黃雋文 楊 莉 劉章鎖

中國(guó)腎小管間質(zhì)腎炎－葡萄膜炎綜合征的疾病特征及研究現(xiàn)況

黃雋文 楊 莉 劉章鎖

腎小管間質(zhì)腎炎－葡萄膜炎（tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU）綜合征是一類以急性腎小管間質(zhì)腎炎（acute tubulointerstitial nephritis，ATIN）伴發(fā)眼部葡萄膜炎為主要特征的疾病。1975年首次發(fā)現(xiàn)至今，全球已先后報(bào)道300余例TINU綜合征病例［1］。由于TINU綜合征發(fā)病率低，臨床漏診率高，全球尚無大規(guī)模的流行病學(xué)研究。2015年日本研究機(jī)構(gòu)檢索國(guó)際及日本文獻(xiàn)資料，識(shí)別出102例日本TINU綜合征患者［2］，為迄今報(bào)道TINU綜合征患者數(shù)量最多的國(guó)家，而中國(guó)尚無全國(guó)性的統(tǒng)計(jì)分析。本研究檢索2000年1月至2016年12月國(guó)際及中文數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)中國(guó)TINU綜合征患者相關(guān)文獻(xiàn)共28篇，包括病例報(bào)告19篇，橫斷面研究4篇，隊(duì)列研究1篇，綜述4篇?，F(xiàn)就中國(guó)TINU綜合征患者的情況進(jìn)行綜述，揭示中國(guó)TINU綜合征患者的人口學(xué)特征、臨床特點(diǎn)及研究現(xiàn)況，以提高醫(yī)療工作者對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

一、TINU綜合征患者的人口學(xué)特征

TINU綜合征在中國(guó)的整體發(fā)病率尚不明確。北京協(xié)和醫(yī)院2001年1月至2006年7月收治的45例成人ATIN患者中，僅8例（占17．8%）為TINU綜合征［3］。北京大學(xué)第一醫(yī)院2007至2012年腎穿刺活檢診斷為ATIN的31例成年患者中，27．7%為TINU綜合征，占同期該院所有成人腎穿刺活檢0．7%［1］。

文獻(xiàn)中共報(bào)道80例中國(guó)TINU綜合征患者，就診于北京、上海、江蘇、浙江、河北、內(nèi)蒙、香港、臺(tái)灣等12個(gè)省自治區(qū)直轄市范圍內(nèi)的17個(gè)地區(qū)。其中49例報(bào)道于北京的兩家醫(yī)院，可能與多種因素相關(guān)，尚不能說明中國(guó)TINU綜合征患者有明確的地域民族分布差異。該80例患者中，男性15人，女性65人，男女比為1∶4．3。全球TINU綜合征患者男女比約為1∶3［4］，日本患者女男比2．3∶1［2］。文獻(xiàn)中有明確年齡的31例患者年齡從15歲到75歲不等，平均年齡44．4歲，男性平均年齡29．7歲，女性平均年齡48．6歲（均經(jīng)Shapiro－Wilk檢驗(yàn)符合正態(tài)分布），與美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究中TINU綜合征傾向于發(fā)生于中年女性和青年男性的結(jié)果相似［5］。

二、TINU綜合征患者臨床特點(diǎn)

1．臨床癥狀 TINU綜合征患者多有非特異的全身炎癥表現(xiàn)，如疲倦乏力、發(fā)熱、體質(zhì)量下降、厭食納差等；部分患者有腎小管功能受損表現(xiàn)如夜尿增多等；眼部則有眼紅、眼痛、視物模糊、畏光等癥狀。少部分患者有惡心嘔吐、腰腹疼痛、關(guān)節(jié)痛、眼脹、流淚等癥狀。（表1）

表1 中國(guó)TINU綜合征患者常見臨床癥狀及陽(yáng)性百分比

2．實(shí)驗(yàn)室檢查 91．8%的TINU綜合征患者紅細(xì)胞沉降率加快，61．4%的患者C反應(yīng)蛋白水平增高，89．1%患者輕度貧血。高球蛋白血癥（尤其是高IgG血癥）和補(bǔ)體異常也可見于部分TINU綜合征患者，但88．2%患者自身免疫篩查為陰性，與國(guó)外文獻(xiàn)中認(rèn)知一致［4，6－7］。

