王鵬鴿 胡芝芝 張丹丹 王 夢 楊 娟 朱鳳鳴 裴廣暢 廖文慧 姚 穎 徐 鋼 曾 銳

·論著·

不同類型肝素對維持性血液透析患者骨密度的影響

王鵬鴿 胡芝芝 張丹丹 王 夢 楊 娟 朱鳳鳴 裴廣暢 廖文慧 姚 穎 徐 鋼 曾 銳

目的 研究不同類型低分子肝素對維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者骨密度（born mineral density，BMD）的影響。方法 選擇2014年10月至2015年5月在華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液透析中心接受治療且無明顯出血傾向的MHD患者88例，根據(jù)透析過程中的肝素使用情況，將88例MHD患者分為低分子肝素鈉組、低分子肝素鈣組和普通肝素組。低分子肝素鈉組中有13例使用低分子肝素鈉注射液，31例使用依諾肝素鈉注射液，19例使用低分子量肝素鈉注射液。收集受試者的臨床資料包括性別、年齡、透析時(shí)間、透析方式、內(nèi)瘺位置、原發(fā)疾病、不同類型肝素使用時(shí)間、抗高血壓藥物使用情況、血壓、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、血鉀、血磷、血鈣、堿性磷酸酶、全段甲狀旁腺素、透析前尿素氮、血肌酐、尿酸和血總膽固醇。用骨密度儀檢測所有患者BMD，所有結(jié)果以T－Score表示。BMD采用WHO推薦的T－Score評(píng)分法：T≥－1為骨質(zhì)正常；－2．5＜T＜－1為骨量減少；T≤－2．5為骨質(zhì)疏松。結(jié)果 與普通肝素組比較，低分子肝素鈣組血鈣磷乘積明顯升高（P＜0．05）；與低分子肝素鈣組比較，低分子肝素鈉組堿性磷酸酶明顯升高（P＜0．05），BMD減低的發(fā)病率明顯增加（P＜0．05）。低分子肝素鈉組內(nèi)，依諾肝素鈉注射液組的平均BMD水平明顯低于低分子量肝素鈉注射液組（P＜0．05），但是低分子量肝素鈉注射液組、依諾肝素鈉注射液組和低分子肝素鈉注射液組的骨質(zhì)疏松率無明顯差異。結(jié)論 使用低分子肝素鈣對MHD患者的BMD影響較小，骨質(zhì)疏松發(fā)生率會(huì)相對較少，對患者的生存質(zhì)量較好。

維持性血液透析；低分子肝素；骨密度；骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是影響維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者生活質(zhì)量的主要并發(fā)癥之一，臨床上主要應(yīng)用活性維生素D、鈣磷結(jié)合劑、鈣劑、擬鈣劑、充分血液透析等方法改善患者的骨質(zhì)代謝紊亂，但是血液透析患者骨代謝異常的發(fā)生率仍然居高不下［1－2］。有研究表明低分子肝素和普通肝素都會(huì)增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生率［3－4］，但是低分子肝素對骨質(zhì)疏松的影響比普通肝素小。那么作為血液透析治療中常用的抗凝藥［5－6］，不同類型的低分子肝素對血液透析患者骨質(zhì)疏松的影響如何？本研究擬通過比較不同類型的低分子肝素對MHD患者骨密度（born mineral density，BMD）的影響，探討不同類型低分子肝素與BMD的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對象

選擇2014年10月至2015年5月在華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液透析中心接受治療且無明顯出血傾向的MHD患者88例，其中男50例，女38例，平均年齡（53．2±17．6）歲。88例MHD患者原發(fā)病為慢性腎小球腎炎50例，狼瘡腎炎2例，高血壓腎損害10例，痛風(fēng)性腎病4例，糖尿病腎臟疾病6例，原因不明16例。所有患者均使用肝素抗凝，并簽署知情同意書。

二、方法

1．分組 根據(jù)所有患者透析過程中的肝素使用情況，將88例使用不同類型肝素透析患者分為低分子肝素鈉組、低分子肝素鈣組和普通肝素組。低分子肝素鈉組63例，其中男35例，女28例，平均年齡（53．4±16．2）歲，平均透析時(shí)間（54．5±31．1）個(gè)月，肝素使用時(shí)間（32．5±15．3）個(gè)月；63例患者中有13例使用低分子肝素鈉注射液，31例使用依諾肝素鈉注射液，19例使用低分子量肝素鈉注射液。低分子肝素鈣組11例，其中男5例，女6例，平均年齡（53．1±22．9）歲，平均透析時(shí)間（26．3±11．0）個(gè)月，肝素使用時(shí)間（32．6±12．2）個(gè)月。普通肝素組14例，其中男10例，女4例，平均年齡（55．3±18．0）歲，平均透析時(shí)間（47．4±26．9）個(gè)月，肝素使用時(shí)間（32．3±15．8）個(gè)月。3組性別、年齡、平均透析時(shí)間、肝素使用時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），具有可比性。

