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      茶多酚對(duì)抗精神病藥物奧氮平誘致肥胖大鼠作用與機(jī)制研究

      2017-05-31 20:40:13鐘滿群呂俊華
      中國(guó)醫(yī)藥科學(xué) 2017年3期
      關(guān)鍵詞:奧氮平茶多酚

      鐘滿群 呂俊華

      [摘要]目的探討茶多酚對(duì)抗神經(jīng)病藥物奧氮平誘致肥胖大鼠的作用以及機(jī)制。方法本次研究選取64只健康的雌性大鼠作為研究對(duì)象,對(duì)其進(jìn)行茶多酚對(duì)抗神經(jīng)病藥物奧氮平治療,觀察其對(duì)大鼠肥胖的作用以及機(jī)制。結(jié)果模型對(duì)照組和正常組進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)大鼠在體重、食物的攝取量、Lees指數(shù)、脂肪系數(shù)、脂肪濕重、5-HT、DA、DOPAC含量、血清瘦素含量、FFA含量方面均有所增加,夜晚距離和平均速度、脂聯(lián)素含量明顯降低,相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);飲水量、白天自主行為、夜晚慢速運(yùn)動(dòng)時(shí)間和快速運(yùn)動(dòng)時(shí)間及休息時(shí)間、Tc、TG、LDL-C、HDL-C含量、血糖、胰島素含量、ALT、AST、SOD活性、MDA含量無(wú)明顯變化,相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);高劑量和低劑量組與模型對(duì)照組相比,在體重、飲食量、飲水量、白天休息時(shí)間、Lees指數(shù)、脂肪系數(shù)、脂肪濕重、DA、DOPAC含量、FFA含量、LDL-C含量、血糖、胰島素含量、ALT、AST、MDA含量方面均有所減少,相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);5-HT含量、血清瘦素含量無(wú)明顯變化,相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);白天時(shí)距離和快速運(yùn)動(dòng)時(shí)間及平均速度、夜晚距離和平均速度、5-HIAA、NA含量、脂聯(lián)素含量、SOD活性明顯增加,相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中低劑量組夜晚快速運(yùn)動(dòng)的時(shí)間顯著增加,并且休息的時(shí)間相對(duì)減少,體內(nèi)TC含量降低,相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論茶多酚能夠有效的抑制肥胖大叔的食物攝取量,減少了它的飲水和進(jìn)食量,引導(dǎo)肥胖大鼠多進(jìn)行自主活動(dòng),縮短了其休息時(shí)長(zhǎng),增加在黑暗時(shí)的運(yùn)動(dòng)量以及運(yùn)動(dòng)速度,促進(jìn)下丘腦遞質(zhì)對(duì)5-HT的誘導(dǎo)分泌,拉升5-HIAA和NA水平,降低DA的水平,抑制食欲提高了運(yùn)動(dòng)量,通過脂肪細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),體內(nèi)血清脂聯(lián)素的含量增加,并且體美高脂肪酸的氧化程度和能量消耗更多,脂代謝速度加快,體內(nèi)FFA、LDL-C和TC的含量明顯降低,在提升SOD活性的同時(shí),降低MDA的含量,達(dá)到提升機(jī)體抗氧化能力的效果。

      [關(guān)鍵詞]茶多酚;神經(jīng)病藥物;奧氮平;肥胖大鼠

      [中圖分類號(hào)]R977.9

      [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

      [文章編號(hào)]2095-0616(2017)03-34-04

      肥胖癥與體內(nèi)脂肪不正常和堆積過多有著直接的關(guān)系,受內(nèi)分泌疾病、遺傳、運(yùn)動(dòng)和飲食的直接影響。肥胖癥的顯著特點(diǎn)為體重過重,并與高脂血癥、高血壓、腦血管疾病、冠心病和糖尿病等發(fā)生過程相互影響。大量的臨床試驗(yàn)證明,長(zhǎng)時(shí)間服用抗精神病藥物會(huì)導(dǎo)致肥胖和體重增加,給患者治療的依從性造成一定的影響。國(guó)外學(xué)者系統(tǒng)的研究了抗精神病藥誘發(fā)的肥胖問題,并使用奧氮平等藥物創(chuàng)建了大鼠肥胖模型。綠茶的主要活性成分就是茶多酚(TP),茶多酚(TP)的主要作用為抗衰老、預(yù)防癌癥、預(yù)防心腦血管疾病和抗氧化性,能夠調(diào)節(jié)食物攝入和脂肪代謝,從而使肥胖逆轉(zhuǎn)和體重減輕。因此,本次研究選取64只健康的雌性大鼠作為研究對(duì)象,對(duì)其進(jìn)行茶多酚對(duì)抗神經(jīng)病藥物奧氮平治療,觀察其對(duì)大鼠肥胖的作用以及機(jī)制,現(xiàn)報(bào)道如下。

