靳雨辰 綜述，陳立波 審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200233

甲狀腺癌靶向化療進展

靳雨辰 綜述，陳立波 審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200233

陳立波，留德醫(yī)學(xué)博士，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師，核醫(yī)學(xué)研究室副主任，上海市抗癌協(xié)會甲狀腺腫瘤專業(yè)委員會委員，中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)甲狀腺癌專業(yè)委員會副主任委員。曾任德國海德堡大學(xué)與德國癌癥研究中心客座科學(xué)家、橫濱市立大學(xué)客座研究員。曾獲世界核醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)盟“杰出貢獻獎”、日本核醫(yī)學(xué)會“亞洲青年研究者獎”、上海市“醫(yī)學(xué)科技獎”、上海市“科技啟明星”等獎項和榮譽。主持國家自然科學(xué)基金、上海市科技啟明星計劃等科研課題6項，臨床和研究方向為甲狀腺疾病的診治和腫瘤分子影像診斷。以第一作者或通信作者在Thyroid、J Nucl Med及J Clin Endocrinol Metab等專業(yè)期刊上發(fā)表20余篇甲狀腺疾病診治臨床和基礎(chǔ)研究的SCI論文。

由于傳統(tǒng)治療方法療效所限，晚期甲狀腺癌患者的死亡風(fēng)險居高不下。近年來，靶向化療在抑制甲狀腺癌生長及延長患者無進展生存期上顯示出良好的療效，但也帶來了一些臨床困惑。該文綜述了激酶抑制劑在甲狀腺癌靶向化療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及面臨的臨床問題，更新甲狀腺癌的治療策略并提出未來的研究方向。

甲狀腺癌；靶向化療；激酶抑制劑

據(jù)美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果(Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2016年美國甲狀腺癌新發(fā)病例達64 300例，1 980例患者因甲狀腺癌死亡［1］。和許多其他國家相似，在過去的近20年里，中國甲狀腺癌的發(fā)病率也出現(xiàn)了持續(xù)快速的增長［2］。從組織病理學(xué)上，分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)約占95%，甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)占2%～5%，另外1%～3%為甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)［3］。大多數(shù)DTC患者可采用手術(shù)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制及放射性碘(radioactive iodine，RAI)進行治療。而MTC和ATC并非分化型甲狀腺濾泡細胞，因而無法進行RAI治療，主要依賴于手術(shù)治療［3-5］。

在預(yù)后方面，雖然大多數(shù)DTC患者的預(yù)后良好，5年總生存率可達97.8%［3］，但仍有5%～15%的DTC由于失去攝碘功能而成為放射性碘難治性DTC(radioactive iodine refractory-DTC，RR-DTC)，此類患者的5年生存率為66%，10年生存率僅為10%［6-8］。其中，伴有遠處轉(zhuǎn)移的RR-DTC患者的存活時間僅為2.5～3.5年［6,9］。晚期RR-DTC構(gòu)成了甲狀腺癌相關(guān)死亡病例的主要部分［3］。未分化或間變性甲狀腺癌惡性程度最高，其5年總生存率小于5%［5,10-11］。MTC的預(yù)后與DTC相似，缺乏有效且持久的系統(tǒng)治療是晚期MTC和DTC生存率低的主要原因［12］。1974年，美國批準多柔比星用于治療晚期甲狀腺癌，該藥物隨即成為此類患者標(biāo)準系統(tǒng)治療模式，但其臨床療效十分有限且不良反應(yīng)顯著限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用［13-15］。

隨著甲狀腺癌分子病理機制研究的不斷深入，以激酶抑制劑為代表的靶向化療逐步在晚期甲狀腺癌的治療中得到越來越廣泛的應(yīng)用，該技術(shù)的出現(xiàn)標(biāo)志著甲狀腺癌治療跨入了新時代。目前認為，進展性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性RR-DTC患者可考慮接受分子靶向藥物治療(圖1)。但新治療方式在取得療效的同時，也帶來了適應(yīng)證、治療時機、對總生存的影響及靶向化療策略的優(yōu)化等關(guān)乎其未來研究方向的諸多問題。