2．BMD檢測 采用Beam－Med Ltd公司的Sunlight MiniOmni超聲骨密度檢測儀，監(jiān)測前用標(biāo)準(zhǔn)模塊進(jìn)行系統(tǒng)校準(zhǔn)。測定部位為非優(yōu)勢側(cè)前臂橈骨中遠(yuǎn)1／3部位。準(zhǔn)確記錄受測者姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量并輸入微機(jī)。待掃描全部結(jié)束之后，微機(jī)自動(dòng)打印MHD患者橈骨遠(yuǎn)端骨密度，結(jié)果以T－Score記錄。BMD采用WHO推薦的T－Score評(píng)分法：T≥－1骨質(zhì)正常；－2．5＜T＜－1骨量減少；T≤－2．5骨質(zhì)疏松。

3．實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 MHD患者檢測BMD時(shí)于透析前空腹取血，送同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測血常規(guī)、血生化和全段甲狀旁腺素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；所有符合正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床基本情況比較

普通肝素組、低分子肝素鈉組與低分子肝素鈣組的血紅蛋白、血鉀、血鈣、血磷、C反應(yīng)蛋白、血總膽固醇、iPTH、透析前尿素氮、肌酐和尿酸等臨床指標(biāo)無無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）；低分子肝素鈣組血鈣磷乘積高于普通肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；與低分子肝素鈣組比較，低分子肝素鈉組堿性磷酸酶明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。（表1）

表1 3組臨床指標(biāo)的比較

二、各組BMD的差異

低分子肝素鈉組與低分子肝素鈣組相比，BMD明顯降低（P＜0．05），骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯升高（P＜0．05）。低分子肝素鈉組內(nèi)，依諾肝素鈉注射液組的平均BMD水平明顯低于低分子量肝素鈉注射液組（P＜0．05），但是低分子量肝素鈉注射液組、依諾肝素鈉注射液組和低分子肝素鈉注射液3組的骨質(zhì)疏松率無明顯區(qū)別。（表2～3）

表2 不同類型肝素組骨密度的比較

表3 不同類型肝素組各型骨密度所占比例

討 論

腎性骨病是指發(fā)生于慢性腎衰竭的骨代謝疾病，以血鈣、血磷、iPTH、維生素D代謝異常為特征，臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨骼畸形等，且易發(fā)生病理性骨折［7－8］。循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明，腎性骨病已經(jīng)成為嚴(yán)重影響終末期腎病患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間的重要并發(fā)癥［9］。MHD患者的骨病常常表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松。目前，骨質(zhì)疏松主要依靠測定BMD診斷［10］，BMD測定是確診骨量變化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在一般人群的有效性及對骨折的預(yù)測價(jià)值均已得到大家共識(shí)［11］。近期研究發(fā)現(xiàn)，BMD降低是MHD患者病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］，表明BMD降低和骨質(zhì)疏松對患者生存質(zhì)量的影響不容忽視。

骨質(zhì)疏松的發(fā)生與破骨細(xì)胞破壞骨結(jié)構(gòu)、溶解骨小梁、降低骨密度有關(guān)［13］。低分子肝素能影響破骨細(xì)胞的形成和活性，促進(jìn)骨吸收從而影響骨形成；亦能抑制成熟破骨細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)目及活性增加［14－15］。另外，低分子肝素還能通過抑制X因子而產(chǎn)生酶鏈反應(yīng)，阻止成骨細(xì)胞的形成，加重骨代謝紊亂［16］。本研究發(fā)現(xiàn)在MHD患者中，使用低分子肝素鈉患者的平均BMD水平明顯低于低分子肝素鈣患者，說明使用低分子肝素鈉會(huì)明顯加重MHD患者的BMD減低，增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。