      1材料與方法

      1.1材料

      本組資料共計(jì)64只,均為本次研究隨機(jī)選取健康的雌性大鼠,由廣州市某實(shí)驗(yàn)室所提供,體重160~280g,平均(205±15)g。

      1.2模型建立及分組

      大鼠在晝夜規(guī)律的模擬環(huán)境中生活1d,依據(jù)體重將其劃分成兩組,造模組為57只,正常對(duì)照組為7只。在造模的時(shí)間里,大鼠自由攝取水分和普通飼料,造模組在天黑前進(jìn)行奧氮平(1.2mg/kg)灌胃。2d稱重一次,連續(xù)喂養(yǎng)2周以后將體重增長(zhǎng)不合格和死亡的大鼠剔除。最后,造模組中的模型共有37只,其中,模型對(duì)照組11只,高劑量組9只,低劑量組8只,陽(yáng)性藥物組9只,所有大鼠均無(wú)死亡情況。

      1.3給藥

      天黑之前對(duì)高劑量組、茶多酚低組、鹽酸西布曲明組和模型對(duì)照組進(jìn)行奧氮平(1.2mg/kg)灌胃,將等容量的蒸餾水給予正常對(duì)照組;第2天上午,茶多酚低組灌胃150mg/kg、高劑量組灌胃300mg/kg、鹽酸西布曲明灌胃2.5mg/kg,將等容量的蒸餾水給予模型對(duì)照組和正常對(duì)照組,按照此計(jì)量連續(xù)喂養(yǎng)5周進(jìn)行宰殺,宰殺前12h內(nèi)禁食禁水。

      1.4檢測(cè)方法

      (1)在藥物干預(yù)治療以前,對(duì)大鼠的體重每周監(jiān)測(cè)2次,連續(xù)監(jiān)測(cè)2周左右;藥物干預(yù)治療以后,對(duì)大鼠的體重每周監(jiān)測(cè)1次,連續(xù)監(jiān)測(cè)5周左右。(2)對(duì)大鼠白天和黑夜的自主活動(dòng)情況進(jìn)行測(cè)定時(shí),使用SMART video-tracking system進(jìn)行監(jiān)測(cè)。實(shí)驗(yàn)裝置使用的是有底正方形鐵箱,底面各邊的長(zhǎng)度為1米,高度為半米。大鼠每隔45min給藥一次,連續(xù)給藥3d,將大鼠放在實(shí)驗(yàn)裝置的中心位置,適應(yīng)時(shí)間為系統(tǒng)默認(rèn)的時(shí)間,大鼠自主活動(dòng)的客觀靈敏指標(biāo)包括快運(yùn)動(dòng)時(shí)間、慢運(yùn)動(dòng)時(shí)間、休息時(shí)間、路程和平均速度。(3)對(duì)大鼠下丘腦中的5-HIAA(5-羥吲哚乙酸)、DOPAC(3,4-二羥基苯乙酸)、5-HT(5-羥色胺)、DA(多巴胺)和NE(去甲腎上腺素)的含量情況使用HPLC-ECD(高效液相色譜一電化學(xué)檢測(cè))進(jìn)行測(cè)定。大鼠麻醉時(shí)采取腹腔注射的方法,使用的藥物為3%戊巴比妥鈉(40mg/kg),麻醉后立即斷頭并迅速將全腦取出,將下丘腦分離后,使用冷卻的生理鹽水進(jìn)行漂洗,將水分瀝干以后進(jìn)行稱重,將其放入到圓形的離心管中,加入300mL的生理鹽水之后進(jìn)行攪拌再借助勻漿機(jī)進(jìn)行研磨,設(shè)置2000r/min的速度進(jìn)行15min離心處理,將上清液取出后將高氯酸去蛋白液(300mL)注入其中。流速為0.7mL/min,柱溫控制在37°C。

      1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

      選擇SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),計(jì)量數(shù)據(jù)采用(x±s)的形式表示,進(jìn)行t檢驗(yàn),P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2.結(jié)果

      2.1大鼠體重、飲食量、飲水量的變化

      模型組和正常對(duì)照組的大鼠在體重方面均有所增加,但是模型組的大鼠體重增長(zhǎng)更明顯,飲食量增加顯著,飲水量無(wú)顯著變化(P>0.05),模型對(duì)照組大鼠在體重方面增加明顯,而高劑量組和低劑量組大鼠在體重、飲食量、飲水量均出現(xiàn)明顯降低情況,相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1~2。