在作用機制方面，靶向化療主要通過抑制腫瘤血管生成或抑制腫瘤細胞增殖及存活而發(fā)揮其治療作用。腫瘤生長依賴于血管形成向腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)驅(qū)動腫瘤血管形成，并與腫瘤大小和預(yù)后差相關(guān)。血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)在血管形成中起輔助作用。多靶點化療藥大多可抑制VEGF和PDGF，從而抑制血管形成并截斷腫瘤血供。靶向化療也可以干擾絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，又稱AKT)途徑調(diào)節(jié)腫瘤細胞信號通路并控制其增殖和存活［6］。

根據(jù)文獻檢索結(jié)果，用于治療進展性晚期RR-DTC、MTC和ATC的靶向化療藥物主要包括凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼、樂伐替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、司美替尼、伊馬替尼、莫特塞尼、達拉非尼和維羅非尼等。其中，凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼和樂伐替尼治療晚期甲狀腺癌的適應(yīng)證已通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)等相關(guān)機構(gòu)的批準，而其他靶向化療藥物仍處于研究中?，F(xiàn)就不同組織病理類型甲狀腺癌的靶向化療的療效和不良反應(yīng)等進行綜述。

圖1 晚期甲狀腺癌的診治流程Fig. 1 Algorithm for the management of advanced thyroid cancer

1 RR-DTC

RR-DTC是目前甲狀腺癌治療領(lǐng)域的主要難題之一，RR-DTC患者常伴有廣泛轉(zhuǎn)移灶而無法采用局部治療手段［16］。當(dāng)患者出現(xiàn)咯血、呼吸困難及疼痛等癥狀或病情快速進展(通常定義為14個月內(nèi))時建議進行靶向化療。

1.1 索拉非尼

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可抑制的靶點包括VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)、PDGF受體(PDGF receptor，PDGFR)、RET和RAF［17］。它是第1個獲得FDA批準用于治療RR-DTC的靶向化療藥(2013年)，療效顯著且不良反應(yīng)較低［18-22］。在1項納入417例患者的Ⅲ期臨床隨機對照試驗中［23］，索拉非尼組的中位無進展生存期(progression free survival，PFS)達10.8 個月，而安慰劑組僅為5.8個月，疾病進展或死亡風(fēng)險降低約41%(HR=0.59，95%CI：0.45～0.76，P＜0.000 1)。索拉非尼組的客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)為12.2%，而安慰劑組僅為0.5%( P＜0.000 1)。64%的患者因不良反應(yīng)而減量，其中手足皮膚反應(yīng)和腹瀉最常見。其他嚴重不良反應(yīng)包括高血壓(9.7%)、體質(zhì)量減輕(5.8%)、疲勞(5.8%)和低鈣血癥(9.2%)。此外，33%的患者在治療過程中出現(xiàn)血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高，18.8%的患者出現(xiàn)藥物戒斷不良反應(yīng)。4.3%的治療組患者出現(xiàn)繼發(fā)惡性腫瘤(皮膚鱗狀細胞癌最常見)，而安慰劑組僅為1.9%。

此外，1項Ⅱ期臨床研究評價了索拉非尼誘導(dǎo)RR-DTC再分化的作用。該研究共納入32例患者，盡管經(jīng)26周的治療后有19例患者(59%)取得臨床獲益，但對21例患者進行診斷性碘掃后發(fā)現(xiàn)所有遠處轉(zhuǎn)移灶均無RAI的再攝取表現(xiàn)［24］。

1.2 樂伐替尼

樂伐替尼的靶點包括了VEGFR、成纖維生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)、PDGFR、RET和KIT［25］。2015年，樂伐替尼成功獲得FDA批準用于治療RR-DTC［19,26］。該Ⅲ期臨床隨機對照研究共納入392例進展性RR-DTC患者。其中，樂伐替尼組的中位PFS達18.3個月，安慰劑組僅為3.6個月(HR=0.21，95%CI：0.14～0.31，P＜0.001)；ORR分別為62.1%和3.7%。嚴重不良反應(yīng)主要包括高血壓(43%)、蛋白尿(10%)和血栓栓塞(6.5%)。其他不良反應(yīng)包括QTc間期延長(8%)、腎衰竭(4.2%)和胃腸瘺(1.5%)。雖然67.8%的患者在接受樂伐替尼治療的過程中因嚴重不良反應(yīng)而減量，但大多數(shù)不良反應(yīng)在對癥處理或減量后可以得到緩解［27］。

