張雪琴 陸 晨

·綜述·

磷脂酶A2受體抗體與特發(fā)性膜性腎病的研究進(jìn)展

張雪琴 陸 晨

近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)人足細(xì)胞膜上表達(dá)的磷脂酶A2受體（receptor for phospholipaseA2，PLA2R）是特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）的靶抗原［1－3］。據(jù)報(bào)道，70%的IMN患者血清中可以檢測(cè)出抗PLA2R的自身抗體，且PLA2R增長(zhǎng)幅度與患者尿蛋白水平呈正相關(guān)［4］。因此有學(xué)者提出，磷脂酶A2可評(píng)估IMN的臨床療效與預(yù)后。本文擬對(duì)此研究狀況做以綜述。

一、PLA2R的結(jié)構(gòu)

PLA2R屬于甘露糖受體（Mannose Receptor，MR）家族，1989年由Stanescu等［5］首次對(duì)其做了報(bào)道。迄今為止，共發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)亞型的PLA2R——M型和N型［6］。M型PLA2R是一種Ⅰ型跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)上分為細(xì)胞外段、細(xì)胞內(nèi)段和跨末段。細(xì)胞外段較長(zhǎng)，由N末端的胱氨酸富集部分、Ⅱ型纖維連接蛋白部分以及八個(gè)串聯(lián)的C型外源性凝集素樣部分（CTLDs）組成［7］，其中CTLD5是與PLA2結(jié)合的部位［8］。Behnert等［9］將抗PLA2R血清反應(yīng)陽(yáng)性的IMN患者與血清反應(yīng)陰性患者的PLA2R的線性結(jié)構(gòu)進(jìn)行了描述，結(jié)果表明兩組抗原決定簇的線性結(jié)構(gòu)無(wú)明顯差異。但值得關(guān)注的是，隨著pH值得變化，PLA2R的構(gòu)象可發(fā)生伸展、彎曲等變化，進(jìn)而暴露其抗原決定簇，該發(fā)現(xiàn)與以往基因多態(tài)性決定IMN發(fā)病這一結(jié)論相矛盾［10－11］?；谶@一理論，F(xiàn)resquet等［12］對(duì)與具有不同親和力及亞型的抗PLA2R抗體發(fā)生免疫反應(yīng)的結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)了每個(gè)抗原表位的構(gòu)象具有一致性。那么環(huán)境因素通過(guò)什么來(lái)影響疾病的進(jìn)展呢？

許多學(xué)者對(duì)PLA2R胞外結(jié)構(gòu)域的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究及描述。其詳細(xì)結(jié)構(gòu)基于CD206x的射線晶體學(xué)和FcRY的構(gòu)象研究。Kao等［13］首次描述了PLA2R與自身免疫性抗體結(jié)合部位，在IMN患者中發(fā)現(xiàn)三個(gè)主要的蛋白結(jié)構(gòu)域——CysR，F(xiàn)nII以及CTLD1。且當(dāng)CysR或者CTLD1任何一個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)未表達(dá)，就檢測(cè)不出任何PLA2R相關(guān)抗體。無(wú)獨(dú)有偶，F(xiàn)resquet及他的同伴在Kao的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了另外5個(gè)抗原決定簇，即CTLD1／2和CTLD2／3域間封閉結(jié)構(gòu)［12］。這些抗原決定基雖然在肽鏈上間斷分布，但其間的二硫鍵使其相互作用，共同構(gòu)成了PLA2R的三維空間結(jié)構(gòu)（圖1）。而環(huán)境因素可能是通過(guò)改變其三維立體結(jié)構(gòu)從而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

圖1 PLA2R的三維空間結(jié)構(gòu)

二、抗PLA2R抗體結(jié)構(gòu)及亞型

研究表明，IMN患者的血清中可檢測(cè)出可特異性識(shí)別PLA2R的IgG4抗體亞型［14－15］，但由于在IMN患者血清中也發(fā)現(xiàn)IgG1和IgG3的存在［16］，所以目前為止引起IMN的aPLA2抗體亞型仍存在爭(zhēng)議。因此，不同IgG亞型結(jié)構(gòu)以及與靶抗原結(jié)合部位的親和力也是發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。IgG抗體目前檢測(cè)到亞型主要有四種——IgG1，IgG2，IgG3，IgG4。

