鐘靜　鄒桂敏　張志堅

【摘要】 目的 探討抗結核藥物性肝功能損害的病例特征和臨床表現(xiàn)。方法 收集410例結核病患者， 分析患者發(fā)生抗結核藥物性肝功能損害的臨床特點及其相關因素。結果 410例結核病患者中， 16.3%（67/410）發(fā)生肝功能損害， 男性肝功能損害比例高于女性， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；各年齡組間肝功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；服藥2個月內(nèi)發(fā)生肝功能損害的患者比例高于服藥>2個月的比例；肝功能損害無癥狀者占65.7%（44/67）， 具有發(fā)熱和黃疸癥狀僅占4.5%。結論 男性是肝功能損害的易患因素， 尤其在治療期的2個月內(nèi)易發(fā)生；必須關注無癥狀肝功能損害病例， 定期進行肝功能檢測， 并采取合適藥物治療措施， 確保完成抗結核治療療程。

【關鍵詞】 抗結核藥物；抗結核藥物性肝功能損害；臨床特點

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.12.003

【Abstract】 Objective To explore the case features and clinical manifestation of anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity. Methods A total of 410 tuberculosis patients were collected， and analysis were made on clinical features of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity and its related factors. Results Among 410 tuberculosis patients， 16.3% （67/410） cases had liver function damage， and liver damage proportion in male was higher than that in female. The difference had statistical significance （P<0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of liver function damage in different age groups （P>0.05）. Proportion of liver function damage within 2 months of meditation was higher than 2 months above of meditation. The asymptomatic cases accounted for 65.7% （44/67）， and fever and jaundice only accounted for 4.5%. Conclusion Male case is susceptible to liver function damage， especially within 2 months of treatment. Attention must be payed to asymptomatic liver function damage cases， and make liver function detection regularly， along with implement of appropriate drug treatment measures， so as to ensure complement of anti-tuberculosis courses.

【Key words】 Antituberculosis drugs； Antituberculosis drugs induced liver function damage； Clinical features

結核病化療過程中， 抗結核藥物性肝功能損害較為常見且最為嚴重；在第三世界國家發(fā)生率為23%～30%[1]。國內(nèi)學者按照國際共識會議標準和美國胸科協(xié)會標準判斷肝功能損害， 使用HRZE四聯(lián)治療方案后， 發(fā)現(xiàn)肝功能損害發(fā)生率為男性15.5%、女性8.3%， 男性發(fā)生率高于女性（P<0.05）[2]。為更好地完成抗結核病治療療程， 開展藥物不良反應監(jiān)測， 現(xiàn)就本院二分所2015年1～6月發(fā)生的肝功能損害患者進行探討， 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 病例來源于2015年1～6月期間廣州市胸科醫(yī)院結核病防治所進行抗結核藥物治療的410例患者。

1. 2 納入標準與排除標準 納入標準[3]參照衛(wèi)計委（原衛(wèi)生部）《肺結核門診診療規(guī)范（2012年版）》；初治結核方案為2HRZE/4HR， 復治結核方案為2HRZE/6HRE， （H：異煙肼0.3 g/d；R：利福平0.45 g/d；Z：吡嗪酰胺1.50 g/d；E：乙胺丁醇0.750 g/d）?？菇Y核治療前， 患者肝功能檢查均顯示正常；抗結核治療后， 2～4周復查肝功能， 隔月、隔周后再檢。排除標準： ①抗結核治療前肝功能異?；颊?；②丙肝患者；③酒精肝肝功能異常者；④肝硬化患者。

1. 3 肝功能損害相關評價標準 根據(jù)國家藥物不良反應監(jiān)測中心于2010年發(fā)布《常見嚴重藥物不良反應技術規(guī)范及評價標準》規(guī)定[4]， 若患者在服用常規(guī)劑量藥物治療過程中， 連續(xù)2次檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）>1倍正常值上限（ULN）（40 U/L）和（或）總膽紅素（TBIL）>1×ULN（20.5 μmol/L）；或單次檢測血清ALT>2×ULN或TBIL>2×ULN， 則可認定為藥物性肝功能損害。

1. 4 觀察指標 ①一般情況：患者性別、年齡、結核類型等；②抗結核藥物性肝功能損害與患者性別、年齡的關系；③抗結核藥物性肝功能損害的臨床表現(xiàn)及肝功能檢測結果；④抗結核藥物與發(fā)生肝功能損害的時間關系。

1. 5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 一般情況 410例結核病患者， 男女比例為2.1∶1 （276/134）；年齡17～80歲， 平均年齡（53.2±9.1）歲。其中結核病初治病例占94.1%（386/410）， 復治病例占5.9%（24/410）。肺結核占97.1%（398/410）， 結核性胸膜炎占2.9%（12/410）；其中67例為抗結核藥物導致肝功能損害病例， 發(fā)生率為16.3%。

2. 2 肝功能損害與性別和年齡關系 67例肝功能損害患者中， 男女比例為3.5∶1（52/15）；不同性別間肝功能損害發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=45.40， P<0.05）。按年齡分為<20歲、21～30歲、31～40歲、41～50歲、51～60歲和>61歲，

患者肝功能損害發(fā)生率分別為19.4%、13.0%、19.3%、17.1%、20.5%和13.5%；各年齡組肝功能損害發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.093， P>0.05）。見表1。