1.3 帕唑帕尼

帕唑帕尼可靶向V E G F R、P D G F和c-KIT［28］。在1項納入39例進展迅速的轉(zhuǎn)移性RR-DTC患者的Ⅱ期臨床研究中，18例(49%)獲得了部分緩解(partial response，PR)［29］。此外，一項納入68例RR-DTC患者的研究發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼治療下的療效反應(yīng)與Tg值的變化并不一致，治療后獲得PR的20例患者甲狀腺球蛋白最低值高于獲得疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)的28例［30］。

1.4 舒尼替尼

舒尼替尼可靶向PDGFR、VEGFR和FGFR［31］。1項納入23例RR-DTC患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，舒尼替尼治療可使26%的患者獲得客觀緩解，無完全緩解(complete response，CR)病例，中位PFS為8.0個月［32］。另1項Ⅱ期試驗納入了35例患者(28例RR-DTC，7例MTC)，總體ORR為31%［33］。其中，RRDTC的ORR為28%，MTC的ORR為50%。在另1項納入57例RR-DTC患者的回顧性分析中，舒尼替尼治療的PR率為35%。其中，25例將舒尼替尼作為二線藥物的患者的ORR為20%，而作為首選治療時，ORR則高達47%［34］。

1.5 司美替尼

司美替尼是一種MEK1/2特異性抑制劑［35］。與上述其他藥物不同，雖然司美替尼的直接抗腫瘤作用不佳，但其可恢復(fù)甲狀腺癌對RAI的攝?。?6-38］。1項納入24例晚期RR-DTC患者的研究發(fā)現(xiàn)，60%的患者在司美替尼治療后出現(xiàn)RAI攝取增加，在隨后的RAI治療中，PR率高達62%。研究還發(fā)現(xiàn)，具有NRAS突變的患者攝取RAI增加顯著［38］。 此外，Ⅱ期臨床研究還發(fā)現(xiàn)司美替尼可以提高中危至高危DTC患者甲狀腺殘留消融成功率［39］。

1.6 其他藥物

在達拉非尼誘導(dǎo)再分化的小樣本臨床研究中，10例接受達拉非尼治療的BRAFV600E突變型PTC患者中有6例患者可發(fā)現(xiàn)新的RAI攝取灶。其中，2例在接受RAI治療后獲得PR，ORR達20%［40］。上述分子靶向化療藥物誘導(dǎo)甲狀腺癌再分化研究納入的患者數(shù)量較小，尚需更大樣本量的研究予以證實。

凡德他尼和卡博替尼在RR-DTC患者中的應(yīng)用尚處于臨床試驗階段。1項納入145例RR-DTC患者的凡德他尼Ⅱ期隨機對照研究提示，治療組的中位PFS為11.1個月，安慰劑組的中位PFS為5.9個月(HR=0.63；60%CI：0.54～0.74)。亞組分析顯示，凡德他尼治療PTC患者的中位PFS為16.2個月，安慰劑組為5.9個月；凡德他尼治療濾泡狀甲狀腺癌(follictalar thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)或ATC患者的中位PFS為7.7個月，安慰劑組為5.6個月［41］。應(yīng)特別指出，治療組FTC患者甲狀腺球蛋白水平并無明顯降低，因此有學(xué)者提出凡德他尼更適合PTC患者，而不適合FTC和ATC［42］?？ú┨婺嵋部勺鳛镽R-DTC患者的二線用藥，在RR-DTC患者的Ⅰ期臨床試驗中，15例患者中有53%(95%CI：27%～79%)達到PR［43］。

2 MTC

MTC較為少見，預(yù)后較差。疾病的進展常通過降鈣素、CEA倍增時間及影像學(xué)檢查來確定。根據(jù)現(xiàn)有文獻，MTC的分子靶向治療指征為進展性晚期患者。

