李萬鑫王寧黃莎莎李北成戴樸

1中國人民解放軍總醫(yī)院外科臨床部耳鼻咽喉頭頸外科（北京100853）

2蘇州大學附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（蘇州215006）

3中國人民解放軍總醫(yī)院外科臨床部小兒外科（北京100853）

·臨床研究·

CHARGE綜合征人工耳蝸植入

李萬鑫1,2王寧3黃莎莎1李北成1戴樸1

1中國人民解放軍總醫(yī)院外科臨床部耳鼻咽喉頭頸外科（北京100853）

2蘇州大學附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（蘇州215006）

3中國人民解放軍總醫(yī)院外科臨床部小兒外科（北京100853）

目的CHARGE綜合征表現為一系列臨床癥狀，包括：眼組織病變（C）、心臟疾?。℉）、后鼻孔閉鎖（A）、生長與發(fā)育延遲和/或中樞神經系統異常（R）、生殖系統發(fā)育不良（G），以及耳部異常和/或耳聾（E）。該病是一種罕見的、通常散發(fā)的、常染色體顯性遺傳的疾病，三分之二的病例由于CHD7基因突變引起。對于出現極重度感音神經性耳聾（SNHL）的該病患者，人工耳蝸植入（CI）對于聽力和語言的療效在文獻報道中存在較大差異。本文總結了三例CHARGE綜合征患者CI的療效，并對相關文獻進行回顧。方法三例診斷為CHARGE綜合征的極重度SNHL患者，在我科接受CI，在常規(guī)術前檢查外，對其CHD7基因進行測序。術后隨訪三年，對其聽覺反應和言語發(fā)育進行監(jiān)測。結果三例患者均成功完成CI，兩例患者查出CHD7基因突變。耳部嚴重畸形的患者，手術難度較大。術后隨訪3年，一例患者有聽力改善，但無言語發(fā)育；一例患者既無聽覺反應，亦無言語發(fā)育；另一例患者聽力明顯改善，言語發(fā)育良好。結論患有極重度SNHL的CHARGE綜合征患者，CI可能改善聽覺反應和言語發(fā)育，但其轉歸并不總是理想的。對于耳部畸形的患者，手術難度較大。

CHARGE綜合征；診斷標準；CHD7基因突變；人工耳蝸植入

Funding:National Scientific Fundation Grant(81230020,81371096),M inistry of Science and Technology Grant (2012BAI09B02)，National Basic Research Program of China(2014CB541706，2014CB541701)，China Postdoctoral Science Fundation Grant(2014M 552649).

Theauthorsdisclaim on conflictof interests.

1 簡介

Pagon于1981年提出，將一系列臨床表現用CHARGE代表，包括：眼組織病變（coloboma，C）、心臟疾?。╤eartdisease，H）、后鼻孔閉鎖（atresia choa?nae，A）、生長與發(fā)育延遲和/或中樞神經系統異常（retarded growth and retarded development and/or centralnervous system anomalies，R）、生殖系統發(fā)育不良（genitalhypoplasia，R），以及耳部異常和/或耳聾（ear anomalies and/or deafness，E）[1]。Lubinsky于1994年證實，上述臨床表現具有病理遺傳相關性，并稱之為CHARGE綜合征[2]。

CHARGE綜合征是一種罕見的、通常散發(fā)的、常染色體顯性遺傳的疾病，三分之二的病例由于CHD7基因突變引起[3]。文獻報道的發(fā)病率差異較大，最高的報道為1/8,500[4]。一年生存率為78%，十年生存率為60%[5]。對于患有極重度感音神經性耳聾（sensorineuralhearing loss,SNHL）的CHARGE綜合征患者，人工耳蝸植入（cochlear implantation, CI）是主要的治療方式。但CI對于這類患者聽力康復和言語發(fā)育的療效，在文獻報道中存在較大差異[6-9]。本文總結了我科三例CHARGE綜合征患者的診療過程和CI對于聽力康復和言語發(fā)育的療效，并對相關文獻進行回顧。

