劉媛玲++++++黃曉芬++++++聶石嬋++++++陳彩香++++++黃平

[摘要]目的 探討年齡和月經(jīng)周期對人血清糖鏈多肽抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）的影響。方法 選擇2015年1月～2016年8月于我院體檢中心進行檢查的健康女性160例，分為絕經(jīng)前組114例，絕經(jīng)后組46例，絕經(jīng)前組按照年齡分為≤35歲組61例和>35歲組53例，比較絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125、HE4水平，并比較≤35歲組、>35歲組月經(jīng)周期不同階段和絕經(jīng)后組血清CA125、HE4水平。結(jié)果 絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），血清HE4水平差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中黃體期與卵泡期差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），卵泡期、黃體期均低于排卵期，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；≤35歲組排卵期血清HE4水平均高于卵泡期和黃體期（P<0.05），>35歲組月經(jīng)周期各個階段血清HE4水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），血清CA125水平在≤35歲組月經(jīng)周期各個階段之間、>35歲組月經(jīng)周期各個階段之間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。血清CA125、HE4水平絕經(jīng)期高于絕經(jīng)前組月經(jīng)周期各個階段，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 健康女性血清HE4水平受到月經(jīng)周期和年齡的影響，血清CA125水平受年齡的影響，臨床在界定HE4、CA125的診斷閾值時應(yīng)充分考慮這些因素。

[關(guān)鍵詞]腫瘤標志物；糖鏈多肽抗原125；人附睪蛋白4；年齡；月經(jīng)周期

[中圖分類號] R711.51 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）07（a）-0094-04

Efficacy of age and menstrual cycles on human serum HE4 and CA125 levels

LIU Yuan-ling1 HUANG Xiao-fen1 NIE Shi-chan2 CHEN Cai-xiang1 HUANG Ping1

1.Department of Gynecology and Obstetrics，Songgang People′s Hospital of Baoan District in Guangdong Province，Shenzhen 518105，China；2.Department of Laboratory，Songgang People′s Hospital of Baoan District in Guangdong Province，Shenzhen 518105，China

[Abstract]Objective To investigate the effects of age and menstrual cycle in human serum carbohydrate antigen 125 （CA125） and the human epididymis protein 4 （HE4）.Methods 160 healthy women checked physical examination center in our hospital from January 2015 to August 2015 were divided into premenopause group （114 cases） and control group （46 cases），the premenopause group was divided into two groups，age≤35 years old （61 cases） and age>35 years old （53 cases）.Serum CA125 and HE4 levels at different stages during menstrul cycle of the groups were compared，serum CA125 and HE4 levels of the groups≤35 years old and>35 years old at different stages during menstrul cycle were compared.Results There was no statistically significant difference in serum CA125 level of the premenopause group at different stages during the menstrual cycle （P>0.05），and there was statistically significant difference in serum HE4 level （P<0.05），compared the luteal phase with the follicular phase，there was not statistically significant difference （P>0.05），the follicular phase and the luteal phase were lower than those of the ovulation phase，the differences were statistically significant （P<0.05）；the serum HE4 level in the ovulation phase of the women of the group≤35 years old were higher than that of the women in the follicular phase and the luteal phase （P<0.05），and there were no statistically significant difference in serum HE4 level at various stages during the menstrual cycle of the group >35 years old at various stages during the menstrual cycle （P>0.05）.There were no statistically significant differences in serum CA125 level at various stages during the menstrual cycle of the group≤35 years old and the group>35 years old at various stages during the menstrual cycle.The serum CA125 and HE4 levels in the menopause were higher than those at various stages during the menstrual cycle of the premenopause （P<0.05），the difference was statistically significant.Conclusion The serum HE4 level of healthy women is affected by the menstrual cycle and age，the serum CA125 level is influenced by age，the clinical definition of HE4 and CA125 in diagnosis of threshold should be considered these factors.