2.1 凡德他尼

2011年，凡德他尼成為第1個被FDA批準用于治療MTC的多靶點靶向化療藥，可抑制RET、VEGFR和EGFR靶點［19,44-45］。1項納入331例晚期MTC患者的Ⅲ期隨機對照臨床試驗評估了凡德他尼的療效和安全性［45］，研究發(fā)現(xiàn)，凡德他尼組的中位PFS達30.5個月，而安慰劑組為19.3個月(HR=0.46，95%CI：0.31%～0.69，P＜0.001)。凡德他尼治療組的ORR達45%，而安慰劑組僅為13%。隨機分配到安慰劑組后因病情進展而交叉進行凡德他尼治療后，患者的降鈣素和癌胚抗原水平亦顯著降低。凡德他尼最常見的嚴重不良反應(yīng)包括腹瀉(11%)、高血壓(9%)和QT間期延長(8%)。

2.2 卡博替尼

卡博替尼為靶向RET、VEGFR和MET的多靶點靶向化療藥［19,46］。2012年，卡博替尼獲得FDA批準用于治療MTC。1項共納入330例不可切除的局部晚期或進展性MTC患者的Ⅲ期隨機對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，卡博替尼組的中位PFS為11.2個月，安慰劑組為4個月(HR=0.28，95%CI：0.19～0.40，P＜0.001)［47］?？ú┨婺峤MORR為28%，而安慰劑組為0(P＜0.001)。與安慰劑組相比，卡博替尼組降鈣素和癌胚抗原水平顯著下降?？ú┨婺嶙畛Ｒ姷膰乐夭涣挤磻?yīng)包括腹瀉(16%)、手足皮膚反應(yīng)(13%)、疲勞(10%)、高血壓(8.4%)和胃腸道穿孔(3%)。79%的患者因不良反應(yīng)需要中止服藥或換藥。

2.3 阿昔替尼

阿昔替尼是第2代VEGFR抑制劑，可靶向VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3［48］。1項共納入60例患者的Ⅱ期臨床研究提示，阿昔替尼治療MTC的ORR達30%(95%CI：19%～43%)，中位PFS為21個月(95%CI：13%～46%)［49］。另1項納入52例晚期MTC和進展性RR-DTC病例的Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，阿昔替尼治療(5 mg，每天2次)可獲得高達34.6%的PR，中位總生存期(overall survival，OS)為118.4周［50］。

2.4 樂伐替尼

Schlumberger等［51］開展的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，樂伐替尼在治療晚期MTC中的ORR和疾病控制率均較高, 中位至反應(yīng)期(time to response，TTR)短。該研究共納入59例患者，ORR為36% (95%CI：24%～49%)，PR率達80%(95%CI：67%～89%)，44%的患者達到SD，TTR為3.5個月(95%CI：1.9～3.7)，中位PFS為9.0個月(95%CI：7.0～NE)。主要的3/4級不良反應(yīng)包括腹瀉(14%)、高血壓(7%)、食欲下降(7%)、乏力(5%)、吞咽困難(5%)和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶增加(5%)。研究還發(fā)現(xiàn)，RET原癌基因與預(yù)后無關(guān)。

2.5 帕唑帕尼

帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性MTC的療效較好且總體不良反應(yīng)可控。1項共納入35例患者的多中心Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，有5例患者(14.3%)達到PR(90%CI：5.8%～27.7%)，中位PFS和中位OS分別為9.4和19.9個月，主要不良反應(yīng)包括高血壓(33%)、乏力(14%)、腹瀉(9%)和肝功能異常(6%)。3例患者(8.6%)因不良反應(yīng)停藥，1例患者因停藥死亡［52］。

2.6 莫特塞尼和索拉非尼

莫特塞尼治療MTC的ORR僅為2%［53］。而1項納入15例MTC患者的Ⅱ期研究提示，索拉非尼治療組的ORR可達25%［54］。鑒于卡博替尼和凡德他尼尚未在中國上市，開展索拉非尼治療晚期MTC的臨床研究或指征外用藥似乎更加可行。

3 ATC

ATC是惡性程度最高的罕見甲狀腺腫瘤，此類患者的中位生存期約為6個月。長期以來，ATC患者的臨床管理以手術(shù)、化療、放療和臨終關(guān)懷為主［55］。目前以單獨使用或聯(lián)合靶向化療藥物進行的臨床研究包括索拉非尼、舒尼替尼、伊馬替尼和帕唑帕尼。