2 方法

三例患有極重度SNHL的CHARGE綜合征患者，收入院接受CI。術前進行影像學檢查、全套聽力學檢查（包括行為測聽、聲導抗、40Hz、DPOAE、ABR潛伏期和閾值、ASSR）、常規(guī)耳聾基因篩查（GJB2，PDS和線粒體DNA）、并進行CHD7基因測序、智力篩查。術后1月開機，定期調機、語訓，并隨訪3年，對患者的聽覺反應和言語發(fā)育進行監(jiān)測，檢查項目包括耳蝸助聽聽閾和言語發(fā)育量表（IT-MAIS）。

最新的CHARGE綜合征診斷標準由Verloes在2005年提出，包括3個主要標準和5個次要標準。主要標準為：1，眼組織病變；2，后鼻孔閉鎖；3，半規(guī)管發(fā)育不良。次要標準為：1，后腦功能不良（腦干和Ⅲ到Ⅻ顱神經異常，包括SNHL）；2，下丘腦-垂體功能異常（包括生長激素和促性腺素不足）；3，耳部畸形（內耳或外耳）；4，縱膈器官畸形（心臟，食管）；5，智力低下。根據這些診斷標準，可以診斷為典型CHARGE（3個主要標準，或2個主要標準和2個次要標準）、部分CHARGE（2個主要標準和1個次要標準）或非典型CHARGE（2個主要標準而無次要標準，或1個主要標準和2個次要標準）[17]。由于主要標準的首字母均為C，Verloes標準也稱為“3C三聯征”。盡管CHARGE綜合征通常是散發(fā)的，家系病例也有報道，并報道了家系內和家系間的差別[18]。

3 結果

3.1病例一

患者（3歲男孩）出生時未通過聽力篩查，3個月聽力篩查通過，6個月聽力篩查又未通過。在8個月進行全套聽力學檢查，確診為極重度SNHL。1歲7個月時接受房間隔缺損修復術和喉成形術，并患有左側隱睪。體格檢查發(fā)現發(fā)育延遲，3歲時體重僅為9.5kg，身高僅有68cm。雙側耳廓畸形，耳垂很小（見圖1）。顳骨CT提示雙側耳蝸、前庭、半規(guī)管發(fā)育不良，顱腦MRI未見大腦異常表現。染色體檢查：46，XY，16q+；CHD7基因檢測：c.2916-2917del(p.Gln972HisfsX22)；GJB2基因、PDS基因和線粒體DNA未見異常；Griffith IQ測試：總IQ 46。診斷為CHARGE綜合征。

由于患者存在喉蹼，麻醉插管非常困難。術中鼻內鏡檢查未見后鼻孔閉鎖。耳后切口行右側CI（MED-EL Sonata），發(fā)現乙狀竇前移明顯，乳突導靜脈粗大，砧骨短突畸形。取出砧骨后發(fā)現鐙骨未發(fā)育，且面神經分叉：上支于原位，下支遮擋圓窗龕。因此，在鼓岬前下部行耳蝸開窗，電極完全植入。術后1月開機，反應良好，定期調機、語訓，并隨訪3年?，F患者耳蝸助聽聽閾52.5 dBHL，術后耳蝸電極電阻在正常范圍7.46-9.70kΩ，神經遙感測試各通道有典型反應，最大舒適閾58.93-69.47qu，最小感覺閾22.62-26.78qu?；颊吣軌蚶斫鈩e人的語言，并做出相應的行為反應，但沒有言語發(fā)育。

圖1 病例一雙側耳廓畸形，耳垂很小Fig.1 Bilateralmalformed pinnaeof patient1, w ith hardly any lobule