      2.2大鼠白天和夜晚自主行為的變化

      白天,模型對(duì)照組中大鼠的自主行為方面無(wú)顯著變化(P>0.05),相比較而言,高劑量組、低劑量組大鼠在距離、快速運(yùn)動(dòng)時(shí)間、平均速度方面明顯增加,但其休息時(shí)間相對(duì)減少,相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。夜晚時(shí),模型對(duì)照組大鼠在距離和平均速度方面均有減少的趨勢(shì),但是大鼠在慢速運(yùn)動(dòng)時(shí)間、快速運(yùn)動(dòng)時(shí)間、休息時(shí)間方面無(wú)顯著變化(P>0.05),相比較而言,高劑量組、低劑量組大鼠在距離和平均速度方面顯著增加,其中低劑量組的快速運(yùn)動(dòng)時(shí)間增加,休息時(shí)間減少,相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      2.3奧氮平誘致大鼠肥胖的各項(xiàng)指標(biāo)比較

      模型對(duì)照組與正常對(duì)照組相比,大鼠體內(nèi)的Lees指數(shù)、脂肪系數(shù)、脂肪濕重、5-HT、DA、DOPAC含量、血清瘦素含量、FFA含量方面都有顯明的增加趨勢(shì),但是體內(nèi)的脂聯(lián)素含量呈下降趨勢(shì),相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),TC、TG、LDL-C、HDL-C含量、血糖、胰島素含量、ALT、AST、SOD活性、MDA含量無(wú)明顯變化(P>0.05),高劑量和低劑量組與模型對(duì)照組相比,在Lees指數(shù)、脂肪系數(shù)、脂肪濕重、DA、DOPAC含量、FFA含量、LDL-C含量、血糖、胰島素含量、ALT、AST、MDA含量方面均有所減少,相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),5-HT含量、血清瘦素含量無(wú)明顯變化,5-HIAA、NA含量、脂聯(lián)素含量、SOD活性明顯增加,其中低劑量組TC含量明顯減少,相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

      3.討論

      活動(dòng)量太少或者飲食過多均會(huì)導(dǎo)致肥胖,主要是下丘腦來(lái)對(duì)其進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)。下丘腦在對(duì)飲食量進(jìn)行操控時(shí),主要起調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)是細(xì)胞所分泌的5-HT和DA等神經(jīng)遞質(zhì)。奧氮平是一種非典型性抵抗神經(jīng)性疾病的藥物,能夠有效的阻斷5-HT和DA等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌,從而大大降低神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和DA對(duì)動(dòng)物系統(tǒng)功能的影響,但是,患者在長(zhǎng)期服用此類藥物的過程中,會(huì)出現(xiàn)鮮明的體重增加或者肥胖的現(xiàn)象。

      通過實(shí)驗(yàn)可以看出,奧氮平能夠明顯的增大鼠的食欲,使得大鼠的自主活動(dòng)減少,并且提高飼料的轉(zhuǎn)化率,導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)肥胖癥狀。在黑暗條件在進(jìn)行飼養(yǎng),發(fā)現(xiàn)大鼠的平均速度、路程明顯減少,并且大鼠身體上脂肪的重量和脂肪系數(shù)顯著增加。由此可以看出,奧氮平是通過增加大鼠食物的攝取量,減少大鼠的自主活動(dòng)來(lái)引發(fā)大鼠肥胖的。與此同時(shí),通過實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn),肥胖大鼠下丘腦組織中,5-HT、DA、DOPAC含量顯著增加,由此可見,奧氮平能夠有效的阻斷5-HT、DA受體的產(chǎn)生,從而減弱5-HT、DA對(duì)系統(tǒng)功能的影響,增強(qiáng)大鼠的食物攝取量,從而出現(xiàn)肥胖癥狀。大鼠細(xì)胞內(nèi)血清瘦素的含量也在不斷的增加,但是細(xì)胞內(nèi)脂聯(lián)素的含量卻在下降。由此可以看出,肥胖的大鼠可以分泌出抵抗血清瘦素的物質(zhì),降低瘦素信號(hào)傳導(dǎo)的功能,引起大鼠肥胖。

      本次試驗(yàn),以鹽酸西布曲明為陽(yáng)性藥物來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。鹽酸西布曲明是一種能夠降低動(dòng)物食欲的藥物,其中,抑制藥物是5-HT和NA,這兩種藥物能夠有效的降低動(dòng)物對(duì)食物的攝取量,減輕自身的體重。奧利司是國(guó)家認(rèn)可的可以用來(lái)治療肥胖癥的藥物,但是對(duì)藥物的價(jià)格和使用量進(jìn)行考慮之后,決定采用鹽酸西布曲明來(lái)作為陽(yáng)性藥物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,鹽酸西布曲明能夠有效的降低大鼠的飲水量、食物的攝取量、體重、脂肪系數(shù)等,加大大鼠的活動(dòng)量,由此可以看出,鹽酸西布曲明能夠起到減肥的功效。