3.1 帕唑帕尼

Bible等［56］進行了臨床前研究并對15例患者進行了多中心單臂Ⅱ期臨床研究提示，15例接受帕唑帕尼治療(800 mg/d)的患者的中位TTP為62 d，中位OS為111 d。有4例患者需要降低劑量，12例患者因疾病進展而停止治療，1例因腫瘤出血死亡。最終，患者全部死亡，其中2例患者在治療后分別存活9.9和35.0個月。嚴重不良反應(yīng)包括高血壓(13%)和咽喉痛(13%)。

3.2 伊馬替尼

伊馬替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制v-A b l、c-K i t和PDGFR［57-58］。Ha等［59］對11例ATC患者進行了伊馬替尼治療，治療后8周無患者CR，2例PR，4例SD，6個月的無進展生存率為36%(95%CI：9%～65%)。6個月的總生存率為45%(95%CI：16%～70%)。最常見的不良反應(yīng)是水腫(25%)，其他3級不良反應(yīng)包括疲勞和低鈉血癥(12.5%)，無4級不良反應(yīng)或治療相關(guān)死亡，總體耐受性良好。

3.3 索拉非尼

Savvides等［60］進行了1項共納入20例ATC患者的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，20例患者中有10%的患者PR，25%的患者SD。中位OS為1.9個月，1年存活率達20%。主要不良反應(yīng)包括高血壓和皮疹。

4 結(jié)語

總之，隨著Ⅲ期臨床研究對分子靶向化療藥物療效和不良反應(yīng)研究結(jié)果的陸續(xù)公布，F(xiàn)DA等機構(gòu)快速批準了凡德他尼、卡博替尼治療MTC和索拉非尼、樂伐替尼治療RR-DTC，晚期甲狀腺癌的治療已跨入新的時代(表1)。

當(dāng)前，靶向化療藥物在甲狀腺癌領(lǐng)域的推薦適應(yīng)證仍應(yīng)是進展性或晚期RR-DTC和MTC患者。但在相對較長的治療過程中，藥物相關(guān)不良反應(yīng)不容忽視。其他靶向化療藥物由于缺乏大樣本隨機對照臨床研究予以驗證，可作為二線治療策略。雖然上述靶向化療藥物在治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的晚期甲狀腺癌中顯示出一定的療效和安全性，有望在未來得到更為廣泛的臨床應(yīng)用。但是，與其他類型的腫瘤相比，甲狀腺癌的分子靶向藥物治療研究和應(yīng)用才剛剛起步，積累的數(shù)據(jù)還十分有限，還有許多問題尚待解決。例如：靶向化療對患者總生存的影響究竟如何？如何選擇靶向治療的最佳時機？應(yīng)該單獨使用還是聯(lián)合用藥？如何提升靶向藥物介導(dǎo)131I治療的有效性？能否根據(jù)甲狀腺癌的基因突變類型或其他分子標(biāo)志物優(yōu)化靶向化療藥物的選擇？解決這些實際問題迫切需要開展更多的基礎(chǔ)和臨床研究。

表1 甲狀腺癌靶向化療藥物Tab. 1 Targeted chemotherapeutic drugs for thyroid cancer

［1］ Cancer Stat Facts. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) stat fact sheets: Thyroid cancer［EB/OL］. 2017-03［2017-03］. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ thyro.html.

［2］ CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015［J］. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

［3］ HAUGEN B R, ALEXANDER E K, BIBLE K C, et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer［J］. Thyroid, 2016, 26(1): 1-133.

［4］ WELLS S A, ASA S L, DRALLE H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma［J］. Thyroid, 2015, 25(6): 567-610.

［5］ HADDAD R I, LYDIATT W M, BALL D W, et al. Anaplastic thyroid carcinoma, version 2.2015［J］. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(9): 1140-1150.

［6］ WORDEN F. Treatment strategies for radioactive iodinerefractory differentiated thyroid cancer［J］. Ther Adv Med Oncol, 2014, 6(6): 267-279.

［7］ BIBLE K C, RYDER M. Evolving molecularly targeted therapies for advanced-stage thyroid cancers［J］. Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13(7): 403-416.