3.2病例二

患者（1歲女孩）出生及43天的聽力篩查均未通過，5個月和10個月時行全套聽力檢查，均表現為極重度SNHL。5個月時行未閉動脈導管結扎術。體格檢查發(fā)現患者面部不對稱，右側面部肌肉松弛，右側鼻唇溝淺。顳骨CT示雙側半規(guī)管發(fā)育不良（見圖2），顱腦MRI未見大腦明顯異常。耳聾基因篩查：GJB2基因，235delC雜和突變，PDS基因和線粒體DNA未見異常；CHD7基因未見異常。診斷為CHARGE綜合征。

插管全麻后行鼻內鏡檢查，未見后鼻孔閉鎖。耳后切口行右側CI（MED-ELSonata），術中見面神經后移明顯，圓窗暴露順利，電極完全植入。術后1月開機，反應良好；定期調機、語訓。術后隨訪3年，現患者耳蝸助聽聽閾31.25 dBHL，術后耳蝸電極電阻在正常范圍4.10-10.97kΩ，神經遙感測試各通道有典型反應，最大舒適閾20.66-29.07qu，最小感覺閾2.86-10.23qu?；颊哐哉Z發(fā)育良好，最近一次的IT-MAIS評分[6]（10個問題，每個問題0-4分）得分39分。

圖2 病例二的顳骨CT，可見雙側半規(guī)管畸形，雙側耳蝸無明顯異常。Fig.2 Temporal bone CT of patient2.In her temporal bone CT,malformation of bilateral sem icircular canals can be observed,while no obviousmalformation of bilateral cochleae can beobserved

3.3病例三

患者（1歲2個月女孩）出生及3個月聽力篩查未通過。6個月時行全套聽力學檢查，診斷為極重度SNHL?；加袆用}導管未閉、房間隔缺損和室間隔缺損，未予治療。反復因肺炎住院?；加邢忍煨园變日?，并行雙側晶體摘除術。體格檢查發(fā)現患者雙側耳廓畸形，耳垂非常小。顳骨CT提示雙側半規(guī)管發(fā)育不良（見圖3），顱腦MRI未見大腦明顯異常。耳聾基因篩查：GJB2基因、PDS基因和線粒體DNA未見異常；CHD7基因：c.6372_ 6374het_delCTT。診斷為CHARGE綜合征。

插管麻醉后，行鼻內鏡檢查，未見后鼻孔閉鎖。耳后切口行左側CI（MED-ELSonata），乳突氣化差，導血管豐富；取出砧骨后，見鐙骨畸形，只存在鐙骨上結構；面神經遮擋圓窗龕，因而行耳蝸開窗，電極完全植入。術后1月開機，反應良好；定期調機、語訓。術后隨訪3年。現患者既無聽覺反應，患者亦無言語發(fā)育。患者耳蝸助聽聽閾108.75 dBHL，術后耳蝸電極電阻在正常范圍8.13-10.47kΩ，神經遙感測試各通道有典型反應，最大舒適閾和最小感覺閾不能測定。

圖3 病例三的顳骨CT，雙側半規(guī)管發(fā)育不良，雙側耳蝸無明顯異常（上兩圖為右耳，下兩圖為左耳）。Fig.3 Temporal bone CT of patient3.In her temporal bone CT,hypoplasia of bilateral semicircular canals can be observed,while no obviousmalformation of bilateral cochleae can be observed.The upper two pictures are of the rightear, while the lower two picturesare of the leftear.

4 討論

4.1 CHARGE綜合征耳部表現

CHARGE綜合征患者可表現為多種耳部病變。1986年，Wright報道了4例CHARGE綜合征患者的耳部異常：均發(fā)現嚴重的中耳缺陷，包括聽骨鏈畸形、鐙骨肌缺如、卵圓床閉鎖、面神經走行異常和面神經骨管缺如；亦可出現耳蝸Mondini畸形和前庭器官異常[10]。2001年，Amiel報道了3例CHARGE綜合征病例，發(fā)現了半規(guī)管未發(fā)育/發(fā)育不良，但沒有眼組織病變和后鼻孔閉鎖，因而提出將顳骨畸形作為CHARGE綜合征的主要診斷標準之一[11]。2012年，Holcomb報道了17例CHARGE綜合征病例（共30耳），16耳發(fā)現內聽道狹窄或閉鎖（其中1耳聽力正常）；8例患極重度SNHL的患者行內聽道MRI（共14耳），在13耳發(fā)現蝸神經變細或缺如[12]。2016年，DonnaM.Martin報道了16例確診CHD7基因突變的CHARGE綜合征患者，最常見的臨床表現是內耳畸形、外耳畸形、聽力損失、顱神經功能異常，和發(fā)育遲緩[13]。