TINU綜合征患者95．0%有血肌酐上升，一般表現(xiàn)為非少尿型急性腎損傷。Li等［1］的研究中，31例TINU綜合征患者血肌酐均高于正常范圍，為304．4（142．0～1445．0）μmol／L，16%患者需要血液透析。96．9%患者有輕到中度的蛋白尿，其中90．6%患者24h蛋白尿總量小于2 g?；颊呓四I小管功能損害特征明顯，如腎性糖尿、氨基酸尿，以及尿微球蛋白、尿NAG酶明顯升高，部分患者有無菌性白細(xì)胞尿、血磷降低、范可尼綜合征等。此外，83．3%的患者尿濃縮功能受損（表2）。

3．腎臟病理 TINU綜合征患者腎穿刺活檢病理符合ATIN診斷，以腎間質(zhì)彌漫水腫伴淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)和腎小管變性萎縮為主，部分患者存在一定程度的腎間質(zhì)纖維化。腎小球和腎血管多正?；騼H有輕微病變。PASM、Masson染色陰性。免疫球蛋白和補(bǔ)體免疫熒光大多陰性，少數(shù)病例有C3在血管壁及間質(zhì)的沉積。電鏡未見腎小球電子致密物沉積。一位兩年前曾有“眼紅”病史的患者，腎臟病理以慢性腎小管間質(zhì)腎炎為主，但根據(jù)其此次發(fā)病特點(diǎn)及腎間質(zhì)灶狀淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)的情況也予以了TINU綜合征的診斷［8］。2014年，日本有一例TINU綜合征患者的腎臟病理除腎小管間質(zhì)腎炎的改變外，還合并有IgA腎病。我國(guó)除1例TINU綜合征患者合并高血壓腎小動(dòng)脈硬化癥［9］外，尚無TINU綜合征合并其他腎病的報(bào)道。

表2 中國(guó)TINU綜合征患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及陽(yáng)性百分比

4．葡萄膜炎特征 TINU綜合征患者葡萄膜炎可發(fā)生于ATIN前、ATIN后或與ATIN同時(shí)發(fā)生。我國(guó)病例中40% TINU綜合征患者的葡萄膜炎發(fā)生于ATIN之前或與之同時(shí)發(fā)生，60%發(fā)生于ATIN之后，比例與其他國(guó)家相近［4，10］。

我國(guó)葡萄膜炎資料完整的36病例中，38．9%為單側(cè)葡萄膜炎，61．1%為雙側(cè)葡萄膜炎。5例有大于兩年的眼紅、眼痛病史或陳舊性葡萄膜炎。Mandeville等［4］關(guān)于TINU綜合征的分級(jí)診斷中定義TINU綜合征典型的葡萄膜炎為發(fā)生于ATIN前2個(gè)月到后12個(gè)月的雙側(cè)突發(fā)前葡萄膜炎。我國(guó)27篇TINU綜合征的報(bào)道及研究中僅有2篇由眼科單位發(fā)表，腎臟內(nèi)科獨(dú)立發(fā)表的文章中鮮有對(duì)TINU綜合征患者葡萄膜炎發(fā)病急緩、病變部位、眼科檢查及病程特點(diǎn)的描述。

三、診斷

1985年Vanhaesebrouck首次提出TINU綜合征的概念時(shí)明確，TINU綜合征應(yīng)為炎癥綜合征、腎小管間質(zhì)腎炎及葡萄膜炎的三聯(lián)診斷，三方面的臨床或病理特征缺一不可［11］。此外，國(guó)際上最經(jīng)典的TINU綜合征分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)中則以腎功能異常、尿檢異常、大于兩個(gè)月的系統(tǒng)疾病狀態(tài)和典型的葡萄膜炎的證據(jù)強(qiáng)度作為分級(jí)依據(jù)［4］。

