng)險評估 通過Cochrane提供的偏倚風(fēng)險評估方法，對納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行了評估。所有研究均完整記錄了研究結(jié)果，部分研究可能存在不同程度的偏倚。詳細(xì)評估通過偏倚風(fēng)險圖(圖1)和偏倚風(fēng)險總結(jié)圖(圖2)呈現(xiàn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床妊娠率 10篇研究比較了黃體酮陰道緩釋凝膠組(GEL)和肌內(nèi)注射組(INJ)的臨床妊娠率[5-14]，總共納入GEL組1 349例，INJ組1 473例。10篇研究間不存在顯著異質(zhì)性(P=0.14，I2=33%)。Meta分析結(jié)果顯示：RR=0.98，95%CI=0.90～1.07，2組間臨床妊娠率比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.7，圖3)。在臨床妊娠分析中，GEL組與INJ組的總體RR=0.98(圖3)；獨立文獻(xiàn)的分析顯示，不同文獻(xiàn)間的RR值介于0.56～1.25。從結(jié)果看，除Propst的研究結(jié)果外[9]，單個研究結(jié)果與Meta分析無不同。

2.3.2 繼續(xù)妊娠率 共8篇研究比較了GEL組和INJ組的繼續(xù)妊娠率[5,7-11,13-14]，總共納入GEL組1 033例，INJ組1 029例。8篇研究間存在較為顯著異質(zhì)性(P=0.04，I2=52%)。Meta分析結(jié)果顯示:RR=0.96，95%CI=0.79～1.17，2組間繼續(xù)妊娠率差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.70，圖4)。在繼續(xù)妊娠率妊娠分析中,GEL組與INJ組的總體RR=0.96(圖4)；獨立文獻(xiàn)的分析顯示，不同文獻(xiàn)間的RR值介于0.40～2.14。從結(jié)果看，除Abate[5]與Propst等[9]的研究結(jié)果外，單個研究結(jié)果與Meta分析無不同。

圖1 偏移風(fēng)險圖Fig 1 Risk of bias graph

圖2 偏移風(fēng)險總結(jié)圖Fig 2 Risk of bias summary

圖3 臨床妊娠率森林圖Fig 3 Clinical pregnancy rate, forest plot

圖4 繼續(xù)妊娠率森林圖Fig 4 Ongoing pregnancy rate, forest plot

2.3.3 流產(chǎn)率 共8篇研究比較了GEL組和INJ組的流產(chǎn)率[5,7-12,14],共納入GEL組734例，INJ組886例。8篇研究間不存在異質(zhì)性(P=0.54,I2=0%)。Meta分析結(jié)果顯示：RR=0.80，95%CI=0.59～1.10，2組間流產(chǎn)率差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.18，圖5)。在流產(chǎn)分析中，GEL組與INJ組的總體RR=0.78(圖5)；獨立文獻(xiàn)的分析顯示，不同文獻(xiàn)間的RR值介于0.25～2.40。從結(jié)果看，單個研究結(jié)果與Meta分析無不同。

圖5 流產(chǎn)率森林圖Fig 5 Abortion rate, forest plot

2.3.4 活產(chǎn)率 共2篇研究比較了GEL組和INJ組的活產(chǎn)率[7-12]，總共納入GEL組516例，INJ組641例。2篇研究間不存在顯著異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)。Meta分析結(jié)果顯示:RR=1.13，95%CI:0.97～1.31，2組間活產(chǎn)率比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.1，圖6)。在活產(chǎn)分析中，GEL組與INJ組的總體RR=1.13(圖6)。獨立文獻(xiàn)的分析顯示，不同文獻(xiàn)間的RR值介于1.12～1.14。從結(jié)果看，單個研究結(jié)果與Meta分析無不同。

綜合各指標(biāo)的總體RR值來分析，黃體酮的2種給藥劑型在臨床應(yīng)用中的療效相當(dāng)。

2.4 偏倚分析漏斗圖 本研究對納入研究的文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行展示(圖7)。根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0 章節(jié)10.4.3.1 Recommendations on test for funnel plot asymmetry和Song等[15]的建議，在納入的文獻(xiàn)至少10篇才適宜進(jìn)行漏斗圖的統(tǒng)計學(xué)檢驗。因此本研究中的偏倚通過直觀觀察漏斗圖的對稱性來判斷。

