卵巢低反應(yīng)預(yù)測(cè)指標(biāo)及治療方法的研究進(jìn)展

劉艷美

[摘要]卵巢反應(yīng)性是指在促排卵過(guò)程中，卵巢對(duì)外源性促性腺激素的反應(yīng)并使卵泡發(fā)育的能力。有研究顯示，在促排卵治療中，卵巢低反應(yīng)的發(fā)生率約為20%。有眾多的因素影響卵巢反應(yīng)性，如年齡、竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)激素水平、AMH、卵巢基質(zhì)血流等。針對(duì)影響卵巢低反應(yīng)患者的治療方法很多，但臨床效果不佳，本文對(duì)卵巢低反應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)及治療方法進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]卵巢低反應(yīng)；檢測(cè)指標(biāo)；治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）04（b）-0021-04

Research progress of predictive index of poor ovarian response and therapeutic methods

LIU Yan-mei

Reproductive and Promoting Gestation Center，Maternal and Child Health Care Hospital of Qinzhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Qinzhou 535000，China

[Abstract]Ovarian response refers to the ability of ovaries responding to exogenous gonadotropins and to develop follicles during ovulation induction.Studies have shown that the incidence of poor ovarian response is about 20% in ovulation induction.There are many factors influencing on ovarian response including age，number of antral follicles，basal hormone levels，anti-mullerian hormone （AMH），and ovarian stromal flow，etc..In patients with poor ovarian response，many therapeutic methods can be used，but with an unfavorable effect.This paper reviewed the predictive index and treatment methods of poor ovarian response.

[Key words]Poor ovarian response；Predictive index；Treatment

在試管嬰兒助孕控制性促排卵過(guò)程中，不同患者由于各種因素引起對(duì)外源性促性腺激素的反應(yīng)也各有差異，導(dǎo)致卵巢反應(yīng)不同的因素可能和卵巢組織的病理生理情況、卵巢儲(chǔ)備功能、卵巢組織細(xì)胞中促性腺激素受體含量及各種內(nèi)分泌活動(dòng)程度相關(guān)。在臨床上，對(duì)于卵巢反應(yīng)性主要分為三大類(lèi)，即高、正常和低反應(yīng)。在臨床促排卵過(guò)程中有效地預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性對(duì)于個(gè)體化治療具有關(guān)鍵的作用，目前在臨床上常見(jiàn)的預(yù)測(cè)方法為年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、抗苗勒管激素、血清抑制素B及基礎(chǔ)性激素等。而在臨床實(shí)踐中，每一個(gè)指標(biāo)對(duì)于相同的患者對(duì)于卵巢反應(yīng)性的預(yù)測(cè)出現(xiàn)不一致的結(jié)果。有研究顯示，在促排卵治療中，卵巢低反應(yīng)的發(fā)生率約為20%[1]。本文對(duì)卵巢低反應(yīng)的相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)及治療方法進(jìn)行綜述。

1卵巢低反應(yīng)的病因研究

1.1遺傳因素

最常見(jiàn)的相關(guān)指標(biāo)是易感基因多態(tài)性，絕大部分為性染色體異常，包括倒位、部分缺失及易位等[2]，嚴(yán)重影響卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育及成熟，進(jìn)而造成卵巢反應(yīng)性低下。

1.2年齡

有研究顯示，>35歲的卵巢反應(yīng)性下降最明顯[3]，隨著年齡增長(zhǎng)，端粒酶活性降低及線(xiàn)粒體DNA變異等累積性損傷，嚴(yán)重影響卵子的質(zhì)量及數(shù)量[4]，造成卵巢反應(yīng)性下降。

1.3外界因素

卵巢的各種手術(shù)史，如巧克力囊腫剝除術(shù)、卵巢打孔術(shù)及輸卵管切除術(shù)等；卵巢腫瘤史放化療史；盆腔感染性疾病史，這些病史直接或者間接破壞卵母細(xì)胞及卵巢的血液供應(yīng)，影響了卵巢儲(chǔ)備功能，進(jìn)而影響了卵巢反應(yīng)性[5]。