我國(guó)對(duì)TINU綜合征的診斷常基于特發(fā)性ATIN的診斷之上。青少年或成年女性發(fā)生非少尿型急性腎損傷，伴有發(fā)熱、輕至中度蛋白尿、腎性糖尿、血沉快及高γ球蛋白血癥等，腎臟病理組織特征為典型的ATIN，且可以除外藥物、感染、系統(tǒng)性疾病，如結(jié)節(jié)病、干燥綜合征、狼瘡、韋格納肉芽腫、白塞病等，臨床上確無病因可尋時(shí)，則診斷為特發(fā)性ATIN。對(duì)于特發(fā)性ATIN的患者應(yīng)仔細(xì)詢問病史并長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)眼部情況，如患者在病史或病程中出現(xiàn)眼部葡萄膜炎時(shí)即可診斷TINU綜合征［12］。

由于TINU綜合征葡萄膜炎與ATIN的發(fā)生多不同時(shí)，故對(duì)眼科首診的葡萄膜炎患者或葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作病因不明者，也應(yīng)規(guī)范血、尿、腎臟功能的檢查，以避免TINU綜合征的漏診［13］。

四、治療

TINU綜合征患者的治療因缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)尚無規(guī)范化的指南，我國(guó)報(bào)道中多給予以糖皮質(zhì)激素0．5～1 g·kg－1·d－1靜脈應(yīng)用或口服，6～8周減量；但激素應(yīng)用的總療程從14周到207周不等，3例患者需要小劑量激素維持治療。80例TINU綜合征病例中17例行大劑量短程激素治療或激素沖擊治療，9例聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、來氟米特等免疫抑制劑，環(huán)磷酰胺累積量4～8 g。合并有尿毒癥及電解質(zhì)紊亂等患者予以對(duì)癥、透析等支持療法。

TINU綜合征葡萄膜炎的治療多采用糖皮質(zhì)激素類藥物滴眼或球旁注射，部分應(yīng)用非甾體類抗炎藥物及抗生素類滴眼液，少數(shù)患者需擴(kuò)瞳類藥物防止虹膜后黏連等并發(fā)癥。

五、隨訪及預(yù)后

22病例報(bào)告的隨訪時(shí)間為0～48個(gè)月，其中15例隨訪時(shí)間小于兩個(gè)月。橫斷面研究及前瞻性隊(duì)列研究的隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，多大于12個(gè)月［1，3，14－16］。隨訪時(shí)間小于2個(gè)月的個(gè)案報(bào)道中，患者經(jīng)治療均有臨床癥的狀減輕和血、尿等指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，個(gè)別患者遺留腎性糖尿［17］；觀察大于12個(gè)月的7例個(gè)案報(bào)告中，患者血肌酐均恢復(fù)正常且無腎病復(fù)發(fā)，1位患者隨訪36個(gè)月時(shí)仍有腎小管性蛋白尿及腎性糖尿［18］。但Li等人隨訪中位數(shù)37個(gè)月的前瞻性成人隊(duì)列研究中，80%的患者在ATIN后12個(gè)月時(shí)已發(fā)展為慢性腎臟病3～4期，88%的患者仍有腎小管功能不全，共計(jì)92%患者的腎臟損傷恢復(fù)欠佳［1］，法國(guó)成人TINU綜合征研究也有腎臟預(yù)后不佳的結(jié)果［19］。長(zhǎng)期的隨訪及腎臟功能監(jiān)測(cè)，有助于更加準(zhǔn)確地評(píng)估TINU綜合征的腎臟預(yù)后。

TINU綜合征患者的葡萄膜炎有反復(fù)發(fā)作的傾向。南京軍區(qū)總醫(yī)院5例TINU綜合患者中3例在停用口服激素后出現(xiàn)葡萄膜炎的復(fù)發(fā)，需重新加用糖皮質(zhì)激素。且即使急性腎損害后長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，仍不能有效預(yù)防葡萄膜炎的發(fā)作［15］，與德國(guó)研究結(jié)果一致［20］。

