閆楊楊+田夏+高穎+楊春霞+竇金娟

摘要：目的通過(guò)嚴(yán)格評(píng)價(jià)肝陽(yáng)上亢型偏頭痛（migraine）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，擴(kuò)大樣本量，增加人群代表性，綜合分析中藥的臨床療效，根據(jù)獲得的最佳得出中藥治療肝陽(yáng)上亢型偏頭痛的建議，為臨床提供參考和借鑒。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，分析研究間異質(zhì)性來(lái)源，合理進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，探索解決異質(zhì)性的方法，為今后的系統(tǒng)綜述研究提供方法學(xué)指導(dǎo)。方法電子檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese National Knowledge Infrastructure Databases，CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data），重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chongqing VIP Chinese Science and Technology Periodical Database，VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)絡(luò)版（SinoMed）、PubMed和Cochrane Library（2015年第2期）中的臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限從建庫(kù)至2016年5月發(fā)表的期刊文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)論文及會(huì)議論文，收集中藥治療肝陽(yáng)上亢型偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選試驗(yàn)、評(píng)價(jià)研究質(zhì)量、提取有效數(shù)據(jù)，并采用 RevMan 5.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果最終納入16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）評(píng)價(jià)中藥與西藥在治療肝陽(yáng)上亢型偏頭痛療效方面的差異。Meta 分析顯示：從無(wú)效例數(shù)角度分析，中藥組的療效優(yōu)于西藥組（OR：0.41 95%CI：-0.28，0.60）；從控制偏頭痛發(fā)作頻率分析，門(mén)診患者中藥組的療效優(yōu)于西藥組（MD：-1.07 95%CI：-1.53，-0.61）；漏斗圖顯示對(duì)稱，提示納入有無(wú)效例數(shù)的13篇文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表性偏倚。結(jié)論中藥治療肝陽(yáng)上亢型偏頭痛有效，但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，尚需開(kāi)展更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格的多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證其療效及安全性。

關(guān)鍵詞：偏頭痛；中藥；肝陽(yáng)上亢；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta 分析

中圖分類(lèi)號(hào)：R741.04文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2017）04-0014-04

偏頭痛是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病[1]。世界衛(wèi)生組織2013 年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查的研究結(jié)果表明，偏頭痛為人類(lèi)第3位常見(jiàn)疾病[2]。我國(guó)偏頭痛的患病率為9.3%[3]。目前我國(guó)對(duì)偏頭痛患者的治療仍然存在很大不足，主要體現(xiàn)在預(yù)防性治療不充分，患者就診率不高，以及鎮(zhèn)痛藥物過(guò)度使用等[4]。在過(guò)去的中藥研究中，中藥治療偏頭痛有效，但由于研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，尚需開(kāi)展更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格的多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的RCT驗(yàn)證其療效及安全性[5]。中醫(yī)藥治療可取得較為理想效果，目前已經(jīng)得到醫(yī)生和患者的普遍肯定[6]。針對(duì)臨床中最常見(jiàn)的肝陽(yáng)上亢型偏頭痛的中藥治療尚無(wú)系統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)分析[7]。為此，我們采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)以往中藥與西藥對(duì)照治療肝陽(yáng)上亢型偏頭痛患者的RCT進(jìn)行Meta分析，為肝陽(yáng)上亢型偏頭痛患者提供臨床中藥防治依據(jù)。

1材料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型：中藥治療肝陽(yáng)上亢型偏頭痛的RCT。②研究對(duì)象：納入原始文獻(xiàn)中被診斷為肝陽(yáng)上亢型偏頭痛者，并附有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)（如：《中藥新藥治療偏頭痛的臨床研究指導(dǎo)原則》[8]、西醫(yī)診斷符合1988年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)制訂的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)或參照2004年《國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)（第2版）》[9]ICHD-Ⅱ偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，或明確地描述臨床癥狀、體征和相關(guān)檢查診斷）?；颊卟〕?、年齡、性別、病例來(lái)源、地域、種族不限。 ③干預(yù)措施：干預(yù)措施為中藥，且療程≥1月，對(duì)照類(lèi)型如下：1.中藥對(duì)比中藥安慰劑；2.中藥對(duì)比常規(guī)治療；不限定中藥的劑型。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：頭痛發(fā)作次數(shù)、生活質(zhì)量量表；次要結(jié)局：NRS評(píng)價(jià)量表、臨床治療無(wú)效人數(shù)（《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》作為為療效判定指標(biāo)）。脫落例數(shù)；安全性結(jié)局：不良事件。

