劉丹　李晶晶

[摘要]復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）一般指與同一配偶在孕20周前連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)，是妊娠期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。其病因主要包括染色體、解剖結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌、感染、遺傳因素、免疫因素和血栓前狀態(tài)等，但接近50%～80%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者病因尚未明確，目前較多學(xué)者認(rèn)為不明原因的RSA與免疫因素密切相關(guān)。本文通過(guò)對(duì)免疫因素的發(fā)生機(jī)制和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為URSA的治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞]復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；免疫；發(fā)生機(jī)制；治療

[中圖分類號(hào)] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）07（b）-0017-03

[Abstract]Recurrent abortion is generally refers to with the same mate in 20 pregnant weeks ago continuous 2 times or more than 2 times of spontaneous abortion，is one of the most common complications of pregnancy.Etiology mainly includes the chromosomes，anatomical structure， endocrine，infection，genetic factors，immune factors and thrombosis before state，but close to 50%-80%the patients with recurrent abortion etiology has not been clear，now think more unexplained RSA is closely related to immune factors.This article through to the mechanism of immune factors and treatment progress were reviewed，provide new way for the treatment of URSA.

[Key words]Recurrent spontaneous abortion；Immunity；Etiology；Therapy

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）即反復(fù)性自然流產(chǎn)，一般指與同一配偶在孕20周前連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示育齡婦女連續(xù)發(fā)生兩次流產(chǎn)后再次成功妊娠的概率約為75%。連續(xù)三次約為70%，四次以上的成功率僅為50%[1]，是妊娠期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因較多，包括染色體、解剖結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌、感染、遺傳因素、免疫因素和血栓前狀態(tài)等，但50%～80%[2]的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者病因尚未明確，即不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）。目前較多研究認(rèn)為URSA的發(fā)生與免疫因素關(guān)系較密切，主要是由于母體本身對(duì)胎兒攜帶的來(lái)自父方的異種抗原的免疫耐受格局被打破，并由此產(chǎn)生的免疫攻擊所致。以下對(duì)同種免疫因素介導(dǎo)的RSA的發(fā)生機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1發(fā)生機(jī)制

1.1封閉抗體

封閉抗體理論由母胎之間的同種免疫理論發(fā)展而來(lái)，是人類白細(xì)胞抗原（HLA）、滋養(yǎng)層及淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原（TLX）等刺激母體免疫系統(tǒng)，所產(chǎn)生的一類IgG型抗體[3]。近年來(lái)研究認(rèn)為封閉抗體的缺乏是導(dǎo)致URSA的重要因素之一[4]，其主要作用是封閉母體的T淋巴細(xì)胞等對(duì)胚胎抗原的免疫攻擊，進(jìn)而形成母體對(duì)胚胎抗原的免疫耐受。有研究表明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的TLX抗獨(dú)特性抗體水平明顯低于正常妊娠者[5]。

1.2 白細(xì)胞抗原

已知的人類白細(xì)胞抗原包括G、E和F，與機(jī)體免疫應(yīng)答的發(fā)生關(guān)系密切，同時(shí)在接受胎兒這種半同種移植體時(shí)發(fā)生協(xié)同作用。HLA-E抗原位于第六號(hào)染色體多臂，分為Ⅰ類，Ⅱ類和Ⅲ類，其中Ⅱ類的HLA-DR、HLA-DQ抗原及其抗體與妊娠期母胎之間的免疫耐受有密切關(guān)系，由于基因的復(fù)雜多變性，通常情況下，HLA的個(gè)體相容性極差，但在孕期時(shí)由胚胎帶來(lái)的父系HLA-DR、HLA-DQ抗原可使母體產(chǎn)生一類特異性抗體（MLR-Bf），主要作用在于抑制母體對(duì)胚胎的免疫應(yīng)答。而反復(fù)流產(chǎn)的患者，母胎的HLA抗原相容性明顯增高，從而導(dǎo)致MLR-Bf的減少而出現(xiàn)細(xì)胞毒性對(duì)胚胎的殺傷作用[6]；有研究表明，HLA-G的表達(dá)下調(diào)，也會(huì)促使免疫細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，最終導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)的自然流產(chǎn)[7-8]，王小紅等[9]研究發(fā)現(xiàn)子癇患者前期胎盤(pán)組織HLA-G的表達(dá)明顯下降，可能導(dǎo)致胎盤(pán)的著床和供血不足。同時(shí)HLA-G在調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡方面具有重要作用[10]。