2. 3 肝功能損害與服藥時間關系 67 例肝功能損害患者中， 發(fā)生時間分別在服藥后2周、1個月、2個月、3個月和>3個月， 分別占7.5%、31.3%、40.3%、10.4%和10.4%；如果以2個月分別分組， 則2個月內(nèi)和>2個月發(fā)病分別占79.1%和20.9%；服藥2個月內(nèi)發(fā)生肝功能損害的患者比例高于服藥>2個月的比例。見表2。

2. 4 肝功能損害臨床癥狀 肝功能損害患者中， 僅34.3%（23/67）有明顯臨床癥狀；在臨床癥狀中， 主要癥狀包括胃納差（14.9%）、乏力（9.0%）、精神差（7.5%）、惡心嘔吐和皮膚瘙癢（均為6.0%）， 發(fā)熱和黃疸分別為2、1例， 占4.5%；見表3。

3 討論

肝功能損害已成為影響肺結核臨床療效和預后的一個重要因素， 嚴重的肝功能損害會導致整個抗結核治療過程的中斷， 從而極大地降低了患者抗結核的效果[5， 6]?？菇Y核藥大多數(shù)經(jīng)過肝臟代謝， 且有潛在的肝細胞毒性， 是臨床上引起藥物性肝功能損害的常見藥物[7]。

本調(diào)查顯示， 肝功能損害發(fā)生率為16.3%（67/410）， 與王建云等[8]在蘭州地區(qū)肝功能損害發(fā)生率相類似（15.5%， 117/757）， 但高于日本肝功能損害發(fā)生率（6.7%）[9]。本文中， 男性肝功能損害發(fā)生率高于女性， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）， 這與李文紅等[10]在河北承德地區(qū)的研究結果（17.8%/3.4%）基本一致。究其原因， 可能與女性用藥依從性好及遺傳易感性增高有關；目前肝功能損害反應與性別的關系尚存在爭議。

在肝功能損害患者中， 僅34.3%（23/67）有明顯臨床癥狀；所以定期檢測肝功能很有必要。在肝功能損害患者中， 即使存在一些臨床癥狀（包括胃納差、乏力、精神差、惡心嘔吐和皮膚瘙癢）， 但這些非特異特征也易被忽視；可能發(fā)熱和黃疸癥狀會被重視， 但發(fā)生率偏低（僅4.5%）。肝功能損害患者中， 近80%的肝功能損害出現(xiàn)于藥物治療2個月內(nèi)（本文79.1%）；出現(xiàn)該結果原因可能與采用HRZE聯(lián)合使用有關， 增加了肝功能損害風險[11-16]。所以， 在整個抗結核治療過程中， 特別是最初2個月應當密切監(jiān)測患者的肝功能， 發(fā)現(xiàn)異常時及時調(diào)整治療措施， 以保證安全完成全球結核病控制策略（DOTS）治療， 提高結核病的治愈率。

參考文獻

[1] Jiménezarellanes MA， Gutiérrezrebolledo GA， Meckesfischer M， et al. Medical plant extracts and natural compounds with a hepatoprotective effect against damage caused by antitubercular drugs： A review. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine， 2016， 9（12）：1116-1125.

[2] 陳詩嫻， 周玲， 陳永忠， 等.住院抗結核治療患者藥物性肝炎發(fā)生及轉歸研究 .中華流行病學雜志， 2016， 37（7）：930-934.

[3] 中華人民共和國衛(wèi)生部.肺結核門診診療規(guī)范（2012年版）.中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）， 2013， 5（3）：73-75.

[4] 李凌末， 馬凌飛， 李勝前， 等.412例抗結核藥物導致肝功能損害的臨床評價分析.藥物流行病學雜志， 2016， 25（12）：773-776.

[5] 符志軍， 柯曦， 宗良玉. 122例結核病抗結核后肝功能損害的臨床分析. 醫(yī)藥導報， 2001， 20（12）：787-789.

[6] 李鋒， 盧水華.抗結核藥所致藥物性肝功能損害.中華臨床醫(yī)師雜志， 2014， 23（8）：4173-4176.

[7] Baskaran UL， Sabina EP. Clinical and experimental research in anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity： a review. J Integr Med， 2017， 15（1）：27-36.

[8] 王建云， 賈忠， 馬建軍， 等.危險因素下抗結核藥物致肝損害臨床分析.中國綜合臨床， 2015， 31（13）：45-46.

[9] Mushiroda T， Yanai H， Yoshiyama T， et al. Development of a prediction system for anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Japanese patients . Hum Genome Var， 2016（3）：16014.

[10] 李文紅， 王芳， 付瑩， 等.肺結核藥物性肝損害的相關因素分析.臨床肺科雜志， 2016， 21（11）：2097-2100.

[11]蘇偉明， 伍定輝， 裴新亞. 46例抗結核藥物導致肝功能損害的臨床分析. 中國保健營養(yǎng)， 2014， 24（4）：2606-2607.

[12]楊俊. 抗結核藥物所致肝功能損害46例臨床觀察. 中國實用醫(yī)藥， 2014， 9（18）：157-158.

[13]李向黎， 劉向， 劉萍. 耐多藥結核病人藥物性肝損害46例臨床分析. 醫(yī)學與社會， 2015（B6）：400.

[14]王少鋒. 抗結核藥物致肝損害的臨床分析. 中國保健營養(yǎng)， 2015， 25（15）：270-271.

[15]楊靜， 沈英. 抗結核藥物致藥物性肝損害55例臨床分析. 當代醫(yī)學， 2015（3）：79-80.

[16]戈啟萍， 杜亞東， 聶文娟， 等. 55例抗結核藥物所致重度肝損傷患者的臨床分析. 中國防癆雜志， 2016， 38（6）：504-506.

[收稿日期：2017-02-20]