李瑞敏

（焦作市婦幼保健院婦科，河南 焦作 454000）

地屈孕酮治療不明原因復發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

李瑞敏

（焦作市婦幼保健院婦科，河南 焦作 454000）

目的：觀察地屈孕酮片治療不明原因復發(fā)性自然流產(chǎn)（URSA）的療效及對人絨毛膜促性腺激素（hCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）的影響。方法：將200例URSA患者隨機分為兩組，地屈孕酮組給予地屈孕酮片治療，對照組只進行觀察。另設健康組30例，觀察三組血E2、hCG、P水平，通過比較流產(chǎn)率，分娩孕周，嬰兒體質(zhì)量，低體質(zhì)量嬰兒出生率來觀察地屈孕酮對URSA的治療作用。結果：地屈孕酮組E2、hCG、P的水平均略高于對照組孕婦，但無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與對照組比較，地屈孕酮組可以減少早產(chǎn)，降低低體質(zhì)量嬰兒的出生率（P＜0.05）。口服地屈孕酮有增加新生兒的體質(zhì)量趨勢，但差異不存在統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：地屈孕酮片治療URSA可以降低早產(chǎn)，降低低體質(zhì)量嬰兒的出生率，有一定的臨床價值。

復發(fā)性流產(chǎn)；地屈孕酮；免疫調(diào)節(jié)；人絨毛膜促性腺激素；雌二醇；孕酮

自然流產(chǎn)是懷孕的一個最常見的并發(fā)癥，約15%的孕婦會發(fā)生。我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的流產(chǎn)稱為復發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA），約0.5%～2%的婦女經(jīng)歷復發(fā)性流產(chǎn)。但大多數(shù)專家認為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風險與3次者相近。RSA的病因復雜，目前已知的病因有染色體異常、生殖道解剖異常、內(nèi)分泌失調(diào)、感染性疾病、血栓前狀態(tài)、免疫因素等，將近50%的復發(fā)性流產(chǎn)原因不明，稱為原因不明的復發(fā)性流產(chǎn)（unknown reason-caused spontaneous abortion，URSA）。地屈孕酮可以提高子宮內(nèi)膜容受性，抑制子宮平滑肌收縮，提高孕酮誘導的封閉因子水平參與胚胎保護性免疫調(diào)節(jié)，促進一氧化氮（NO）合成改善子宮血流灌注來改善妊娠結局，預防再次流產(chǎn)的發(fā)生。根據(jù)2015年《黃體支持與孕激素補充共識》,復發(fā)性流產(chǎn)為孕酮使用的適應證。但是RSA患者是否需要黃體支持及孕激素補充仍有爭議。Hass DM研究認為雖然孕期對孕婦常規(guī)補充黃體酮并不能有效降低總體流產(chǎn)率[1]，但證據(jù)顯示，RSA患者在孕期補充黃體酮可顯著降低RSA的發(fā)生率。而最近Coomarasamy A發(fā)表的一項隨機雙盲對照研究提示[2]，RSA孕婦應用孕酮并未改善妊娠結局。本文旨在通過對我院URSA患者應用地屈孕酮治療后的療效觀察，為URSA患者是否應用孕酮治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2014年6月-2016年10月收治的URSA患者200例，健康孕婦30例，URSA患者均符合《婦產(chǎn)科學》中的診斷標準[3]，無生殖系統(tǒng)解剖結構異常以及器質(zhì)性病變，自身及伴侶染色的體核型正常，內(nèi)分泌功能正常，優(yōu)生4項檢查正常，自身抗體正常，伴侶精液檢查正常，無外界以及環(huán)境原因?qū)е孪日琢鳟a(chǎn)，無全身性疾病、神經(jīng)性疾病、吸煙、酗酒以及近期應用同類藥物。200例URSA患者隨機分為對照組與對照組地屈孕酮組，各100例。對照組年齡20～35歲，平均年齡（26.7±3.8）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)為（2.5±1.15）次。地屈孕酮組100例，年齡20～35歲，平均年齡（26.0±3.6）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)為(2.65±1.7)次。健康組30例年齡20～35歲，平均年齡（27.4±3.6）歲,既往無流產(chǎn)史。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。三組患者均在我院定期產(chǎn)檢隨訪至分娩。

1.2 治療方法

地屈孕酮組確診妊娠后，予地屈孕酮10 mg（首次加倍），2次/d，至妊娠20周。兩組患者均囑臥床休息，禁止性生活，并給予其心理疏導。三組孕婦常規(guī)口服葉酸，維生素E，懷孕6～10周每周抽血測定血人絨

數(shù)據(jù)選擇SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組患者血清hCG、E2和P值比較

孕8周地屈孕酮組與對照組相比，P的水平略低于對照組，E2、hCG水平略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組與健康組相比均降低（P＜0.05）；在孕12周時，地屈孕酮組E2、hCG、P的水平均略高于對照組孕婦，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 三組各項指標對比