三、M型PLA2R及抗PLA2R抗體與IMN的關(guān)系

隨著M型PLA2R及其自身免疫性抗體的發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)有關(guān)PLA2R的研究逐漸增多，世界各國(guó)各地區(qū)對(duì)其血清抗體和腎組織抗原檢測(cè)診斷效能的報(bào)道都存在一定差異，而激活該免疫反應(yīng)的原因尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，PLA2R的基因多態(tài)性與環(huán)境因素的干預(yù)成為該免疫反應(yīng)發(fā)生并沉積在腎小球基底膜的罪魁禍?zhǔn)祝?，17－18］。也有學(xué)者認(rèn)為，PLA2R與膜性腎病自身抗體的發(fā)病可能間接相關(guān)——PLA2R或另一種與其相關(guān)的變異體影響DNA模板鏈上某個(gè)調(diào)控元件，如轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，從而產(chǎn)生了自身免疫性抗體導(dǎo)致IMN，但此機(jī)制還需進(jìn)一步驗(yàn)證［19］。而目前已被證實(shí)的是，6號(hào)染色體上HLA－DQA1基因的單核苷酸多態(tài)性可能是靶抗原PLA2R1的自身免疫反應(yīng)的扳機(jī)點(diǎn)［20］。而環(huán)境方面的因素至今還未得出明確的結(jié)論，也許是因?yàn)橥ㄟ^(guò)某些途徑導(dǎo)致PLA2R經(jīng)過(guò)一系列的構(gòu)象改變，使暴露的抗原決定簇成為與細(xì)菌細(xì)胞壁上的酶同源［5，21－22］。當(dāng)經(jīng)過(guò)修飾的抗原決定簇暴露后，人體內(nèi)的樹突狀細(xì)胞將其截獲并聯(lián)合人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）蛋白將抗原呈遞給特異性免疫細(xì)胞［23］。主要激活的細(xì)胞是Th2淋巴細(xì)胞，當(dāng)Th2淋巴細(xì)胞接收到抗原時(shí)，能夠產(chǎn)生特定的細(xì)胞因子，尤其是IL－4，IL－10，和IL－13［24－26］，其中IL－4能夠激活B淋巴細(xì)胞合成和分泌IgG4［27］。IgG4與樹突狀細(xì)胞攜帶的抗原表位相結(jié)合，形成的免疫復(fù)合物隨著腎小球的循環(huán)變成電子致密物沉積在腎小球上皮下方，從而破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障。（圖2）

圖2 膜性腎病發(fā)病機(jī)制流程圖

然而在上述研究中，IgG4并不直接激補(bǔ)體系統(tǒng)。因此大量學(xué)者致力于IMN患者體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)與IMN發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，PLA2R上存在的甘露糖結(jié)合凝集素能被腎小球識(shí)別，但C1q卻不能［28］。那么如何解釋對(duì)于IMN患者病理學(xué)上補(bǔ)體沉積在腎小球基底膜的現(xiàn)象呢？學(xué)者們提出補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑與甘露糖結(jié)合凝集素密切相關(guān)的假設(shè)。主要觀點(diǎn)是甘露糖結(jié)合凝集素作為蛋白膠原凝集素家族的成員，與一些特定的低聚糖如N－乙酰氨基葡萄糖、甘露糖有相同構(gòu)象［29］。對(duì)于此問(wèn)題眾說(shuō)紛紜，也有學(xué)者認(rèn)為，也許是形成的免疫復(fù)合物通過(guò)抗PLA2R的IgG抗體介導(dǎo)的甘露糖結(jié)合凝集素途徑來(lái)激活補(bǔ)體系統(tǒng)。因?yàn)榭筆LA2R的IgG抗體有缺乏半乳糖的側(cè)鏈，由于半乳糖的缺乏，N－乙酰氨基葡萄糖則暴露在側(cè)鏈端，從而激活了甘露糖結(jié)合凝集素途徑。甘露糖結(jié)合凝集素則可以激活兩種絲氨酸蛋白酶（MASP1／2），這種絲氨酸蛋白酶與C2和C4功能相同，能夠形成C3轉(zhuǎn)化酶，在通過(guò)經(jīng)典的補(bǔ)體途徑，合成膜攻擊復(fù)合物，進(jìn)而引起IMN［16］。

