張鈺　楊學志

[摘要] 目的 探討托吡酯（topiramate，TPM）聯(lián)合丙戊酸鈉（valproatesodium，VPA）治療難治性癲癇的臨床療效。 方法 選擇2015年12月～2016年12月來我院住院治療的成年癲癇患者100例作為觀察對象，采用隨機數(shù)字表法隨機分為兩組，每組50例，對照組予托吡酯，起始劑量25 mg/d口服，每天1次，觀察組同時聯(lián)合丙戊酸鈉治療，起始劑量200 mg/d口服，每天3次，根據(jù)患者發(fā)作情況及藥物不良反應調(diào)整劑量，最佳或最終劑量范圍，托吡酯50～300 mg/d，丙戊酸鈉200～1500 mg/d，治療 1 個月后進行臨床療效評價；并比較兩組患者的癲癇發(fā)作次數(shù)，并對比分析兩組患者治療前后神經(jīng)心理學檢查結果。 結果 觀察組患者治療后的臨床總有效率90.0%，顯著高于對照組治療后的總有效率78.0%，組間療效對比差異具有顯著性（P<0.05）。觀察組患者治療后的發(fā)作頻率（2.1±0.7）次/月，明顯低于治療前及對照組，組間對比差異具有顯著性（P<0.05）。經(jīng)神經(jīng)心理學檢查，結果顯示，觀察組患者治療后詞語流暢性測試中的重復、數(shù)字廣度測試中的順背、倒背及Stroop 字色干擾試驗中的讀色糾正數(shù)分別較治療前及對照組顯著降低，組間對比差異具有顯著性（P<0.05）。 結論 托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇可以顯著提高臨床療效，降低發(fā)作頻率，改善患者的臨床癥狀。

[關鍵詞] 難治性癲癇；托吡酯；聯(lián)合；丙戊酸鈉

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）11-0078-03

Clinical study of topiramate combined with valproatesodium in the treatment of refractory epilepsy

ZHANG Yu1 YANG Xuezhi2

1.Department of Neurology， Shaoxing Central Hospital， Shaoxing 312030， China； 2.Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325200， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of topiramate（TPM） combined with valproatesodium （VPA） in the treatment of refractory epilepsy. Methods 100 adult patients with epilepsy who were hospitalized from December 2015 to December 2016 were selected as the subjects. They were randomly divided into two groups according to the random number table， with 50 cases in each group. The control group was orally given topiramate at the starting dose of 25 mg/d， po， once a day. The observation group was further orally given valproatesodium at a dose of 200 mg/d， three times a day. According to the patient's attacks and adverse drug reactions， the dose was adjusted. The optimal or final dose range： topiramate 50～300 mg/d， sodium valproate 200～1500 mg/d. The clinical efficacy evaluation was carried out 1 month after the treatment； the frequency of epilepsy was compared between the two groups of patients， and the neuropsychological examination results were compared and analyzed between the two groups before and after the treatment. Results The total effective rate was 90.0% after the treatment in the observation group， which was significantly higher than that of 78.0% in the control group. The difference in the curative effect between the two groups was significant（P<0.05）. The frequency of attacks in the observation group after the treatment was（2.1±0.7） times/month， which was significantly lower than that before treatment and in the control group， the difference between two groups was significant（P<0.05）. The results of neuropsychological examination showed that the repetition of the speech fluency test， forward recitation and backward recitation in the digital breadth test， and number of color reading correction in Stroop color interference test in the observation group were significantly lower than those before treatment and in the control group， and the differences were significant between two groups（P<0.05）. Conclusion Topiramate combined with valproatesodium in treatment of refractory epilepsy can significantly improve clinical efficacy， reduce the frequency of epilepsy and improve the clinical symptoms of patients.

[Key words] Refractory epilepsy； Topiramate （TPM）； Combination； Valproatesodium （VPA）

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，約25%的患者為難治性癲癇[1]，難治性癲癇（refractory epilepsy，RE）治療的主要目標就是有效控制癲癇發(fā)作，或減少患者癲癇發(fā)作的頻率，減少癲癇對患者的生活和工作學習造成的影響[3]。藥物是治療RE的主要手段，目前治療RE的藥物主要有托吡酯、丙戊酸鈉等。托吡酯是一種新型抗癲癇藥物，其主要作用機制是阻滯癇性發(fā)作的擴散而不是防止癇性發(fā)作的發(fā)生[4]。丙戊酸鈉能夠治療精神分裂癥的陰、陽性癥狀，通過多種機制調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮和抑制的平衡，適用于各種類型的癲癇[5]，但目前臨床關于二者聯(lián)用的報道不多。本研究旨在探討托吡酯（topiramate，TPM）聯(lián)合丙戊酸鈉（valproatesodium，VPA）治療難治性癲癇的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年12月～2016年12月來我院住院治療的成年癲癇患者100例作為觀察對象，納入患者要求年齡18～65歲。排除合并嚴重心、肝、腎功能不全者；中樞神經(jīng)系統(tǒng)或顱內(nèi)腫瘤進行性病變、妊娠或哺乳期婦女。經(jīng)頭顱CT和MRI確診。自愿簽署知情同意書，其中男58例，女42例，年齡18～60歲，平均（35.7±6.2）歲；病程2～12年。所有患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為兩組，每組50例，兩組臨床資料比較見表1。