Muir等［16］研究表明低分子肝素和普通肝素都可以降低骨的形成，但只有普通肝素可以通過增加破骨細(xì)胞的數(shù)目和活性，增加骨吸收。故低分子肝素造成骨量流失的作用要低于普通肝素，在骨代謝上顯示了更好的安全性［17］。肝素類藥物對骨代謝的作用可能涉及到了破骨細(xì)胞抑制凝集素、護(hù)骨素及硬化素等多種途徑［18］。本研究對不同類型的低分子肝素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈉組平均BMD水平與低分子肝素鈣組相比明顯降低，該結(jié)果與Folwarczna等［19］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的結(jié)果一致，這可能與低分子肝素鈣自身對骨的力學(xué)特征如骨結(jié)、斷裂負(fù)載、骨骼變形等的影響較小有關(guān)。另外，其鈣制劑對骨鈣的補(bǔ)充也可能影響了鈣代謝，增加了鈣沉積。因此，低分子肝素鈣制劑對MHD患者骨代謝的負(fù)性影響相對較弱。

本研究發(fā)現(xiàn)在3種不同類型的低分子肝素鈉中，依諾肝素鈉注射液組的平均BMD水平明顯低于低分子量肝素鈉注射液組（P＜0．05），這與Folwarczna等［20］在大鼠體外實(shí)驗(yàn)中觀察到依諾肝素鈉的骨毒性明顯高于其他低分子肝素鈉的結(jié)果一致。但是，本研究低分子量肝素鈉注射液組、依諾肝素鈉注射液組和低分子肝素鈉注射液組的骨質(zhì)疏松率無明顯區(qū)別。其中低分子量肝素鈉注射液組骨質(zhì)疏松百分率為21．1%，低分子肝素鈉注射液組骨質(zhì)疏松百分率為30．8%，依諾肝素鈉注射液組骨質(zhì)疏松百分率為48．4%。可能是由于本研究中納入的樣本量差異較大，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)時(shí)可能存在誤差，擴(kuò)大樣本量之后進(jìn)行χ2檢驗(yàn)可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也是本研究的不足之處。

綜上所述，在MHD患者中，使用低分子肝素鈣對患者的BMD影響較小，骨質(zhì)疏松發(fā)生率會(huì)相對較少，對患者的生存質(zhì)量較好。

［1］ Malluche HH，Davenport DL，Cantor T，et al．Bone mineral density and serum biochemical predictors of bone loss in patients with CKD on dialysis［J］．Clin J Am Soc Nephrol，2014，9（7）：1254－1262．

［2］ Malluche HH，Blomquist G，Monier－Faugere MC，et al．High Parathyroid Hormone Level and Osteoporosis Predict Progression of Coronary Artery Calcification in Patients on Dialysis［J］．J Am Soc Nephrol，2015，26（10）：2534－2544．

［3］ Muir JM，Hirsh J，Weitz JI，et al．A histomorphometric comparison of the effects of heparin and low－molecular－weight heparin on cancellous bone in rats［J］．Blood，1997，89（9）：3236－3242．

［4］ Tentori F，Blayney MJ，Albert JM，et al．Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium，phosphorus，and PTH：the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（DOPPS）［J］．Am J Kidney Dis，2008，52（3）：519－530．

［5］ Wong SS，Lau WY，Chan PK，et al．Low－molecular weight heparin infusion as anticoagulation for haemodialysis［J］．Clin Kidney J，2016，9（4）：630－635．

［6］ Imai K．Recent methods for assessing osteoporosis and fracture risk［J］．Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov，2014，8（1）：48－59．

［7］ Tartaglione L，Pasquali M，Rotondi S，et al．Positioning novel biologicals in CKD－mineral and bone disorders［J］．J Nephrol，2017．Doi：10．1007／s40620－017－0410－1．

［8］ Tani T，Orimo H，Shimizu A，et al．Development of a novel chronic kidney disease mouse model to evaluate the progression of hyperphosphatemia and associated mineral bone disease［J］．Sci Rep，2017，7（1）：2233．

［9］ Zhang D，Li H，Yin D，et al．Ergocalciferol versus calcitriol for controlling chronic kidney disease mineral bone disorder in stage 3 to 5 CKD：A randomized controlled trial［J］．Eur J Pharmacol，2016，789：127－133．

［10］Lefkou E，Khamashta M，Hampson G，et al．Review：Lowmolecular－weight heparin－induced osteoporosis and osteoporotic fractures：a myth or an existing entity？［J］．Lupus，2010，19（1）：3－12．

［11］Ozdemir D，Tam AA，Dirikoc A，et al．Postpartum osteoporosis and vertebral fractures in two patients treated with enoxaparin during pregnancy［J］．Osteoporos Int，2015，26（1）：415－418．