與此同時(shí)，專家們還發(fā)現(xiàn)，PLA2與PLA2R相結(jié)合，可使體內(nèi)免疫反應(yīng)加重。PLA2通過(guò)激活cPLA2使其磷酸化后產(chǎn)生酶解活性，水解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核膜產(chǎn)生花生四烯酸（arachidonic acid，AA），AA通過(guò)COX－1或COX－2途徑產(chǎn)生前列腺素，介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)。其中，激活的cPLA2使細(xì)胞膜失去穩(wěn)態(tài)從而使其更容易被PLA2水解，在血管緊張素Ⅱ刺激下，足細(xì)胞中醛固酮可通過(guò)P13／AKt及P38MAPK信號(hào)通路導(dǎo)致足細(xì)胞nephrin蛋白表達(dá)變化及足細(xì)胞凋亡［30－31］。而肥大細(xì)胞中PLA2活了包括PKC／Raf－1／MAPK在內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而通過(guò)細(xì)胞表面受體調(diào)控AA釋放，激活cPLA2后，再參與上述途徑。

四、PLA2R抗體與IMN療效及預(yù)后的研究進(jìn)展

抗PLA2R抗體對(duì)IMN發(fā)病機(jī)制的影響目前已被證實(shí)。臨床上對(duì)IMN的診斷依賴于腎臟穿刺活檢，而對(duì)于膜性腎病治療的療效與預(yù)后，仍然認(rèn)為腎臟病理學(xué)檢查最為可靠。但因是有創(chuàng)檢查，不為絕大多數(shù)患者所接受。故臨床上常用尿蛋白、血清蛋白、尿肌酐、血清IgG、尿液IgG甚至腎臟病理等指標(biāo)評(píng)估。因此有專家提出PLA2R抗體滴度對(duì)于療效與預(yù)后的評(píng)估是否也存在一定的臨床價(jià)值。近年來(lái)有學(xué)者對(duì)此做出了研究。

目前，臨床上常用的臨床指標(biāo)對(duì)于IMN治療緩解后的早期變化并不明顯，短期內(nèi)無(wú)法評(píng)估療效。Beck等［11］提出PLA2R抗體滴度是否與體內(nèi)免疫活動(dòng)度有關(guān)，進(jìn)而評(píng)估IMN臨床療效及判定其預(yù)后。他們通過(guò)免疫印跡免疫測(cè)定利妥昔單抗治療前后IMN患者血清樣本的PLA2R抗體，其中有71%患者體內(nèi)檢測(cè)到PLA2R抗體，而經(jīng)過(guò)一年利妥昔單抗的治療后有68%患者體內(nèi)PLA2R抗體的滴度下降甚至消失，在這些指標(biāo)有所下降的人中有59%的的患者隨訪后有完全或部分緩解，24個(gè)月后該概率高達(dá)88%。而在血清PLA2R抗體含量持續(xù)的患者中，經(jīng)治療后12個(gè)月和24個(gè)月完全或部分緩解的概率分別為0和33%。這一結(jié)果證實(shí)PLA2R抗體可用于評(píng)價(jià)IMN患者的療效和預(yù)后。

還有學(xué)者針對(duì)PLA2R抗體相較于常用的臨床指標(biāo)如尿蛋白是否在監(jiān)測(cè)療效及預(yù)后方面更為靈敏展開了研究。研究發(fā)現(xiàn)IMN患者經(jīng)治療后PLA2R抗體滴度下降開始時(shí)間遠(yuǎn)比尿蛋白早幾個(gè)月。研究結(jié)果顯示，大概經(jīng)過(guò)利妥昔單抗治療2個(gè)月后，患者PLA2R滴度由基線值（平均值為428 U／ml）下降至其20 U／ml，而此時(shí)，研究對(duì)象尿蛋白均值仍為3．8 g／L（0．4～12．6 g／L），且大概要經(jīng)數(shù)月后才逐漸下降。這一研究結(jié)果指出了PLA2R抗體評(píng)估其療效和預(yù)后較尿蛋白更為靈敏［32］。