1.2 治療方法

兩組患者用藥前行常規(guī)內(nèi)科、神經(jīng)系統(tǒng)和頭顱 CT、心、腦電圖等檢查。對照組予托吡酯，起始劑量25 mg/d口服，每天1次，觀察組同時聯(lián)合丙戊酸鈉治療，起始劑量200 mg/d口服，每天3次，根據(jù)患者發(fā)作情況及藥物不良反應調(diào)整劑量，最佳或最終劑量范圍，托吡酯（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20020555）50～300 mg/d，丙戊酸鈉（山東仁和堂藥業(yè)有限公司，國藥準字為H19983059）200～1500 mg/d，治療1個月后進行臨床療效評價。

1.3 療效評價

以治療前發(fā)作頻率為基線與治療后發(fā)作頻率進行相互比較。顯效：患者癲癇的發(fā)作頻率減少75%～100%；有效：患者癲癇的發(fā)作頻率減少50%～74%；無效：患者癲癇的發(fā)作頻率減少<50%[6]。

1.4 神經(jīng)心理學檢查

包括詞語流暢性測驗（總數(shù)、重復）、數(shù)字廣度測試（順背、倒背）、Stroop字色干擾試驗（讀字時間、錯誤數(shù)、讀色糾正數(shù)）[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究采用SPSS12.0軟件進行分析，其中計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療后的臨床療效比較

觀察組患者治療后的臨床總有效率90.0%，顯著高于對照組治療后的總有效率78.0%，組間療效對比差異具有顯著性（P<0.05）。

2.2 兩組患者治療前后癲癇發(fā)作頻率比較

觀察組患者治療后的癲癇發(fā)作頻率明顯低于治療前及對照組，組間對比差異具有顯著性（P<0.05）。

2.3 兩組患者的神經(jīng)心理學檢查

經(jīng)神經(jīng)心理學檢查，結果顯示，觀察組患者治療后詞語流暢性測試中的重復、數(shù)字廣度測試中的順背、倒背及Stroop字色干擾試驗中的讀色糾正數(shù)分別較治療前及對照組顯著降低，組間對比差異具有顯著性（P<0.05）。見表4。

3 討論

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機制較復雜，且主要以先天性發(fā)病為主[8]。難治性癲癇常導致患者出現(xiàn)自卑、厭世等問題，甚至出現(xiàn)嚴重的抑郁癥，危及到自身的生命安全。

目前對于難治性癲癇臨床多采取多藥物聯(lián)合治療，同時發(fā)揮多藥物的療效以快速的改善難治性癲癇患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量[9-10]。VPA 既是傳統(tǒng)又是臨床一線廣譜的抗癲癇藥物之一，己廣泛應用于臨床[11]。丙戊酸鈉的抗癲癇作用與控制電壓敏感性鈉離子通道和增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸濃度有關，對各類性癲癇均有一定的療效，但單獨用藥因用量過大而影響肝臟功能。丙戊酸鈉還可能抑制相應的生物酶，進而提高甘氨酸在腦內(nèi)的濃度，從而保持細胞膜的穩(wěn)定性狀態(tài)[12-15]。托吡酯其抗癲癇中的作用機理主要表現(xiàn)為抑制電壓依賴的 Na+通道，減少動作電位數(shù)量、減少神經(jīng)元放電時間，干擾神經(jīng)元的持續(xù)性、反復性放電；激活GABA受體，提升患者體內(nèi)的GABA 濃度，保護受體不受苯二氮類拮抗藥物的影響，抑制鈣離子通路中促進非 L 型電壓門控通路產(chǎn)生電流而發(fā)揮抗癲癇的作用[16-17]。張立偉[18]將72例難治性癲癇患者作為研究對象，隨機分為2組，每組各36例。A組患者采用托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療，B組患者單純采用托吡酯治療。結果顯示，A組患者各個療程癲癇發(fā)作次數(shù)明顯少于B組，生活質(zhì)量評分高于B組，證實托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇療效顯著，患者癥狀改善明顯，同時能夠提高患者的生活質(zhì)量。本研究中將上述兩種藥物聯(lián)合應用，二者聯(lián)用，結果顯示，觀察組患者治療后的臨床總有效率90.0%，顯著高于對照組（P<0.05）。觀察組患者治療后的發(fā)作頻率明顯低于治療前及對照組（P<0.05）。與王楠[19]報道的觀點是相符的，且表4神經(jīng)心理學檢查結果顯示，觀察組患者治療后詞語流暢性測試中的重復、數(shù)字廣度測試中的順背、倒背及Stroop字色干擾試驗中的讀色糾正數(shù)分別較治療前及對照組顯著降低（P<0.05），進一步證實托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇可以顯著提高臨床療效，降低發(fā)作頻率，改善患者的臨床癥狀。

綜上所述，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性癲癇可以顯著提高臨床療效，降低發(fā)作頻率，改善患者的臨床癥狀，值得廣泛推廣和應用。

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（收稿日期：2017-02-09）