健康組，對照組，地屈孕酮組在年齡，體質(zhì)量指數(shù)方面無明顯差異。但有復發(fā)性流產(chǎn)史患者流產(chǎn)率明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，口服地屈孕酮組流產(chǎn)率明顯降低，孕周延長，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在新生兒出生體質(zhì)量方面，口服地屈孕酮組略高于對照組，但無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；口服地屈孕酮組與對照組比較，出生低體質(zhì)量兒更少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。毛膜促性腺激素（hCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P），定期超聲觀察胚胎發(fā)育狀況并給予相應處理，正規(guī)孕檢，隨訪整個孕期至妊娠結束。若患者癥狀加重，P值不升反降，超聲顯示胚胎停止發(fā)育，終止妊娠。

1.3 統(tǒng)計學方法

表1 各組患者血清hCG、E2和P值比較

表2 三組各項指標對比

3 討論

胚胎的一半遺傳物質(zhì)來源于父系，母體免疫系統(tǒng)把胚胎表達的異于母系的組織抗原視為一個半同種異體移植物，母胎免疫耐受反應增強。正常妊娠胚胎需要母體免疫系統(tǒng)對父方來源的胎兒抗原發(fā)生免疫識別，在宮內(nèi)正常發(fā)育，這種現(xiàn)象稱為母胎免疫耐受[4]。免疫耐受微環(huán)境失調(diào)可導致RSA。目前研究認為，自然殺傷細胞（NK）數(shù)量及活性異常、封閉抗體缺乏與URSA密切相關。

地屈孕酮可以誘導淋巴細胞生成孕酮誘導封閉因子，激活淋巴細胞合成非細胞毒性Th2細胞，降低細胞毒性Th1細胞的水平，降低RSA發(fā)生率，在母體界面抑制NK細胞活化，誘導封閉抗體的合成，利于妊娠的繼續(xù)[5]。

孕激素促進子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，減少子宮內(nèi)膜環(huán)氧合酶-1（COX-1）含量，從而降低前列腺素的合成，有利于胚泡植入。促進母胎界面免疫耐受，保護妊娠。孕酮誘導封閉因子是胚胎保護性免疫調(diào)節(jié)和胚胎存活的關鍵，Kalinka J等[6]研究發(fā)現(xiàn)口服地屈孕酮可使孕酮誘導阻斷因子（PIBF）增加至健康孕婦的水平，而妊娠時間與正常孕婦無顯著差異，新生兒出生體質(zhì)量與正常孕婦組無顯著差異。

本文通過對地屈孕酮組和對照組的反復早期流產(chǎn)患者進行比較研究，發(fā)現(xiàn)地屈孕酮組E2、hCG、P治療后高于觀察對照組，地屈孕酮治療后流產(chǎn)率也明顯降低，所以地屈孕酮能有效治療URSA。此外，補充地屈孕酮可以減少早產(chǎn)，降低低體質(zhì)量嬰兒的出生率,對于妊娠結局有明顯改善。

[1]Haas DM,Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,10(2): CD003511.

[2]Coomarasamy A,Williams H,Truchanowicz E,et a1.A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages[J].N Engl J Med,2015,373(22):2141-2148．

[3]樂杰.婦產(chǎn)科學[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:39-89.

[4]Bao SH,Shuai W,Tong J,et al.Increased expression of Tolllikereceptor 3 in decidual natural killer cells of patients with unexplained recurrent spontaneous miscarriage[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,165(2):326-330．

[5]Norwitz ER.Schust DJ,Fisher SJ.Implantation and the survival of early pregnancy[J].N Engl J Med, 2001,345(19):1400-1408.

[6]Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesteroneinduced blocking factor concentrations in women with threatened abortion[J]. Am J Reprod Immunol, 2005, 53(4):166-171.

本文編輯：魯守琴

Treatment of Recurrent Abortion Due to Unknown Reason by Dydrogesterone

Li Rui-min

(Department of Gynaecology, Jiaozuo Maternal and Child Health Care Hospital, Henan Jiaozuo 454000, China)

Objective：To observe the curative of dydrogesterone on unknown reason-caused spontaneous abortion (URSA) as well as influence on human chorionic gonadotropin (hCG), estradiol (E2) and progesterone (P). Methods：A total of 200 patients with URSA were randomly divided into trial and control groups. The patients in trial group were treated with dydrogesterone, while those in control group were untreated. Another 30 healthy women were served as healthy control groups. The E2, hCG and P levels in blood in three groups were determined, and the curative effects were evaluated by comparing the abortion rate, gestational weeks at time of delivery, body mass of newborns and birth rate of newborn with low body mass. Results：The E2, hCG and P levels of patients after treatment with dydrogesterone were slighly higher than those in control group (P＞0.05). Dydrogesterone reduced the premature delivery and the birth rate of newborns with low body masses (P＜0.05). The body mass of newborns delivered by the mothers treated with dydrogesterone showed an increasing tendency (P＞0.05). Conclusion：The treatment of URSA with dydrogesterone reduced the premature delivery and the birth rate of newborns with low body masses, which was of a certain significance in clinic.

Recurrent Spontaneous Abortion; Dydrogesterone; Immune Regulation; Human Chorionic Gonadotropin; Estradiol; Progesterone;

R714.21

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.016

2017-4-20

李瑞敏，女，碩士，主治醫(yī)師。研究方向：婦科腫瘤及內(nèi)分泌。E-mail：350991932@qq.com