［8］ CATARGI B, GUYOT M, TEYNIé J, et al. New therapies for refractory differenciated thyroid cancer: Who, when, how, why?［J］. Med Nucl, 2012, 36(1): 29-33.

［9］ SU D H, CHANG S H, CHANG T C. The impact of locoregional recurrences and distant metastases on the survival of patients with papillary thyroid carcinoma［J］. Clin Endocrinol (Oxf), 2015, 82(2): 286-294.

［10］ VEIGA L H S, NETA G, ASCHEBROOK-KILFOY B, et al. Thyroid cancer incidence patterns in Sao Paulo, Brazil, and the U.S. SEER program, 1997-2008［J］. Thyroid, 2013, 23(6): 748-757.

［11］ SHI X, LIU R, BASOLO F, et al. Differential clinicopathological risk and prognosis of major papillary thyroid cancer variants［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2016, 101(1): 264-274.

［12］ MASSOLL N, MAZZAFERRI E L. Diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma［J］. Clin Lab Med, 2004, 24(1): 49-83.

［13］ MARTINS R G, RAJENDRAN J G, CAPELL P, et al. Medullary thyroid cancer: options for systemic therapy of metastatic disease?［J］. J Clin Oncol, 2006, 24(11): 1653-1655.

［14］ SHERMAN S I. Cytotoxic chemotherapy for differentiated thyroid carcinoma［J］. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010, 22(6): 464-468.

［15］ ALI S M, HE J, CARSON W, et al. Extended antitumor response of a BRAF V600E papillary thyroid carcinoma to vemurafenib［J］. Case Rep Oncol, 2014, 7(2): 343-348.

［16］ RIESCO-EIZAGUIRRE G, GALOFRé J C, GRANDE E, et al. Spanish consensus for the management of patients with advanced radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer［J］. Endocrinol Nutr, 2016, 63(4): e17-e24.

［17］ WILHELM S M, CARTER C, TANG L Y, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis［J］. Cancer Res, 2004, 64(19): 7099-7109.

［18］ CHEN L, SHEN Y, LUO Q, et al. Response to sorafenib at a low dose in patients with radioiodine-refractory pulmonary metastases from papillary thyroid carcinoma［J］. Thyroid, 2011, 21(2): 119-124.

［19］ Center for Drug Evaluation and Research. Approved Drugs - Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications［EB/OL］. https://www.fda.gov/Drugs/ InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm.

［20］ GUPTA-ABRAMSON V, TROXEL A B, NELLORE A, et al. Phase Ⅱ trial of sorafenib in advanced thyroid cancer［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(29): 4714-4719.

［21］ SHAH M H, KLOOS R T, RINGEL M D, et al. Phase Ⅱ trial of sorafenib in metastatic thyroid cancer［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(10): 1675-1684.

［22］ PASCHKE R, BROSE M S, JARZAB B, et al. Updated overall survival analysis of patients with locally advanced or metastatic radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer (RAI-rDTC) treated with sorafenib on the phase 3 DECISION trial［J］. J Clin Oncol, 2014, 37(Suppl 5): 120.

［23］ BROSE M S, NUTTING C M, JARZAB B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial［J］. Lancet, 2014, 384(9940): 319-328.

［24］ HOFTIJZER H, HEEMSTRA K A, MORREAU H, et al. Beneficial effects of sorafenib on tumor progression, but not on radioiodine uptake, in patients with differentiated thyroid carcinoma［J］. Eur J Endocrinol, 2009, 161(6): 923-931.

［25］ MATSUI J, YAMAMOTO Y, FUNAHASHI Y, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition［J］. Int J Cancer, 2008, 122(3): 664-671.

［26］ SCOTT L J. Lenvatinib: first global approval［J］. Drugs, 2015, 75(5): 553-560.

［27］ SCHLUMBERGER M, TAHARA M, WIRTH L J, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer［J］. N Engl J Med, 2015, 372(7): 621-630.

［28］ HARRIS P A, BOLOOR A, CHEUNG M, et al. Discovery of 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfonamide (Pazopanib), a novel and potent vascular endothelial growth factor receptor inhibitor［J］. J Med Chem, 2008, 51(15): 4632-4640.