六、發(fā)病機(jī)制

TINU綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確，我國(guó)TINU綜合征22篇個(gè)案報(bào)告中5例患者起病初期有高熱、咳嗽咳痰等上呼吸道感染的征象，2例有尿路感染，1例患帶狀皰疹，1例存在慢性膽囊炎。22名患者中僅有5例否認(rèn)藥物過敏史，9例患者起病時(shí)使用過喹諾酮類、青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、林可霉素、甲硝唑等抗生素藥物，1例患者確診前有2個(gè)月的非甾體類抗炎藥應(yīng)用史，1例患者長(zhǎng)期服用“北京0號(hào)”降壓藥。雖然TINU綜合征患者的臨床表現(xiàn)與感染性或藥物性腎小管間質(zhì)腎炎不完全相同，但感染或藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)仍被認(rèn)為是可能的病因［21］。

患者血清免疫學(xué)異常和腎活檢炎性細(xì)胞浸潤(rùn)均提示免疫機(jī)制的紊亂，細(xì)胞免疫和體液免疫均參與了致?。?2－24］。Tan等［14］的研究發(fā)現(xiàn)mCRP（modified C－reactive protein）可能為TINU綜合征患者腎小管及眼組織的交叉抗原。腎穿刺時(shí)高水平的IgG型抗mCRP抗體是ATIN患者發(fā)生葡萄膜的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)ATIN的患者進(jìn)行抗mCRP抗體檢測(cè)可早期識(shí)別TINU綜合征［1］。楊曉春等［18］報(bào)道一例TINU綜合征患者治療前外周血有高水平HLA－B27，經(jīng)治療病情緩解時(shí)，HLA－B27恢復(fù)正常，提示該病與自身免疫相關(guān)。

此外，TINU綜合征合并自身免疫抗體陽(yáng)性、高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、膽石癥也有報(bào)道，但均不能預(yù)測(cè)TINU綜合征的發(fā)生及更差的預(yù)后［1，9，18，25－26］。

七、總結(jié)

我國(guó)對(duì)于TINU綜合征的認(rèn)知經(jīng)歷了疾病識(shí)別、病例分享及小樣本研究的三個(gè)階段。早期關(guān)于TINU綜合征文獻(xiàn)多以國(guó)外文獻(xiàn)翻譯及綜述為主，近年來TINU綜合征的病例報(bào)道逐漸增多。我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道的80例TINU綜合征患者中，53例來源于2010年后發(fā)表的文章，45例源于2010年后的小樣本研究。

目前對(duì)TINU綜合征的發(fā)病尚無全國(guó)性的統(tǒng)計(jì)，無地區(qū)、民族分布差異的證據(jù)。但61．3%患者均確診于北京的兩家醫(yī)院，說明TINU綜合征在全國(guó)范圍內(nèi)仍有較大的研究空間。建立全國(guó)多中心診治體系有利于提高對(duì)我國(guó)TINU綜合征的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

已發(fā)表的TINU綜合征病例報(bào)告及小樣本量研究大多由腎臟內(nèi)科單位撰寫，對(duì)TINU綜合征患者葡萄膜炎特征及診治描述相對(duì)貧乏，且均基于成人患者的研究。TINU綜合征在日本是青少年葡萄膜炎第二大發(fā)病原因［27］，因此腎臟內(nèi)科、眼科、兒科都應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)該病的警惕。對(duì)于特發(fā)性ATIN患者應(yīng)進(jìn)行眼科病史的詢問及必要的眼科篩查，對(duì)眼科癥狀的監(jiān)測(cè)也有助于TINU綜合征的早期識(shí)別；對(duì)于葡萄膜炎患者應(yīng)進(jìn)行血、尿、腎小管功能的檢測(cè)，避免漏診。中國(guó)TINU綜合征患者的規(guī)范診治、隨訪，以及病因研究仍待廣大同行的共同努力。

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2017－01－12

2017－04－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．016

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450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科＆鄭州大學(xué)腎臟病研究所（黃雋文，劉章鎖）；100034北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科＆北京大學(xué)腎臟疾病研究所（楊莉）

劉章鎖，E－mail：zhangsuoliu＠sina．com