1.2檢索策略電子檢索：CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP、SinoMed，PubMed和Cochrane Library（2015年第2期）中的臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限從建庫(kù)至2016年5月發(fā)表的期刊文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)論文及會(huì)議論文。中文檢索策略為：在題名、關(guān)鍵詞（與）摘要中檢索“偏頭痛”或“頭痛”或“頭風(fēng)”，合并“肝陽(yáng)上亢”或“辨證”，合并“中藥”，在全文中合并“隨機(jī)”；英文檢索策略為在title，abstract，Mesh term中“migraine”或者“hemicrania”或者“Migraineur”，合并“phytotherapy”或“herb”或“herba”或 “herbal”或“ crude plant”，在full text中檢索合并“random*”。檢索不限制語(yǔ)言。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)將從各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress，合并各數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索結(jié)果，并刪除重復(fù)的文獻(xiàn)；初篩，通過(guò)瀏覽標(biāo)題和摘要，刪除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)；獲取初篩后納入的文獻(xiàn)的全文；閱讀文獻(xiàn)全文，判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)；適當(dāng)時(shí)聯(lián)系原作者以獲取更多信息，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)；以上篩選過(guò)程由兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，遇到意見(jiàn)不同時(shí)請(qǐng)第三人（指導(dǎo)老師）裁決。利用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量從選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚以及其他偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)以上6個(gè)方面的評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)逐篇逐條作出“l(fā)ow”（低度偏倚）、“high”（高度偏倚）、“unclear”（不清楚）的判斷。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果不僅采用文字，還采用表格及圖示表示。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.3軟件，對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化差值（SMD），兩者均以 95%CI 表示。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，即以Meta分析結(jié)果中的試驗(yàn)組與對(duì)照組療效的比值OR為橫坐標(biāo)，以logOR為縱坐標(biāo)繪出 漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的16篇研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果如圖1所示。

2篇（12.5%）采用隨機(jī)數(shù)字表，其余未提及隨機(jī)數(shù)字生成方式。納入研究均為報(bào)告隨機(jī)隱藏。除2篇（12.5%）采用雙盲雙模擬的設(shè)計(jì)，其余研究試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物在劑型、用量或用法上存在明顯差異，偏移風(fēng)險(xiǎn)高。9篇（56.3%）研究?jī)H關(guān)注并報(bào)告主觀結(jié)局，因原始研究未能做到研究人員及患者盲法，因此結(jié)局評(píng)價(jià)偏移風(fēng)險(xiǎn)較高。3篇（18.7%）研究試驗(yàn)中存在脫落情況。4篇（25%）研究在結(jié)果部分存在選擇性報(bào)告的情況，為高偏移風(fēng)險(xiǎn)。

3療效分析

3.1中藥對(duì)比安慰劑Chen HY 2015[10]對(duì)比了中藥與安慰劑的療效差異，治療12周，治療組頭痛次數(shù)積分低于對(duì)照組（T：4.40±1.886，C：5.50±2.097，n：30/30，t：-2.136，P：0.037）；治療組頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間積分低于對(duì)照組（T：4.40±2.191，C：6.00±2.364，n：30/30，t：-2.719，P：0.009）。

3.2中藥對(duì)比常規(guī)治療

3.2.1頭痛發(fā)作頻率4篇研究報(bào)告了此結(jié)局，因組間異質(zhì)性較大，按患者來(lái)源（住院及門(mén)診）進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果（見(jiàn)圖2）顯示：3篇僅納入門(mén)診患者的研究，中藥組的療效優(yōu)于對(duì)照組（MD：-1.07 95%CI：-1.53，-0.61）。1篇納入門(mén)診及住院患者的研究，對(duì)照組的療效優(yōu)于中藥組（MD：2.80 95%CI：1.52，4.08）

3.2.2治療無(wú)效例數(shù)13篇研究報(bào)告了此結(jié)局，Meta分析結(jié)果（見(jiàn)圖3）顯示中藥組的療效優(yōu)于對(duì)照組（OR：0.41 95%CI：-0.28，0.60）。