1.4卵巢功能衰退

各種因素造成的卵巢功能衰退，如感染因素、免疫因素等導(dǎo)致卵巢反應(yīng)性低下。

1.5既往超排卵失敗

包括卵巢儲(chǔ)備功能非確切評(píng)估、使用不恰當(dāng)?shù)拇倥怕逊桨?、降調(diào)節(jié)過(guò)度及 Gn用量偏少 造成卵巢反應(yīng)性低下。

1.6促性腺激素受體缺陷

是指促卵泡刺激素受體缺陷，導(dǎo)致藥物促排卵不敏感，卵巢反應(yīng)性低下。

2相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)

2.1年齡

學(xué)者一致認(rèn)為，在35歲以后，卵巢儲(chǔ)備功能開(kāi)始降低，卵母細(xì)胞的質(zhì)量及數(shù)量均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，因此，年齡可以預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性。但是卵巢的生殖年齡之間存在著差異，且受到多種因素影響，包括環(huán)境、手術(shù)病史及遺傳史等，因此，同一年齡可能因這些影響因素造成自身的生育潛能與卵巢生理年齡發(fā)育不同步，即存在極大的個(gè)體差異性，故并不是所有35歲以上患者促排卵過(guò)程卵巢反應(yīng)性均低下，因此，要聯(lián)合其他指標(biāo)以更加精確地預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性。

2.2基礎(chǔ)性激素水平

2.2.1基礎(chǔ)卵泡刺激素（follicle stimulate hormone，F(xiàn)SH）水平 主要用來(lái)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能。有學(xué)者研究表明，如果基礎(chǔ)FSH>10 mIU/ml，對(duì)卵巢低反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值在90%左右，如果基礎(chǔ)FSH在10 mIU/ml以下，F(xiàn)SH/LH≥2.5，提示卵巢反應(yīng)低[6]。

2.2.2基礎(chǔ)雌二醇（Estradiol，E2）水平 基礎(chǔ)E2水平一般<50 pg/ml，若升高（60～80 pg/ml），說(shuō)明卵泡可能提前募集。有學(xué)者研究顯示，基礎(chǔ)E2水平升高與卵巢低反應(yīng)、促排卵周期取消率增加及妊娠率下降相關(guān)[7-8]，但是E2受月經(jīng)周期、用藥及月經(jīng)周期時(shí)間的影響相對(duì)較大，預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性需要與其他指標(biāo)相結(jié)合進(jìn)行評(píng)估[9]。

2.3抗苗勒管激素

抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）是一種糖蛋白激素，由初級(jí)卵泡及直徑<2 mm的竇前卵泡的顆粒細(xì)胞分泌[9]，AMH不受體內(nèi)性激素的調(diào)控，因此，檢測(cè)與月經(jīng)周期無(wú)關(guān)，相對(duì)穩(wěn)定。有學(xué)者[10]提出，AMH可以用來(lái)預(yù)測(cè)促排卵過(guò)程中卵巢對(duì)藥物的反應(yīng)性，若AMH<1 pmol/L，說(shuō)明無(wú)反應(yīng)；AMH介于1～5 pmol/L之間提示低反應(yīng)；介于>5～15 pmol/L說(shuō)明正常反應(yīng)，>15 pmol/L說(shuō)明高反應(yīng)。另有學(xué)者[11]以低反應(yīng)和高反應(yīng)人群作為研究對(duì)象，證實(shí)評(píng)估樣本具有卵巢低反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)的人群作為對(duì)象，研究結(jié)果較好，而對(duì)于正常反應(yīng)及高反應(yīng)人群預(yù)測(cè)效能較差。

近年來(lái)，眾多學(xué)者關(guān)注AMH預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性，但AMH在血液中的成分相對(duì)不穩(wěn)定，采集標(biāo)本后需要立即離心，否則出現(xiàn)的波動(dòng)相對(duì)較大[12]。另外，促排卵方案不同，預(yù)測(cè)效能也有差別，即在長(zhǎng)方案中對(duì)于獲卵數(shù)的預(yù)測(cè)效能超過(guò)拮抗劑方案[13]，因此存在一定的局限性，需要聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