van den Brand等［33］認(rèn)為PLA2R抗體滴度的基線水平并不能預(yù)測(cè)免疫沉積的初始反應(yīng)，但抗體的狀態(tài)能夠預(yù)測(cè)經(jīng)過(guò)治療后最終的長(zhǎng)期結(jié)果。他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：經(jīng)治療后抗體轉(zhuǎn)陰的患者有58%在5年內(nèi)未復(fù)發(fā)，而抗體持續(xù)陽(yáng)性的在5年內(nèi)都有不同程度的復(fù)發(fā)或加重。Hoxha等［34］的一項(xiàng)前瞻性，開放標(biāo)簽，多中心的臨床研究證實(shí)，高水平的 MPLA2R抗體也是IMN患者腎功能喪失進(jìn)展的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

另外，南京軍區(qū)總院劉志紅院士團(tuán)隊(duì)在572例腎活檢證實(shí)為IMN的患者中，用ELISA的方法檢測(cè)血PLA2RAb濃度，結(jié)果得出，抗體陽(yáng)性的患者較該抗體陰性的患者尿蛋白水平更高，eGFRs水平更低。與抗體陰性而抗原陽(yáng)性（SAb－／GAg＋）患者（n＝127）相比，二者都為陽(yáng)性患者蛋白尿水平更高，eGFRs水平更低。這些結(jié)果提示抗體較抗原與疾病活動(dòng)性和腎功能水平降低更相關(guān)。Kaplan－Meier分析顯示Ab－／Ag＋患者緩解率高于Ab＋／Ag＋患者，24個(gè)月時(shí)累計(jì)完全緩解率分別是61．1%和35．6%。校正基線蛋白尿水平后，Ab－／Ag＋患者達(dá)到完全緩解的機(jī)會(huì)仍高于Ab－／Ag＋患者，危險(xiǎn)比值HR為2．1。在52例重復(fù)腎活檢的病例中，未獲得緩解的患者較獲得緩解的患者第一次腎活檢時(shí)Ab＋的比例更高。此外，Ab＋的水平在未獲得緩解的患者中持續(xù)較高，但是在第二次腎活檢前已獲得緩解的患者中明顯降低。未獲得緩解的患者較獲得緩解的患者第一次腎活檢時(shí)Ag＋的比例也更高。持續(xù)的Ag（＋）沉積與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)［35］。

綜上所述，PLA2R抗體是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的IMN的主要自身免疫性抗體。并且與IMN的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。能夠?qū)⑵渥鳛樵u(píng)估IMN臨床療效與預(yù)后的證據(jù)有以下幾點(diǎn)：①它能夠被腎小球足細(xì)胞表達(dá)的PLA2R識(shí)別并發(fā)生特異性的免疫反應(yīng)，結(jié)合物沉積在腎小球基底膜；②血清中PLA2R抗體能夠通過(guò)酶聯(lián)免疫印跡法檢測(cè)，成為一個(gè)簡(jiǎn)便的臨床手段；③臨床上用抗PLA2R抗體的免疫抑制劑治療IMN具有明顯的療效，且經(jīng)過(guò)治療后臨床癥狀緩解的患者，血抗PLA2R抗體滴度明顯下降甚至消失；④PLA2R抗體無(wú)下降趨勢(shì)的患者緩解率明顯低于下降者，且復(fù)發(fā)率及腎功衰竭的風(fēng)險(xiǎn)比較后者顯著增高；抗PLA2R抗體與IMN的活動(dòng)度呈正相關(guān)，是一個(gè)診斷及評(píng)估療效和預(yù)后的理想指標(biāo)；⑤大量研究表明，PLA2R抗體滴度對(duì)于病情變化監(jiān)測(cè)的靈敏度優(yōu)于尿蛋白等目前常用于評(píng)估臨床療效及預(yù)后的常用指標(biāo)［36］，從而指導(dǎo)臨床早發(fā)現(xiàn)、早治療，調(diào)整治療方案延緩腎功進(jìn)展。但目前該技術(shù)并未廣泛應(yīng)用于臨床常造成了利用這一指標(biāo)的局限性，需要我們進(jìn)一步克服提高。

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10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．015

國(guó)家自然科學(xué)基金（No．81560121）

830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)（張雪琴）；830001 烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎病科（陸晨）

陸晨，E－mail：luchen706＠163．com