張見平，王景葉，陳 健，佘亦文，陳 浪，成 婕

(上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海 200237)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病，發(fā)生癡呆的風(fēng)險是普通人群的1～57倍[1,2]。介于正常和癡呆之間的輕度認(rèn)知障礙[3](mild cognitive impairment, MCI)階段現(xiàn)被認(rèn)為是干預(yù)切入點(diǎn)。目前藥物療效和安全性有待進(jìn)一步觀察[4]，康復(fù)介入[5，6]為MCI的安全干預(yù)提供可能。本研究旨在觀察認(rèn)知功能和有氧運(yùn)動訓(xùn)練對老年T2DM患者M(jìn)CI的影響，為延緩認(rèn)知障礙及預(yù)防癡呆提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 患者來源 選取2014年5月至2016年 7月上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科和內(nèi)分泌科門診及住院老年T2DM伴MCI患者共113例，失訪4例，最終109例完成本次研究。隨機(jī)分為3組，其中對照組38例，認(rèn)知組35例，有氧組36例。本研究經(jīng)上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署書面知情同意書。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)T2DM診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)制定的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥60歲；(3)有記憶力減退等MCI主訴；(4)臨床評估簡易精神狀態(tài)量表(minimum mental state examination,MMSE)評分≥24分[7]且蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)總分<26分[8]；(5)符合Petersen等提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(6)視覺和聽覺功能良好，能進(jìn)行語言交流和神經(jīng)心理學(xué)測試。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能障礙史；(2)已明確的神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的癡呆，包括腦卒中、癲癇、帕金森病、腦腫瘤、嚴(yán)重腦外傷等；(3)既往2年內(nèi)酒精、藥物濫用史；(4)精神性疾病史；(5)1年內(nèi)使用胰島素制劑；(6)1個月內(nèi)使用鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛等治療癡呆的任何藥物。

1.2 方法

1.2.1 3組患者不同的治療方法 對照組給予常規(guī)治療，包括糖尿病飲食控制、合理選擇口服降糖藥物等；認(rèn)知組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加認(rèn)知訓(xùn)練，每周3次，每次30 min，療程3個月；有氧組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加有氧運(yùn)動，每周≥3次，每次40～50 min，療程3個月。

1.2.2 認(rèn)知功能訓(xùn)練 采用北京中康研發(fā)的計算機(jī)認(rèn)知評定和康復(fù)訓(xùn)練系統(tǒng)v3.0，由醫(yī)師和治療師根據(jù)患者M(jìn)oCA評估結(jié)果，有針對性地選擇認(rèn)知訓(xùn)練模式。

1.2.3 有氧運(yùn)動訓(xùn)練 患者訓(xùn)練前先進(jìn)行6 min步行試驗(yàn)(6 minutes walk test，6MWT)測定，測定時使用polar表實(shí)時檢測心率，計算運(yùn)動強(qiáng)度(即靶心率)。訓(xùn)練方式采用健身走，一般先進(jìn)行3～4 d適應(yīng)性訓(xùn)練，以后逐漸延長靶強(qiáng)度運(yùn)動時間，包括初始10 min熱身，20～30 min靶強(qiáng)度運(yùn)動，以及10 min整理運(yùn)動。

1.3 觀察指標(biāo)

所有入選的患者均在治療前進(jìn)行MMSE、MoCA測評，并檢測空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)、甘油三酯(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)等血清學(xué)指標(biāo)，采用化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素水平(fasting insulin，F(xiàn)INS)，穩(wěn)態(tài)模型方法評估IR，穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)=FINS×FBG/22.5。治療結(jié)束后進(jìn)行MoCA復(fù)評估，同時復(fù)測上述血清學(xué)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 三組患者基線資料比較

治療前各組患者均有MCI(MMSE評分≥24且MoCA評分<26)，三組患者在年齡、MMSE評分、MoCA評分等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data among the three groups

MMSE: minimum mental state examination; MoCA: Montreal cognitive assessment

2.2 治療前后各組認(rèn)知功能比較

治療前各組間認(rèn)知指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組治療后MoCA總分及延遲記憶評分均值較治療前顯著下降(P<0.05)。治療后認(rèn)知組和有氧組的MoCA總分均較對照組顯著提高(P<0.01)，認(rèn)知組主要表現(xiàn)在命名、注意、抽象和延遲記憶方面的改善，有氧組主要表現(xiàn)在視空間結(jié)構(gòu)、注意力和延遲記憶得分的提高；認(rèn)知組在命名、抽象方面改善明顯優(yōu)于有氧組(P<0.05；表2)。

2.3 治療前后各組血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前三組FBG、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組治療前后各項血清學(xué)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)知組治療后FBG、HbA1c較對照組顯著下降(P<0.05)，其他血清學(xué)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。有氧組治療后FBG、HbA1c、TG、HOMA-IR均較對照組顯著下降(P<0.05；表3)。