2.4血抑制素B

血抑制素B也是一種糖蛋白激素，主要是由竇前卵泡分泌，在生理上主要的功能是抑制垂體的FSH分泌，年齡越大，血抑制素B水平逐漸降低，如果基礎(chǔ)狀態(tài)血抑制素B<45 ng/L，提示卵巢可能存在低反應(yīng)及卵巢儲(chǔ)備下降。對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能降低的患者，血抑制素B水平降低先于基礎(chǔ)FSH水平的升高，因此，基礎(chǔ)血抑制素B水平可以作為預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性的直接指標(biāo)[14]。血抑制素B水平由于受到促卵泡生成素的影響，在月經(jīng)周期的不同時(shí)間段存在波動(dòng)，預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)的敏感度是40%～80%，特異度是64%～90%[15]，因此，不推薦將血抑制素B作為卵巢反應(yīng)性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

2.5基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)和卵巢體積

在來(lái)月經(jīng)2～4 d經(jīng)過(guò)陰道B超監(jiān)測(cè)直徑2～10 mm的基礎(chǔ)卵泡數(shù)，基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)有效地反映了卵巢儲(chǔ)備功能，有學(xué)者研究顯示，若雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)在3～6個(gè)，則說(shuō)明卵巢的促排卵反應(yīng)性低[16]。采用基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性有較高的準(zhǔn)確性，并且檢測(cè)成本低，其作為卵巢低反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值高于FSH，與AMH等同，是評(píng)估卵巢反應(yīng)性的最佳的單項(xiàng)指標(biāo)[16]。但B超監(jiān)測(cè)主觀性強(qiáng)，檢測(cè)結(jié)果的影響因素較多，包括操作者的水平、測(cè)量?jī)x器的精確度及測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)，因此，準(zhǔn)確測(cè)定基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)是用其評(píng)估卵巢反應(yīng)性的關(guān)鍵。卵巢體積是指卵巢三個(gè)不同角度切面的三個(gè)徑線(xiàn)值乘積的1/2，年齡越大，卵巢體積減小，卵巢儲(chǔ)備降低，其能夠有效地反映卵巢儲(chǔ)備及卵巢反應(yīng)性。

2.6克羅米芬刺激試驗(yàn)

在月經(jīng)周期的5～9 d，患者口服克羅米芬100 mg/d，在月經(jīng)周期的第3天和第10天抽外周血檢測(cè)血清FSH水平，如果第10天FSH水平在10 mIU/ml或者是第3天和第10天的血清FSH水平之和>26 mIU/ml，則提示克羅米芬刺激試驗(yàn)陽(yáng)性，說(shuō)明卵巢可能低反應(yīng)，卵巢儲(chǔ)備功能降低[17]。

3治療方法

3.1一般生活干預(yù)

建立健康的生活飲食方式，避免熬夜，注意鍛煉身體，勞逸結(jié)合，飲食上多吃新鮮水果、蔬菜、高蛋白食品等對(duì)于改善卵巢功能低下及提高卵巢反應(yīng)性有重要的作用。

3.2藥物干預(yù)

3.2.1人工周期治療 主要根據(jù)生理周期外源性補(bǔ)充激素直接作用于卵巢、子宮等生殖器官，能夠有效地促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，達(dá)到調(diào)整月經(jīng)周期的目的，通過(guò)反饋調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌軸，提高患者生活質(zhì)量。目前常用的人工周期的建立方法是短效避孕藥、補(bǔ)佳樂(lè)黃體酮序貫治療及克齡蒙。這種治療方法見(jiàn)效快，但使用時(shí)間長(zhǎng)副作用相對(duì)較大，增加了子宮內(nèi)膜增生及乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌及血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者禁用。