［12］Shaughnessy SG，Young E，Deschamps P，et al．The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from fetal rat calvaria［J］．Blood，1995，86（4）：1368－1373．

［13］Bhandari M，Hirsh J，Weitz JI，et al．The effects of standard and low molecular weight heparin on bone nodule formation in vitro［J］．Thromb Haemost，1998，80（3）：413－417．

［14］Kurtkoti J，Bose B，Hiremagalur B，et al．Arterial line versus venous line administration of low molecular weight heparin，enoxaparin for prevention of thrombosis in the extracorporeal blood circuit of patients on haemodialysis or haemodiafiltration：A randomized cross－over trial［J］．Nephrology（Carlton），2016，21（8）：663－668．

［15］Roe S，Cassidy MJ．Diagnosis and monitoring of renal osteodystrophy［J］．Curr Opin Nephrol Hypertens，2000，9（6）：675－681．

［16］Muir JM，Hirsh J，Weitz JI，et al．A histomorphometric comparison of the effects of heparin and low－molecular－weight heparin on cancellous bone in rats［J］．Blood，1997，89（9）：3236－3242．

［17］Palamaner SSG，Kumar AA，Sethi M，et al．Efficacy and safety of low molecular weight heparin compared to unfractionated heparin for chronic outpatient hemodialysis in end stage renal disease：systematic review and meta－analysis［J］．PeerJ，2015，3：e835．

［18］Zhang W，Chen X，Chen Y，et al．Clinical experience with nadroparin in patients undergoing dialysis for renal impairment［J］．Hemodial Int，2011，15（3）：379－394．

［19］Folwarczna J，Janiec W，Sliwinski L．Effects of heparin and low－molecular－weight heparins on bone mechanical properties in rats［J］．Thromb Haemost，2004，92（5）：940－946．

［20］Folwarczna J，Sliwinski L，Janiec W，et al．Effects of standard heparin and low－molecular－weight heparins on the formation of murine osteoclasts in vitro［J］．Pharmacol Rep，2005，57（5）：635－645．

Impact of different types of heparin on osteoporosis in maintenance hemodialysis patients

WANG Pengge，HU Zhi－zhi，ZHANG Dan－dan，WANG Meng，YANG Juan，ZHU Feng－ming，PEI Guangchang，LIAO Wen－h(huán)ui，YAO Ying，XU Gang，ZENG Rui．
Department of Nephrology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

Corresponding author：LIAO Wen－h(huán)ui，E－mail：liaowh126＠126．com

Objective To evaluate the relationship between different types of heparin and osteoporosis in maintenance hemodialysis（MHD）patients．Methods Eighty－eight patients subject to MHD without obvious bleeding tendency in the Hematodialysis Center of Tongji Hospital of Huazhong University of Science ＆Technology from Oct．2014 to May 2015 were selected and divided into the lowmolecular－weight heparin（LMWH）sodium group，the LMWH calcium group and the unfrationated heparin（UFH）group according to the uses of heparin during the dialysis processes．Thirteen patients in the low－molecular－weight heparin sodium group were given fluxum，31 given clexane，and 19 given LMWH．The clinical data including age，gender，time and method of MHD，fistula position，primary disease，the drug use，blood pressure，hemoglobin，C－reactive protein，serum potassium，serum calcium and phosphorus，alkaline phosphatase，parathyroid hormone，urea nitrogen，creatinine，uric acidand blood total cholesterol were analyzed．In addition，the bone mineral density（BMD）was detected by Bone Mineral Densitometer．Results The Ca＊P in LMWH group increased significantly compared to the UFH group．BMD and ALP in LMWH sodium group showed a higher rate of decrease than in the LMWH calcium group．The mean BMD level in the enoxaparin sodium group was significantly lower than in the Jipailin group．Conclusions Among the MHD patients，the use of LMWH had small effect on the BMD of patients，the occurrence rate of osteoporosis was relatively low，and the quality of life of patients was relatively good．

Maintenance hemodialysis；Low molecular weight heparin；Born mineral density；Osteoporosis

2016－12－13

2017－03－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．002

國家自然科學(xué)基金資助（No．81270771）

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科（王鵬鴿，胡芝芝，張丹丹，王夢，楊娟，朱鳳鳴，裴廣暢，姚穎，徐鋼，曾銳），老年科（廖文慧）

廖文慧，E－mail：liaowh126＠126．com