1.3 Th1/Th2細(xì)胞因子

人體的細(xì)胞免疫和體液免疫可通過(guò)免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)，而人體免疫反應(yīng)的成功發(fā)生與Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡關(guān)系密切。Th1以分泌IL-2，IFN-γ及TNF-α、TNF-β、IL-12等細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫殺傷作用，Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等細(xì)胞因子介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞抗體的生成。Romagnani[11]研究發(fā)現(xiàn)，Th1的比例及活性上升在同種免疫因素介導(dǎo)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中存在重要意義。當(dāng)妊娠發(fā)生時(shí)[12-13]，正常孕婦的母胎界面主要表達(dá)Th2，增強(qiáng)母胎之間免疫耐受的同時(shí)抑制Th1對(duì)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，避免免疫損傷和胚胎丟失；而RSA患者的母胎界面主要表達(dá)Th1，對(duì)胎兒出現(xiàn)免疫反應(yīng)和局部炎癥反應(yīng)，直接或間接的損害著胚胎的著床和生長(zhǎng)。

1.4細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡主要指母胎界面存在凋亡因子Fas與其配體FasL、TRAL與其受體TRAL-R相結(jié)合等介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程。細(xì)胞凋亡增加可能是RSA發(fā)生的一個(gè)重要病理過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者Fas/Fasl凋亡機(jī)制發(fā)生異常，F(xiàn)asl表達(dá)下降，無(wú)法使外周血中的淋巴細(xì)胞凋亡，從而對(duì)胚胎發(fā)動(dòng)免疫攻擊而導(dǎo)致流產(chǎn)[14]。亦有文獻(xiàn)表明Th17細(xì)胞亞群分泌的腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor α，TNF-α）通過(guò)與其受體TNFR結(jié)合，進(jìn)而激活PI3K/Akt信號(hào)通路[15]，誘導(dǎo)抑制細(xì)胞的凋亡，產(chǎn)生母胎之間的炎性排斥反應(yīng)而導(dǎo)致流產(chǎn)。另外，杜宏英等[16]研究顯示，URSA患者絨毛組織中miR-155呈低表達(dá)，miR-155可能通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡分子的表達(dá)參與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展。

1.5 NK細(xì)胞

NK細(xì)胞作為一類獨(dú)立的淋巴細(xì)胞，存在于外周血中，隨血液循環(huán)至全身，無(wú)需致敏抗原介導(dǎo)即可直接殺傷靶細(xì)胞，主要分為CD56+、CD56-和CD56+、CD56+兩種亞型，妊娠期時(shí)母體外周血中NK細(xì)胞表達(dá)以CD56+、CD56-為主，主要?dú)惓＜?xì)胞；而蛻膜中的NK細(xì)胞則以CD56+、CD56+為主，主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)局部免疫抑制反應(yīng)，啟動(dòng)免疫保護(hù)機(jī)制。有研究表明，NK細(xì)胞的功能和數(shù)量異常是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要原因之一[17]。Emmer等[18]研究表明，妊娠前RSA患者和正常組對(duì)比NK細(xì)胞的數(shù)量和毒性相近，但RSA患者在孕早期NK細(xì)胞CD56+、CD16+數(shù)量上升，CD56+、CD16-數(shù)量減少。林其德[19]研究表明，蛻膜組織中CD56+、CD56+的數(shù)量與RSA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)，Matsubayashi等[20]亦證明了妊娠的成功率與母體外周血中NK 細(xì)胞的殺傷活性成負(fù)相關(guān)。