4項研究指標(biāo)中，臨床妊娠納入了10篇文獻(xiàn)[5-14]，關(guān)聯(lián)漏斗圖(圖7A)顯示，Propst等的研究可能存在發(fā)表偏倚[9]；繼續(xù)妊娠納入了8篇文獻(xiàn)[5，7-11，13-14]，關(guān)聯(lián)漏斗圖(圖7B)顯示，Abate[5]與Propst等[9]的研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚；流產(chǎn)率納入了8篇文獻(xiàn)[5，7-12，14]，關(guān)聯(lián)漏斗圖(圖7C)顯示，各研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚；活產(chǎn)率(圖7D)納入了2篇文獻(xiàn)[7，12]。

其中臨床妊娠(圖7A)、繼續(xù)妊娠(圖7B)、流產(chǎn)率(圖7C)的漏斗圖展示并不對稱，可能與納入的總實驗數(shù)量不足相關(guān)，亦可能存在出版偏差或是在較小與較大的研究之間有系統(tǒng)性的差別分析結(jié)果可能產(chǎn)生一定的影響?；町a(chǎn)率由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量不足5篇低于直觀判斷的最低要求[15]，故列出的漏斗圖(圖7D)僅提供參考。

圖6 活產(chǎn)率森林圖Fig 6 Live birth rate, forest plot

A：臨床妊娠; B：繼續(xù)妊娠; C：流產(chǎn)； D：活產(chǎn).圖7 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 7 Funnel plot of included studies

3 討 論

自然受孕女性卵巢排卵后有黃體生成，胚胎著床后絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,hCG)對黃體的刺激使黃體酮分泌，血液中正常的黃體酮水平為維持正常妊娠所必須。在輔助生育技術(shù)IVF-ET促排卵過程中,大多使用降調(diào)節(jié)即促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)降調(diào)節(jié)，GnRHa降調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致黃體功能不全,其原因有如下4點：(1)降調(diào)節(jié)可以最大可能獲得多個同批生長的卵泡以便得到較好的促排卵效果，但同時也導(dǎo)致內(nèi)源性黃體生成素(luteinizing hormone, LH)峰的過早出現(xiàn)，從而存在著黃體期LH不足導(dǎo)致黃體功能不全；(2)GnRHa降調(diào)節(jié)后影響內(nèi)源性激素的平衡，導(dǎo)致雌激素過高，孕激素提前升高，負(fù)反饋影響LH分泌，導(dǎo)致LH不足，同時種植窗提前開放和關(guān)閉，與胚胎著床時間不一致導(dǎo)致妊娠率下降；(3)大劑量外源性hCG誘發(fā)排卵，也會負(fù)反饋降低黃體期LH分泌，導(dǎo)致黃體功能不全；(4)Dor等在對接受長方案治療婦女的顆粒細(xì)胞進(jìn)行體外研究時，發(fā)現(xiàn)這些顆粒細(xì)胞對hCG刺激的反應(yīng)下降[16]，分析可能是在進(jìn)行取卵時卵母細(xì)胞卵丘復(fù)合物顆粒細(xì)胞損失，抽出即將成為大黃體細(xì)胞的顆粒細(xì)胞，卵巢大黃體細(xì)胞不足引起黃體功能減退。因此，黃體酮支持治療在輔助生殖技術(shù)中起到了重要的作用。