3.2.2青春素 又稱(chēng)脫氫表雄酮，是一種具有類(lèi)似雄激素活性的激素，主要是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺及卵泡膜細(xì)胞一起共同分泌，在人體組織中分布廣泛，能夠在外周組織中轉(zhuǎn)化成雌激素和雄激素[16]。年齡越大，生理性的脫氫表雄酮分泌會(huì)逐漸減少，因此，生理性脫氫表雄酮的水平與人體的衰老相關(guān)。有學(xué)者[18]研究顯示，脫氫表雄酮能夠有效提高卵巢儲(chǔ)備功能、減少非整倍體胚胎的發(fā)生率、降低流產(chǎn)的發(fā)生率及提高妊娠率。另有學(xué)者[19]研究顯示，外源性補(bǔ)充脫氫表雄酮可以從基因水平上改善卵巢儲(chǔ)備功能，機(jī)制可能是從基因水平上提高顆粒細(xì)胞抑凋亡因子。

3.2.3生長(zhǎng)激素 近年來(lái)，生長(zhǎng)激素廣泛應(yīng)用于卵巢功能低下患者，但其有效性還需要進(jìn)一步的研究。有學(xué)者[20]研究顯示，生長(zhǎng)激素能夠刺激胰島素生長(zhǎng)因子的分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝功能，從而進(jìn)一步影響生殖功能。近年來(lái)有學(xué)者[21]研究顯示，生長(zhǎng)激素可以直接作用于生殖內(nèi)分泌軸，從而有效地發(fā)揮生物學(xué)作用。生長(zhǎng)激素主要通過(guò)作用于下丘腦上的生長(zhǎng)激素受體，調(diào)節(jié)性激素的水平。眾多學(xué)者[22-23]研究顯示，生長(zhǎng)激素能夠改善試管嬰兒治療周期的妊娠結(jié)局，另有學(xué)者[24]認(rèn)為生長(zhǎng)激素對(duì)妊娠結(jié)局無(wú)明顯效果，因此，在臨床上對(duì)生長(zhǎng)激素的應(yīng)用還要根據(jù)患者的具體情況來(lái)決定。

3.2.4中藥治療 中醫(yī)藥治療具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)及整體調(diào)控生殖功能的特點(diǎn)，能夠提高卵巢中性激素受體的含量及提高卵巢的反應(yīng)性，進(jìn)一步提高卵巢儲(chǔ)備功能，中藥比較溫和，避免了西藥治療的副作用。有學(xué)者[25]研究顯示，在進(jìn)行輔助生殖技術(shù)對(duì)卵巢低反應(yīng)患者治療前聯(lián)合中藥治療可以有效改善妊娠結(jié)局。

3.3促排卵方案的個(gè)體化選擇

試管嬰兒治療周期常用的方案有長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、微刺激方案、自然周期、短方案等，方案的選擇要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化選擇，如通過(guò)降低降調(diào)節(jié)方案GnRHa劑量。對(duì)于卵巢低反應(yīng)患者在進(jìn)行降調(diào)節(jié)時(shí)減少GnRHa的劑量能夠增加獲卵數(shù)，從而提高卵巢反應(yīng)性。另有學(xué)者[26-27]認(rèn)為，增加促性腺激素的啟動(dòng)劑量能夠改善卵巢的反應(yīng)性。與長(zhǎng)方案相比，選擇拮抗劑方案進(jìn)行控制性促排卵，其促性腺激素刺激天數(shù)明顯縮短，而獲卵數(shù)、臨床妊娠率等無(wú)明顯差異?？傊鶕?jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化選擇促排卵方案。

3.4其他治療

對(duì)于可疑有卵巢早衰的患者，可以采取措施讓其盡快懷孕，或者提前保存卵子；對(duì)于有自身抗體陽(yáng)性的患者，可以采取免疫治療，如糖皮質(zhì)激素、阿司匹林治療等。

綜上所述，對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能低下的患者應(yīng)正確評(píng)估卵巢反應(yīng)性，根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行生活調(diào)節(jié)、藥物干預(yù)治療及選擇個(gè)體化促排卵方案，從而達(dá)到提高卵巢反應(yīng)性的目的。

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（收稿日期：2017-02-17 本文編輯：祁海文）