1.6其他

另外，有研究表明血管內(nèi)皮因子、抗甲狀腺抗體、葉酸代謝酶基因突變及來(lái)自父方的精子遺傳物質(zhì)的異常等因素均可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，但機(jī)制尚未完全明確。

2治療

2.1主動(dòng)免疫治療

主動(dòng)免疫療法治療同種免疫型RSA目前尚未有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，包括治療的劑量、次數(shù)和時(shí)間等，但方法基本類似。由于使用淋巴細(xì)胞方法簡(jiǎn)便、副作用少，目前多數(shù)研究中心均使用淋巴細(xì)胞進(jìn)行主動(dòng)免疫的治療和研究，淋巴細(xì)胞免疫治療[21]是指利用第三方無(wú)血緣關(guān)系的淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)母體產(chǎn)生足夠水平的BA，以達(dá)到對(duì)胚胎免疫保護(hù)的目的。羅曉紅等[22]通過(guò)對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)患者免疫治療前后封閉抗體變化的研究表明了淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療能提高RSA患者IgG抗體的陽(yáng)性率及再次妊娠的成功率；劉曉芹等[23]研究表明免疫因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中封閉抗體陰性率較高，給予淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療安全性高，并且封閉抗體陽(yáng)性率較高；郭碧輝[24]研究顯示淋巴細(xì)胞的主動(dòng)免疫治療，可以提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠率，并對(duì)改善Th1/Th2的平衡有重要作用。

2.2中醫(yī)藥治療

周艷敏[25]研究顯示補(bǔ)腎活血方對(duì)提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的封閉抗體水平，促進(jìn)封閉抗體陽(yáng)性轉(zhuǎn)化方面與西醫(yī)主動(dòng)免疫治療比較沒(méi)有差異。金麗華等[26]研究表明補(bǔ)中益氣湯對(duì)于提高患者的BE-A b1、BE-A b2效果明顯，且補(bǔ)中益氣湯與淋巴細(xì)胞體外誘生免疫療法治療RSA患者的臨床療效相近。中醫(yī)藥治療由免疫因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效顯著，且治療方法簡(jiǎn)便無(wú)痛苦，未來(lái)前景較好。

2.3聯(lián)合治療

越來(lái)越多的研究顯示，多種手段聯(lián)合淋巴細(xì)胞治療能取得更好的療效。陸元慶等[27]通過(guò)IVIG聯(lián)合LIT治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，較單獨(dú)應(yīng)用IVIG能更有效地改善體內(nèi)免疫狀態(tài)，提高妊娠成功率；孫晶[28]研究表明中藥補(bǔ)腎健脾法聯(lián)合免疫療法較單一免疫療法能更有效刺激RSA患者產(chǎn)生封閉抗體，顯著提高妊娠成功率。陳延斌等[29]研究表明主動(dòng)免疫治療聯(lián)合地屈孕酮片治療效果明顯優(yōu)于單純主動(dòng)免疫治療，并可以有效阻止BA陰性所致RSA的發(fā)生。

3小結(jié)

反復(fù)性自然流產(chǎn)給患者及其家屬均帶來(lái)極大的創(chuàng)傷，隨著生殖免疫學(xué)的飛速發(fā)展，近年研究認(rèn)為，大多數(shù)URSA是由免疫功能異常引起[30]，但對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究及治療嘗試仍是本領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，運(yùn)用中醫(yī)藥手段治療URSA成為新的方向，從既往研究來(lái)看，運(yùn)用中醫(yī)藥辨證論治是否能夠發(fā)揮更好的療效值得我們進(jìn)一步去研究。

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（收稿日期：2017-04-19 本文編輯：崔建中）