4.2 CHARGE綜合征的病因

2006年，Aramaki報道，在臨床診斷為CHARGE綜合征的24例兒童患者中，17例（71%）發(fā)現了CHD7基因突變[14]。染色體結構域解旋酶DNA結合蛋白（Chromodomain helicase DNA-bind?ing protein,CHD）屬于一個進化保守的蛋白大家族，在染色絲組織中發(fā)揮作用。CHD7基因位于8q12.1，188 kb，具有37個編碼外顯子和1個非編碼外顯子。CHD7蛋白含有2997個氨基酸殘基，對一系列發(fā)育通路具有調節(jié)作用，因而可以解釋CHARGE綜合征具有多種臨床表現。CHD7基因突變多為無義突變和移碼突變[3]。而且，CHD7基因突變被認為是兒童半規(guī)管未發(fā)育的主要原因[15]。2014年，CHARGE綜合征病因學研究的一個突破在《Nature》雜志報道，發(fā)育過程中p53的異常激活可以促進CHARGE綜合征表型的出現，從而提出CHARGE綜合征發(fā)病機制中p53的關鍵作用[16]。

4.3 CHARGE綜合征診斷標準

本文報道的三個病例，表現為耳部畸形（耳廓、乳突、中耳、耳蝸、前庭和半規(guī)管的畸形），極重度SNHL，生長和發(fā)育遲緩，隱睪，和先天性心臟病（動脈導管未閉、房間隔缺損和室間隔缺損）。均可以診斷為非典型CHARGE。病例一和病例三發(fā)現了CHD7基因突變。值得指出的是，這三個病例都沒有發(fā)現后鼻孔閉鎖，但都發(fā)現了先天性心臟病和極重度SNHL，也許表型上的差異會有地域差異的原因。也許隨著更多病例的報道，診斷標準會進行修訂，將先天性心臟病或極重度SNHL列為主要標準，起碼對于中國的CHARGE綜合征群體應該進行這方面的考慮。

4.4 CI對于CHARGE綜合征極重度SNHL的療效

2007年，Lanson報道了11例患有極重度SNHL的CHARGE患兒，10例接受CI，1例因發(fā)育嚴重遲緩未行CI。聽力學測試顯示所有CI患兒均有聽力學改善，但程度不同且效果有限。其結論為：盡管CI改善了患兒對環(huán)境的感知，但沒有促進言語的發(fā)育[6]。2010年，Arndt報道了10例類似病例，結論相同[7]。然而，Meinzen-Derr[8]and Southwell[9]報道了不同的結果，他們在2010年分別報道了4例病例，所有CI患者均有言語技能的提高，盡管提高的速度緩慢、程度差別較大；他們認為，CHARGE綜合征患兒行CI挑戰(zhàn)較大，但恰當的選擇病例，可以實現成功的聽力學和生活質量轉歸。

顳骨的靜脈異常尤其值得注意。Friedmann報道了18例CHARGE綜合征病例，其中10例（56%）發(fā)現了顳骨的靜脈異常。最常見的是導靜脈粗大（5例），其中2例伴有同側乙狀竇或頸靜脈孔發(fā)育不良；其它異常包括巖竇異常，頸靜脈球異常（包括頸靜脈球高位遮擋圓窗龕）；在接受CI的6例中，4例由于靜脈的異常改變了手術入路（在切開乳突的過程中，或耳蝸開窗的過程中）。耳科手術過程中，對這些異常靜脈結構的識別，是避免災難性大出血的關鍵[19]。