［29］ BIBLE K C, SUMAN V J, MOLINA J R, et al. Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers: results of a phase 2 consortium study［J］. Lancet Oncol, 2010, 11(10): 962-972.

［30］ BIBLE K C, SUMAN V J, MOLINA J R, et al. 15thinternational thyroid congress program and meeting abstracts［C］. Thyroid, 2015, 25(S1): P1-A337.

［31］ SUN L, LIANG C, SHIRAZIAN S, et al. Discovery of 5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial and platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase ［J］. J Med Chem, 2003, 46(7): 1116-1119.

［32］ BIKAS A, KUNDRA P, DESALE S, et al. Phase 2 clinical trial of sunitinib as adjunctive treatment in patients with advanced differentiated thyroid cancer［J］. Eur J Endocrinol, 2016, 174(3): 373-380.

［33］ CARR L L, MANKOFF D A, GOULART B H, et al. PhaseⅡ study of daily sunitinib in FDG-PET-positive, iodinerefractory differentiated thyroid cancer and metastatic medullary carcinoma of the thyroid with functional imaging correlation［J］. Clin Cancer Res, 2010, 16(21): 5260-5268.

［34］ ATALLAH V, HOCQUELET A, DO CAO C, et al. Activity and safety of sunitinib in patients with advanced radioiodine refractory thyroid carcinoma: a retrospective analysis of 57 patients［J］. Thyroid, 2016, 26(8): 1085-1092.

［35］ HUYNH H, SOO K C, CHOW P K H, et al. Targeted inhibition of the extracellular signal-regulated kinase kinase pathway with AZD6244 (ARRY-142886) in the treatment of hepatocellular carcinoma［J］. Mol Cancer Ther, 2007, 6(1): 138-146.

［36］ ADJEI A A, COHEN R B, FRANKLIN W, et al. Phase Ⅰpharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral, small-molecule mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) in patients with advanced cancers［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(13): 2139-2146.

［37］ HAYES D N, LUCAS A S, TANVETYANON T, et al. PhaseⅡ efficacy and pharmacogenomic study of selumetinib (AZD6244; ARRY-142886) in iodine-131 refractory papillary thyroid carcinoma with or without follicular elements［J］. Clin Cancer Res, 2012, 18(7): 2056-2065.

［38］ HO A L, GREWAL R K, LEBOEUF R, et al. Selumetinibenhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer［J］. N Engl J Med, 2013, 368(7): 623-632.

［39］ Pazopanib hydrochloride in treating patients with advanced thyroid cancer［EB/OL］. ［2017-05-08］. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00625846.

［40］ HUILLARD O, TENENBAUM F, CLERC J, et al. Redifferentiation of iodine-refractory BRAF V600E-mutant metastatic papillary thyroid cancer with dabrafenib-letter［J］. Clin Cancer Res, 2015, 21(24): 5639-5639.

［41］ LEBOULLEUX S, BASTHOLT L, KRAUSE T, et al. Vandetanib in locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 2 trial［J］. Lancet Oncol, 2012, 13(9): 897-905.

［42］ NARAYANAN S, COLEVAS A D. Current standards in treatment of radioiodine refractory thyroid cancer［J］. Curr Treat Options Oncol, 2016, 17(6): 30.

［43］ CABANILLAS M E, BROSE M S, HOLLAND J, et al. A phase Ⅰ study of cabozantinib (XL184) in patients with differentiated thyroid cancer［J］. Thyroid, 2014, 24(10): 1508-1514.

［44］ ROBINSON B G, PAZ-ARES L, KREBS A, et al. Vandetanib (100 mg) in patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(6): 2664-2671.

［45］ WELLS S A Jr, ROBINSON B G, GAGEL R F, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phaseⅢ trial［J］. J Clin Oncol, 2012, 30(2): 134-141.

［46］ KURZROCK R, SHERMAN S I, BALL D W, et al. Activity of XL184 (Cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(19): 2660-2666.

［47］ ELISEI R, SCHLUMBERGER M J, MüLLER S P, et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer［J］. J Clin Oncol, 2013, 31(29): 3639-3646.

［48］ HU-LOWE D D, ZOU H Y, GRAZZINI M L, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3［J］. Clin Cancer Res, 2008, 14(22): 7272-7283.