目前，國內(nèi)黃體酮支持給藥方式仍以注射液為主，陰道緩釋凝膠給藥也是較常用的方式。存在療效爭論的2種黃體酮給藥方式對患者的治療體驗存在各自的優(yōu)缺點。黃體酮注射液價格實惠，使用后患者體內(nèi)可以達(dá)到較高的血藥濃度，應(yīng)用時間長，療效和安全性都得到證實。但黃體酮注射液為油劑，容易引起注射部位紅腫、質(zhì)硬、瘙癢、脂膜炎等不良作用，長期使用甚至引起患者注射部位膿腫。緩釋凝膠雪諾酮存在子宮首過效應(yīng)[17]，經(jīng)陰道給藥后，陰道上皮細(xì)胞迅速吸收，進(jìn)一步擴(kuò)散到宮頸、宮體，并完成從子宮內(nèi)膜向基層的擴(kuò)散，在子宮局部能穩(wěn)定在較高濃度，并且吸收入血的比例低，有效降低了全身副作用發(fā)生的風(fēng)險。但患者容易出現(xiàn)陰道分泌物增多、陰道瘙癢，且價格偏高，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[18]。在臨床使用中，患者在面對2種黃體酮給藥方式時更偏向于選擇陰道給藥方式[14,19]，這樣的選擇與注射劑型黃體酮給藥帶來的疼痛與不便利密切相關(guān)。為了評估2種給藥方式對妊娠結(jié)局的影響，Zarutskie等綜合了1992-2008年的研究,對比了黃體酮陰道給藥與注射劑型具有相似的結(jié)局[20]；2013年江興等綜合了1990-2011年的研究與2015年薛亞梅等綜合了1999-2011年的研究中都得出了類似結(jié)論[21-22]。值得注意的是，Propst的研究顯示，雪諾酮陰道給藥對年輕孕婦能夠取得比肌內(nèi)注射更高的妊娠率[9]，而在高齡孕婦組中二者的療效相近。本研究立足于先前的Meta分析結(jié)果，仔細(xì)甄別納入的各個文獻(xiàn)，排除了非陰道凝膠給藥的研究(Smitz[23])、存在明顯選擇偏倚的研究(Khan[24], Ho[25])和非隨機(jī)對照組的研究(Kahraman[26])，納入了2014年發(fā)表的隨機(jī)對照組文獻(xiàn)(Lockwood[7])。綜合本次Meta分析的結(jié)果，從4個指標(biāo)上展示黃體酮陰道緩釋凝膠給藥與肌內(nèi)注射給藥的黃體支持治療在臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率以及活產(chǎn)率無顯著差別的結(jié)論。這個結(jié)論驗證了黃體酮陰道緩釋凝膠和黃體酮注射液2種方式對妊娠結(jié)局有相同的影響。

本研究仍然存在以下局限:(1)文中選擇的是黃體酮陰道緩釋凝膠給藥及黃體酮注射液，沒有與其他陰道給藥技術(shù)對妊娠結(jié)局的影響進(jìn)行對比；(2)本研究沒有對移植胚胎的天數(shù)和藥劑的差別等因素進(jìn)行進(jìn)一步分析；(3)在統(tǒng)計繼續(xù)妊娠率時，納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性。由于本研究采用的文獻(xiàn)涉及不同地區(qū)和人群，文獻(xiàn)數(shù)量稀少而且分散，因此文中并沒有對這些原因可能造成的異質(zhì)性進(jìn)行討論,而是采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合異質(zhì)性；(4)不同年齡患者是否會對黃體酮給藥方式的結(jié)局產(chǎn)生影響，文中未對此進(jìn)行分組討論，而是對各研究中的所有患者綜合討論。因此，在未來的研究中仍然需要大量的、高質(zhì)量的RCT臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來對不同年齡、地區(qū)和移植胚胎天數(shù)、藥劑差別對不同黃體酮給藥方式所造成的影響深入研究。

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(編輯:張慧茹)

Virginal Progesterone Gel Compared with Subcutaneous Progesterone Injection in IVF-EM Cycles: A Meta-Analysis

ZHAO Min1， ZHENG Wenjie2， LI Xiaodong1， XIE Yudi1

1. Obstetrics and Gynecology Department, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, China； 2. Informatics Center, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, China

Objective To compare the overall efficacy of virginal progesterone gel and subcutaneous progesterone injection for luteal phase support (LPS) afterinvitrofertilization-embryo transfer (IVF-ET). Methods This paper involved ten randomized controltrials from Cochrane Library, Embase, PubMed, Elsevier, ResearchGate, CNKI and Wanfang data. A meta-analysis was performed with Revman5.3 to analyze clinical pregnancy, ongoing pregnancy, abortion and live birth extracted from ten studies from January 1990 to June 2016. Results The meta analysis showed that the uses of virginal progesterone gel and subcutaneous progesterone injection for luteal phase support were similar in clinical pregnancy rates (RR=0.98,95%CI=0.90～1.07), ongoing pregnancy rates (RR=0.96, 95%CI=0.79～1.17), abortion rates (RR=0.80,95%CI=0.59～1.10) and live birth rates (RR=1.13,95%CI=0.97～1.31). There was no statistical significance. Conclusion This study demonstrated that virginal progesterone gel is comparable to subcutaneous progesterone injection for IVF-EM ART.

receptors, progesterone； dosage forms； fertilizationinvitro； embryo transfer； randomized controlled trial； Meta-analysis

2016-07-08

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院,廈門 361000 1.婦產(chǎn)科， 2. 計算機(jī)中心

趙 敏，女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士

鄭文捷. Email：zwjpower@hotmail.com

R714.8； R94

A

1672-4194(2017)01-0061-07