      5-HT能夠有效的調(diào)節(jié)動(dòng)物對(duì)食物的攝取量,作用在不同的受體上,所產(chǎn)生的作用不完全相同。但是,從總體來(lái)言,5-HT能夠有效的抑制動(dòng)物對(duì)食物的攝取量。奧氮平是5-HT受體的拮抗劑,通過實(shí)驗(yàn)可以觀察發(fā)現(xiàn),奧氮平減弱了受體5-HT的作用,使得動(dòng)物對(duì)食物的攝取量增加,從而引發(fā)肥胖。

      成熟脂肪細(xì)胞可以自身進(jìn)行瘦素激素蛋白的分泌,一旦體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)聚集,體內(nèi)就會(huì)自動(dòng)分泌出瘦素來(lái)進(jìn)行抵抗,從而出現(xiàn)人體肥胖的現(xiàn)象。瘦素抵抗是引入動(dòng)物或者人體肥胖癥的關(guān)鍵,在實(shí)驗(yàn)中,模型對(duì)照組的大鼠采用奧氮平進(jìn)行灌胃處理之后,發(fā)現(xiàn)大鼠對(duì)食物的攝取量增加,活動(dòng)量減少,腹部的脂肪不斷的堆積,血液中瘦素含量增加,從而出現(xiàn)肥胖癥。大鼠進(jìn)行茶多酚處理之后,與模型對(duì)照組進(jìn)行比對(duì),發(fā)現(xiàn)大鼠的體重呈現(xiàn)明顯的下降趨勢(shì),血液中瘦素的含量基本持平,由此可見,奧氮平引發(fā)動(dòng)物肥胖與血清中瘦素的含量無(wú)明顯的關(guān)系。

      脂聯(lián)素基因在白色脂肪組織中體現(xiàn),脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的激素蛋白。實(shí)踐證明,脂聯(lián)素的功效體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:能夠增強(qiáng)動(dòng)物對(duì)葡萄糖的攝取,加快脂肪酸氧化速率、提高動(dòng)物的胰島素抵抗力等。通過研究發(fā)現(xiàn),這有可能有肥胖者體內(nèi)脂肪組織分泌的腫瘤壞死因子有關(guān)。因此,有專家認(rèn)為,動(dòng)物體內(nèi)脂聯(lián)素含量降低主要是由于脂肪含量增加后反饋制約調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的結(jié)果。

      與對(duì)照組進(jìn)行比較之后發(fā)現(xiàn),模型對(duì)照組大鼠體內(nèi)的血清脂聯(lián)素水平在不斷的降低,由此可以看出,脂聯(lián)素在肥胖癥患者體內(nèi)具有一種負(fù)向的反饋形式。采用茶多酚對(duì)大鼠進(jìn)行處理之后,與模型對(duì)照組對(duì)比,茶多酚低劑量組血清脂聯(lián)素水平微微有所緩和。

      胰島素抵抗也是造成肥胖的又一因素,胰島素抵抗會(huì)代償性增加胰島素分泌。數(shù)據(jù)顯示,對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃奧氮平處理之后,大鼠體內(nèi)的胰島素水平和血糖水平并沒有受到任何的影響;肥胖大鼠進(jìn)行茶多酚處理之后,體內(nèi)的胰島素水平和血糖水平并沒有鮮明的變化。

      奧氮平處理之后的大鼠,肝功能會(huì)有一定的損傷,肝細(xì)胞壞死之后,體內(nèi)的AST會(huì)相應(yīng)的增高,其增高的水平和肝細(xì)胞受到損傷的水平成正比,也就是最常見的肝功能檢測(cè)指標(biāo)。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),模型對(duì)照組與對(duì)照組相比,其并沒有顯著的變化。大鼠經(jīng)過茶多酚處理之后,與模型對(duì)照組相比,稍微有所下降。

      一種能夠清除超氧陰離子的抗氧化酶,會(huì)對(duì)奧氮平誘導(dǎo)出來(lái)的肥胖大鼠的抗氧化能力產(chǎn)生重要影響。這種酶存在于細(xì)胞液中,能夠微妙地影響機(jī)體的氧化與抗氧化之間的平衡性,進(jìn)而使得機(jī)體不會(huì)受到超氧陰離子的損害,并且動(dòng)物體內(nèi)酶的活性和含量也直接反映出細(xì)胞的抗氧化能力。并且由于它也是脂質(zhì)過氧化的反應(yīng)結(jié)果,所以它的含量也代表著機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的水平。

      綜上所述,茶多酚能夠增加肥胖大鼠的血清活性,可以提高機(jī)體抗氧化能力,改善機(jī)體在低氧狀態(tài)以及應(yīng)激狀態(tài)的炎癥反應(yīng),所以茶多酚能夠有效的減肥。

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