［49］ LOCATI L D, LICITRA L, AGATE L, et al. Treatment of advanced thyroid cancer with axitinib: phase 2 study with pharmacokinetic/pharmacodynamic and quality-of-life assessments［J］. Cancer, 2014, 120(17): 2694-2703.

［50］ Study Of AG-013736 in patients with131I-refractory thyroid cancer - full text view ［EB/OL］. 2017-05-08 ［2017-05-08］. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00389441.

［51］ SCHLUMBERGER M, JARZAB B, CABANILLAS M E, et al. A phase Ⅱ trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in advanced medullary thyroid cancer［J］. Clin Cancer Res, 2016, 22(1): 44-53.

［52］ BIBLE K C, SUMAN V J, MOLINA J R, et al. A multicenter phase 2 trial of pazopanib in metastatic and progressive medullary thyroid carcinoma: MC057H ［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(5): 1687-1693.

［53］ SCHLUMBERGER M J, ELISEI R, BASTHOLT L, et al. Phase Ⅱ study of safety and efficacy of motesanib in patients with progressive or symptomatic, advanced or metastatic medullary thyroid cancer［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(23): 3794-3801.

［54］ AHMED M, BARBACHANO Y, RIDDELL A, et al. Analysis of the efficacy and toxicity of sorafenib in thyroid cancer: a phase Ⅱ study in a UK based population［J］. Eur J Endocrinol, 2011, 165(2): 315-322.

［55］ KEUTGEN X M, SADOWSKI S M, KEBEBEW E. Management of anaplastic thyroid cancer［J］. Gland Surg, 2015, 4(1): 44-51.

［56］ BIBLE K C, SUMAN V J, MENEFEE M E, et al. A multiinstitutional phase 2 trial of pazopanib monotherapy in advanced anaplastic thyroid cancer［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9): 3179-3184.

［57］ BUCHDUNGER E, ZIMMERMANN J, METT H, et al. Selective inhibition of the platelet-derived growth factor signal transduction pathway by a protein-tyrosine kinase inhibitor of the 2-phenylaminopyrimidine class［J］. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995, 92(7): 2558-2562.

［58］ HEINRICH M C, GRIFFITH D J, DRUKER B J, et al. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor［J］. Blood, 2000, 96(3): 925-932.

［59］ HA H T, LEE J S, URBA S, et al. A phase Ⅱ study of imatinib in patients with advanced anaplastic thyroid cancer［J］. Thyroid, 2010, 20(9): 975-980.

［60］ SAVVIDES P, NAGAIAH G, LAVERTU P, et al. PhaseⅡ trial of sorafenib in patients with advanced anaplastic carcinoma of the thyroid［J］. Thyroid , 2013, 23(5): 600-604.

［61］ LAM E T, RINGEL M D, KLOOS R T, et al. Phase Ⅱ clinical trial of sorafenib in metastatic medullary thyroid cancer［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(14): 2323-2330.

［62］ COHEN E E W, TORTORICI M, KIM S, et al. A phase Ⅱtrial of axitinib in patients with various histologic subtypes of advanced thyroid cancer: long-term outcomes and pharmacokinetic/pharmacodynamic analyses［J］. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74(6): 1261-1270.

Research progress in targeted chemotherapy for thyroid cancer

JIN Yuchen, CHEN Libo (Department of Nuclear Medicine, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, China)

CHEN Libo E-mail: libochen888@hotmail.com

Due to the limited efficacy of traditional therapies, the risk of death in patients with advanced thyroid cancer remains high. In recent years, targeted chemotherapy has shown prospective effects on inhibiting the growth of thyroid cancer and prolonging progression-free survival in these patients, but also brings some clinical confusion. Consequently, this paper reviewed the application status and clinical problems of targeted chemotherapy in thyroid cancer. In addition, treatment strategies of thyroid cancer and the future perspectives were also presented.

Thyroid cancer; Targeted chemotherapy; Kinase inhibitor

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.06.009

R736.1

A

1007-3639(2017)06-0451-08

2017-04-10）

國家自然科學(xué)基金(81671711，81271609)；上海啟明星計劃(12QH1401600)。

陳立波 E-mail: libochen888@hotmail.com