2.4 MoCA各項評分與血清學(xué)指標(biāo)水平的相關(guān)關(guān)系分析

MoCA總分和注意評分與FBG、HbA1c、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，視空間和執(zhí)行能力與HbA1c、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，抽象評分與FBG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，命名評分與HbA1c、TC呈負(fù)相關(guān)，延遲記憶評分與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(表4)。

表2 治療前后三組認(rèn)知功能評分比較Table 2 Comparison of cognitive function among the three groups before and after

Compared with before treatment,*P<0.05; compared with control group,#P<0.05,##P<0.01； compared with cognition training group,ΔP<0.05

表3 治療前后三組血清學(xué)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of serum indices among the three groups before and after

FBG: fasting blood glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; HOMA-IR: homeostasis model assessment for insulin resistance index. Compared with control group,*P<0.05,**P<0.01

表4 MoCA評分與血清學(xué)指標(biāo)水平的相關(guān)性Table 4 Correlation of MoCA score with serum indices levels

MoCA: Montreal cognitive assessment; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; HOMA-IR: homeostasis model assessment for insulin resistance index

3 討 論

研究表明老年T2DM患者容易合并MCI[10]，其發(fā)生認(rèn)知功能障礙和癡呆的危險是同齡非糖尿病患者的數(shù)倍[2,11]。有行為調(diào)查表明長期參加社會活動或長期堅持體育運(yùn)動的人群，其老年發(fā)生認(rèn)知障礙的概率似較低，因此，通過康復(fù)等醫(yī)療手段提高患者認(rèn)知功能是有可能的[12]。

認(rèn)知功能由多個認(rèn)知域組成，包括記憶、計算、時間和空間定向能力、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語言理解和表達(dá)等方面。目前MMSE被公認(rèn)是最具有影響的認(rèn)知量表，其特異性好，在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用，但檢出MCI的敏感性較差(24.2%)；而MoCA對發(fā)現(xiàn)MCI具有極高的靈敏度(92.4%)[13]。故本研究同時采用兩個量表量化打分，在MMSE評分正常的老年T2DM人群中篩查MoCA低于界值者，從而快速準(zhǔn)確診斷老年T2DM合并MCI早期患者。經(jīng)過3個月的觀察，對照組的MoCA總分及延遲記憶評分下降(P<0.05)，提示自然病程中老年T2DM患者延遲記憶功能快速下降的可能性。認(rèn)知功能訓(xùn)練后的患者M(jìn)oCA總分提高，在命名、注意、抽象和延遲記憶方面進(jìn)步明顯，且在命名、抽象方面優(yōu)于有氧運(yùn)動(P<0.05)。有研究表明老年人經(jīng)認(rèn)知訓(xùn)練，額葉、頂葉部分區(qū)域功能激活增強(qiáng)，提示認(rèn)知訓(xùn)練有可能改善大腦可塑性，幫助老年患者選擇性提高學(xué)習(xí)能力[14]。認(rèn)知組FBG和HbA1c水平亦有下降(P<0.05)，可能與本組認(rèn)知訓(xùn)練中患者提高治療依從性有關(guān)。

健身走是適合老年人有氧訓(xùn)練的重要方法之一，我們使用polar表實(shí)時檢測心率以保證訓(xùn)練有效性和安全性。本次試驗(yàn)顯示有氧運(yùn)動后患者M(jìn)oCA總分提高，尤其在改善視空間結(jié)構(gòu)、注意力和延遲記憶方面較為明顯；同時FBG、HbA1c、TG、HOMA-IR較對照組均有下降，提示有氧運(yùn)動對控制血糖、血脂及減輕胰島素抵抗起著積極作用，降低認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化的風(fēng)險[15]。Meta分析表明，糖尿病、高血脂等因素都是導(dǎo)致老年人認(rèn)知功能下降的危險因素[16]。本次研究相關(guān)性結(jié)果顯示MoCA評分與FBG、HbA1c以及HOMA-IR密切相關(guān)，視空間與執(zhí)行能力、延遲記憶評分均與HbA1c水平呈負(fù)相關(guān)，注意和抽象評分與FBG及HbA1c呈負(fù)相關(guān)，命名評分與HbA1c及TG有一定相關(guān)性。提示控制血糖血脂水平，尤其是控制血糖水平穩(wěn)定性，對認(rèn)知功能的改善有著重要意義。

從本研究結(jié)果來看，有氧運(yùn)動改善老年T2DM患者血糖、血脂水平，提高認(rèn)知功能評分，有利于患者的整體康復(fù)。認(rèn)知訓(xùn)練對命名、抽象評分的提高更有優(yōu)勢。因此我們認(rèn)為，將兩者有機(jī)聯(lián)合并長期堅持，有可能延緩甚至阻止癡呆的發(fā)生。由于本研究納入病例較少，混雜因素較多，未排除抑郁和焦慮狀態(tài)導(dǎo)致的假性認(rèn)知功能障礙，仍需要大規(guī)模長時間的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論的可靠性。

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