核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的應(yīng)用探討

何榆梅

【摘要】 目的：探討核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的應(yīng)用效果。方法：將2013年12月-2014年11月在筆者所在醫(yī)院治療的81例乙型肝炎后肝硬化患者為研究對象，根據(jù)患者自愿原則進(jìn)行分組并采用不同的核苷類藥物進(jìn)行治療，并在治療1年后對評價(jià)指標(biāo)內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對比。結(jié)果：采用恩替卡韋治療的乙組和采用替諾福韋治療的丙組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著優(yōu)于采用替比夫定治療的甲組（P<0.05）；乙、丙兩組的HBeAg陽性患者的ALT復(fù)常率顯著優(yōu)于甲組（P<0.05）；三組HBeAg陽性患者的HHBV DNA低于檢測下線率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：治療乙型肝炎后肝硬化的核苷類藥物中，替諾福韋、恩替卡韋的綜合治療效果顯著優(yōu)于替比夫定，替諾福韋和恩替卡韋均有較好的療效，但替諾福韋具有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率和更優(yōu)的治療效果。

【關(guān)鍵詞】 核苷類藥物； 乙型肝炎后肝硬化； 治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.15.019 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）15-0035-02

乙型肝炎后肝硬化是指長期存在患者肝細(xì)胞內(nèi)的乙型肝炎病毒在肝細(xì)胞核內(nèi)大量復(fù)制病毒中的核酸部分，并不斷刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生致敏淋巴細(xì)胞及相應(yīng)的抗體，乙型肝炎病毒再與致敏淋巴細(xì)胞和相應(yīng)抗體結(jié)合后使肝細(xì)胞被不斷破壞，并同時(shí)產(chǎn)生纖維因子而增強(qiáng)纖維母細(xì)胞合成膠原作用，并致使肝內(nèi)纖維組織不斷增生，隨著纖維組織的不斷進(jìn)展使患者肝組織的小葉中央?yún)^(qū)和門管區(qū)等處的纖維間隔將互相連接，使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)改建而形成肝硬化[1]。臨床代償期主要表現(xiàn)為乏力、腹脹、肝脾輕度腫大、輕度黃疸，肝掌、蜘蛛痣等，失代償期表現(xiàn)為乏力、消瘦、面色晦暗、尿少、下肢浮腫、腹水、胸水、脾大、脾功能亢進(jìn)等，并可伴有如上消化道出血、肝昏迷、低血壓休克等并發(fā)癥，嚴(yán)重危害患者的身心健康和生命質(zhì)量[2]。目前對于該疾病的治療尚無根本性藥物和方法，以早期發(fā)現(xiàn)和阻止病程進(jìn)展為治療宗旨[3]。為此筆者進(jìn)行核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的應(yīng)用探討研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年12月-2014年11月在筆者所在醫(yī)院治療的81例乙型肝炎后肝硬化患者為研究對象，將患者分組并采用不同藥物進(jìn)行治療，甲組：29例，男18例，女11例，年齡36～63歲，平均（48.4±2.3）歲；病程3～9年，平均（6.7±1.3）年。乙組：27例，男16例，女11例，年齡35～61歲，平均（49.1±2.6）歲；病程4～11年，平均（7.2±1.2）年。丙組：25例，男15例，女10例，年齡34～65歲，平均（48.3±2.9）歲，病程3～10年，平均（6.9±1.1）年。81例患者經(jīng)臨床多項(xiàng)檢查（HBsAg、HCV等實(shí)驗(yàn)室檢查及ALT、AST檢查、肝臟病理組織活檢等）均得以確診，均已進(jìn)入失代償期，三組患者為自愿選擇治療用藥并排除用藥禁忌特征且均簽署治療知情同意書，三組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對三組患者均進(jìn)行一般性治療如靜脈輸入高滲葡萄糖液以補(bǔ)充熱量，保持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，采用如葡醛內(nèi)酯片、維生素C等保肝、降酶、退黃等治療。對甲組患者采用替比夫定（國藥準(zhǔn)字H20070028，北京諾華制藥有限公司，規(guī)格為600 mg×7 S）進(jìn)行治療：采用口服方式給藥（飯前或飯后），600 mg/次，1次/d，以3個(gè)月為一用藥療程。對乙組患者采用恩替卡韋（國藥準(zhǔn)字H20100019，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格為0.5 mg×7片）進(jìn)行治療：采用空腹口服方式給藥（餐前或餐后至少2 h），0.5 mg/次，1次/d，以3個(gè)月為一用藥療程。對丙組患者采用替諾福韋[國藥準(zhǔn)字H20153090，葛蘭素史克（天津）有限公司，規(guī)格為300 mg]進(jìn)行治療：采用空腹或與食物同時(shí)服用方法給藥，300 mg/次，1次/d，以3個(gè)月為一用藥療程。