CHARGE綜合征患者行CI難度較大，根據我們的經驗，以下幾個因素需要考慮：1，全面的術前評估很關鍵，應準確把握CI適應證，不能有明顯的禁忌證；2，與患者父母有良好的溝通，使其對CI的療效有合理的預期；3，多學科團隊很重要，尤其是麻醉醫(yī)生，仔細評估患者的上氣道以進行相應的準備；4，術中操作需仔細，因為顳骨可能存在多種畸形，包括乙狀竇前位、導靜脈粗大、聽骨鏈畸形、面神經畸形或走行異常、以及圓窗龕被遮擋等[21]。

盡管Ahn,J.H.報道，無論患者的內耳畸形和智力如何，CI對于CHARGE綜合征患者的極重度SNHL都有很好的療效[20]，我們認為，對于CHARGE綜合征患者極重度SNHL行CI時，一定要告知親屬可能存在的術中風險和不良轉歸[22]。

5 結論

CHARGE綜合征是一種罕見的、通常散發(fā)的、常染色體顯性遺傳的疾病，三分之二的病例由于CHD7基因突變引起。對于患有極重度SNHL的CHARGE綜合征患者，CI可能改善其聽覺反應和言語發(fā)育，但其轉歸并不總是理想的。對于耳部畸形的患者，手術難度較大。

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Cochlear im plantation in CHARGE syndrome

LIWanxin1,2，WANGNing3，HUANGShasha1，LIBeicheng1，DAIPu1

1Otorhinolaryngology-Head&Neck Surgery Department,SurgicalDepartment, Chinese PLAGeneralHospital,Beijing,China.
2Otorhinolaryngology-Head&Neck Surgery Department,The FirstAffiliated Hospitalof Soochow University, Suzhou 215006,China.
3Departmentof Pediatric Surgery,ChinesePLAGeneralHospital.

DAIPu Email:daipu301@vip.sina.com

Objective The acronym,CHARGE,represents a set of clinical presentations,including:C-coloboma, H-heart disease,A-atresia choanae,R-retarded grow th and retarded developmentand/or central nervous system anomalies,G-genital hypoplasia,and E-ear anomalies and/or deafness.CHARGE syndrome is a rare,usually sporadic autosomal dominant hereditary disease,2/3 of which caused by CHD7 genemutation.For CHARGE patientsw ith profound sensorineuralhearing loss(SNHL),discrepancy of outcome after cochlear implantation(CI)exists in literatures.Materials and M ethods Three patients w ith profound SNHL diagnosed w ith CHARGE syndrome were hospitalized and

CI,w ith their CHD7 genes sequenced.They were followed up for 3 year after operation,and hearing response and language development weremonitored.Results All three patients received CI,and CHD7 genemutations were found in two patients.Surgical procedureswere rather difficult in casesw ith severemalformation.After three years offollow-up w ith hearing and language rehabilitation,one patientshowed hearing response,butno language development; one patient showed neither hearing response,nor language development;while the 3rd patient showed both hearing response and good language development.Conclusions For CHARGE patients w ith profound SNHL,CImay improve their auditory response and language skills,but surgical procedures are difficult,depending on the degree ofmalformation,w ith outcomesnotalwaysoptim istic.

CHARGE syndrome;Diagnostic criteria;CHD7 genemutation;Cochlear implantation

R764

A

1672-2922（2017）02-180-5

2017-02-07審核人：劉軍）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.008

國家自然科學基金（81230020，81371096），科技部基金（2012BAI09B02），973項目（2014CB541706，2014CB541701），中國博士后科學基金（2014M552649）。

李萬鑫，博士，主治醫(yī)師，研究方向:人工耳蝸植入

李萬鑫、王寧、黃莎莎為并列第一作者

戴樸，Email:daipu301@vip.sina.com