4安全性評(píng)價(jià)（不良反應(yīng)）

中藥對(duì)比安慰劑（Chen HY 2015）[10]，治療組有2（7%）例出現(xiàn)胃部不適、惡心、頭暈，服藥1周后癥狀逐漸消失，因樣本例數(shù)所限，無(wú)法推測(cè)其發(fā)生率，只能說(shuō)明芎麻膠囊在臨床應(yīng)用中尚存在一定的不良反應(yīng)。

中藥對(duì)比常規(guī)治療中，有4篇研究報(bào)告了不良反應(yīng)。CuiCY 2012[11]治療組出現(xiàn)1例（3.3%）服藥后胃脘不適，予減輕藥量、分多次服用后癥狀消失。對(duì)照組1例（3.3%）出現(xiàn)便秘、口干加重。Ji X2013[12]方散偏湯加減對(duì)比西比靈，治療組出現(xiàn)4例（8%）腹脹、惡心、便溏50 例；對(duì)照組出現(xiàn)3例（6%）頭脹、惡心、口干。2組均未予特殊處理，2 d后癥狀消失，未影響正常治療。LiuYJ 2013[13]天舒膠囊組不良事件發(fā)生率3.76%（346例），表現(xiàn)為耳鳴、胃脘痛、血小板異常、轉(zhuǎn)氨酶異常及胃腸道反應(yīng)；西比靈組16.38%（116例）。表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、乏力、困倦、疲憊、下頜關(guān)節(jié)強(qiáng)直及胃腸不適。Zhong GW 2009[14]平肝潛陽(yáng)方對(duì)比西比靈，僅對(duì)照組部分患者服藥后出現(xiàn)輕微嗜睡和無(wú)力現(xiàn)象，但尚可耐受。

5發(fā)表偏移

中藥對(duì)比常規(guī)治療，13項(xiàng)報(bào)告了無(wú)效人數(shù)，對(duì)這13項(xiàng)RCT做發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，結(jié)果如圖4所示.

6討論

Meta分析是現(xiàn)代科學(xué)研究中一個(gè)較新的分析方法，是綜合所有相關(guān)的臨床研究。中醫(yī)藥雖然有自己獨(dú)特的理論體系和獨(dú)特的診療方法，但在不同證型病證的臨床療效評(píng)價(jià)上尚缺乏規(guī)范性研究。因而不能得到世界的廣泛認(rèn)可。本研究通過(guò)較全面收集文獻(xiàn)資料，回顧肝陽(yáng)上亢型偏頭痛患者的臨床療效，采用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，中藥治療組與常規(guī)治療組各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，其可能為患者來(lái)源的不同。因此按照門(mén)診患者及住院患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)兩組間控制頭痛發(fā)作頻率的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示門(mén)診患者中用單純中藥治療比常規(guī)西藥治療更有優(yōu)勢(shì)。從無(wú)效例數(shù)角度分析，中藥治療相對(duì)常規(guī)西藥治療能讓更多的患者從中收益。但入選的所有RCT文獻(xiàn)均未報(bào)告生存質(zhì)量及NRS評(píng)價(jià)量表結(jié)局，這對(duì)全面而多元的評(píng)價(jià)療效方面是一種不足。從藥物不良反應(yīng)來(lái)看，中藥的不良反應(yīng)相對(duì)西藥較少，并且多表現(xiàn)為胃腸道不適癥狀。本研究采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行文章的質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入低風(fēng)險(xiǎn)偏倚文章較少，存在納入研究均為報(bào)告隨機(jī)隱藏。大部分研究試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物在劑型、用量或用法上存在明顯差異，只關(guān)注并報(bào)告主觀結(jié)局，而未能做到雙盲，偏移風(fēng)險(xiǎn)高。從存在無(wú)效人數(shù)的13篇文獻(xiàn)的漏斗圖中可看出無(wú)明顯發(fā)表偏移。綜上所述，本研究 Meta分析結(jié)果顯示，中藥有助于提高肝陽(yáng)上亢型偏頭痛的臨床療效。但由于課題設(shè)計(jì)的局限，納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高，在一定程度上可能會(huì)降低結(jié)論的可靠性。今后的臨床研究應(yīng)注重臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，尚需進(jìn)一步開(kāi)展更多設(shè)計(jì)科學(xué)、執(zhí)行嚴(yán) 格的多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的RCTs，驗(yàn)證其療效及安全性，為中藥防治偏頭痛提供科學(xué)證據(jù)。

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