1.3 觀察指標(biāo)

將治療后的HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陽性指標(biāo)變化值（ALT復(fù)常率、HHBV DNA低于檢測下線率）及不良反應(yīng)率為評價(jià)指標(biāo)內(nèi)容，其中HHBV DNA檢測下線為400拷貝/ml。并在患者治療的1年后（或48周后）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將收集的評價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用字2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

乙、丙兩組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；乙、丙兩組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著優(yōu)于甲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 三組HBeAg陽性患者指標(biāo)變化值比較

乙、丙兩組的ALT復(fù)常率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），乙、丙兩組的ALT復(fù)常率顯著優(yōu)于甲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；三組的HHBV DNA低于檢測下線率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

乙型病毒性肝炎不能及時(shí)有效控制就會逐漸向肝硬化發(fā)展。已有研究表明乙肝患者5～10年就可發(fā)展成肝硬化[4]，其中慢性乙型病毒性肝炎患者每5年大約有12%～25%可進(jìn)展至代償期肝硬化，而代償期肝硬化患者每5年大約有20%～23%進(jìn)展至失代償期肝硬化，失代償期肝硬化也就是終末期肝病，年死亡率可高達(dá)20%～57%[5]。目前對于乙型肝炎后肝硬化的治療原則是堅(jiān)持長期服用安全性高的抗病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯等核苷類藥物，為此筆者進(jìn)行本文內(nèi)容的研究。

替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）聚合酶的活性，其抑制HBV復(fù)制的機(jī)制為：通過口服被吸收后可被細(xì)胞激酶磷酸化而轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式，并通過與HBV DNA聚合酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的天然底物競爭而抑制該酶活性，具有較高的血清轉(zhuǎn)換率（HBeAg陽性轉(zhuǎn)陰率）和較強(qiáng)的抗病毒作用，另外可以用于患有慢性乙肝的孕婦和高病毒載量孕婦的孕后期母嬰阻斷[6]；恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物藥品，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有強(qiáng)烈的抑制作用，能通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，并通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭而抑制多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的活性（啟動(dòng)的活性、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成活性、HBV DNA正鏈的合成活性），具有良好的抗病毒藥效，不良反應(yīng)也較少，長期服用的安全性良好，但該藥的妊娠安全性不高，女性患者如有生育要求，應(yīng)在懷孕前6個(gè)月停用改用其他藥物[7]；替諾福韋是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1的活性，該藥中的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈，并且在體外可有效對抗多種病毒，包括部分對核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的毒株，是強(qiáng)效抗病毒藥物，并具有較高的妊娠安全性，女性患者可在孕期全程服用[8]。在研究中筆者發(fā)現(xiàn)三種藥物采用口服方式均有較強(qiáng)的生物利用率。通過本文研究，筆者從結(jié)果中可以看到，三種核苷類藥物對乙型肝炎后肝硬化均有較好的療效，但比較而言替諾福韋具有更好的治療效果，采用該藥治療1年后患者的轉(zhuǎn)陰率顯著領(lǐng)先，其HBeAg陽性患者的ALT復(fù)常率和HHBV DNA低于檢測下線率也最為優(yōu)異，同時(shí)其不良反應(yīng)率也為最低，充分表明該藥在治療乙型肝炎后肝硬化中的安全性、可靠性、有效性。由于本研究樣本數(shù)較少，所以本研究的結(jié)果并不具有代表性。

綜上所述，在治療乙型肝炎后肝硬化使用的核苷類藥物中，替諾福韋、恩替卡韋的綜合治療效果顯著優(yōu)于替比夫定，其中替諾福韋具有最佳的綜合療效，但目前替諾福韋的價(jià)格較高，所以在給患者選擇藥物時(shí)應(yīng)綜合考慮并合理選擇。

參考文獻(xiàn)

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