[Key words]Tumor markers；Carbohydrate antigen 125；Human epididymis protein 4；Age；The menstrual cycle

糖鏈多肽抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是由體腔上皮細胞分泌的一種大分子多聚糖蛋白，也是目前婦科疾病診治中常用的血清學指標，雖然敏感性較高，但在多種惡性腫瘤中均呈高表達，特異性較差[1]。尋找一種新的腫瘤標志物與CA125聯(lián)合應(yīng)用以提高對婦科良惡性疾病鑒別診斷率是近年研究的熱點。人附睪蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）是近年應(yīng)用于臨床的新的腫瘤標志物，目前HE4與CA125聯(lián)合在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤中的鑒別診斷中應(yīng)用較多[2-3]。有研究發(fā)現(xiàn)人血清CA125水平受到月經(jīng)周期的影響而發(fā)生規(guī)律性的波動[4]，但血清HE4水平與生理周期的關(guān)系國內(nèi)外報道不多，本研究通過檢測不同年齡、月經(jīng)周期不同女性血清CA125、HE4水平，以探討年齡和生理周期對上述兩組腫瘤標志物血清水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年1月～2016年8月于我院體檢中心進行檢查的健康女性160例。月經(jīng)周期正常女性114例（絕經(jīng)前組），年齡22～48歲，平均（32.8±8.4）歲，其中≤35歲者61例（≤35歲組），>35歲者53例（>35組）；絕經(jīng)后女性46例（絕經(jīng)后組），年齡46～68歲，平均（58.4±9.2）歲。所有入選研究對象均無糖尿病、高血壓等慢性疾病，實驗室各項血液生化、常規(guī)、病毒血清學檢查均為陰性，腹部、盆腔超聲及胸部X線攝片檢查均無異常，并可排除妊娠、哺乳期和口服雌激素制劑的女性。絕經(jīng)前組于月經(jīng)周期第21天測定黃體酮水平確定排卵。本研究獲得我院倫理委員會的批準，所有入選研究對象均知情同意，并簽署協(xié)議書。

1.2方法

1.2.1標本的采集 對絕經(jīng)前組分別于月經(jīng)周期的卵泡期、排卵期和黃體期抽取上午空腹靜脈血4 ml，室溫下靜置60 min，以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清置于聚丙烯EP管內(nèi)，置于冰箱內(nèi)-80℃低溫保存待測。絕經(jīng)組于體檢當日上午采取空腹靜脈血進行上述處理。

1.2.2血清CA125、HE4水平檢測 血清CA125、HE4水平檢測均應(yīng)用羅氏診斷公司生產(chǎn)的羅氏e601 全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，CA125試劑盒為羅氏公司配套試劑盒（批號：50321M500），HE4試劑盒購自瑞典康乃格診斷產(chǎn)品公司（批號：HL2015073）。以上均嚴格按照試劑盒操作說明書進行。正常參考值：CA125為0～35 IU/ml，HE4絕經(jīng)前為0～68 pmol/L，絕經(jīng)后為0～114 pmol/L。比較絕經(jīng)前月經(jīng)周期不同階段血清CA125、HE4水平，并比較絕經(jīng)前≤35歲組、>35歲組和絕經(jīng)組上述指標。

1.3統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件分析各組數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125、HE4水平

絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），血清HE4水平差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中黃體期與卵泡期比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），卵泡期、黃體期均低于排卵期，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2絕經(jīng)前組和絕經(jīng)后組血清CA125、HE4水平

≤35歲組排卵期血清HE4水平均高于卵泡期和黃體期（P<0.05），差異有統(tǒng)計學意義，>35歲組月經(jīng)周期各個階段血清HE4水平差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），血清CA125水平在≤35歲組月經(jīng)周期各個階段之間、>35歲組月經(jīng)周期各個階段之間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。血清CA125、HE4水平絕經(jīng)后組高于絕經(jīng)前組月經(jīng)周期各個階段，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

3討論

CA125是Bast等學者于1981年首先發(fā)現(xiàn)的一種糖類抗原[5]，之后逐漸在卵巢癌監(jiān)測、輔助診斷和療效判斷方面推廣應(yīng)用。但在后來的研究中發(fā)現(xiàn)，CA125不但在卵巢癌患者血清呈高表達，在子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、肺癌、胃癌、腎癌等其他原發(fā)惡性腫瘤中含量也明顯增加，并在盆腔炎、子宮腺肌癥等婦科良性疾病患者的血清中含量也增加。由于CA125過低的特異性，其在惡性腫瘤鑒別診斷中的應(yīng)用受到限制[6-7]。HE4是Schumrner等[8]學者于1999年研究發(fā)現(xiàn)的一種新型腫瘤標志物，在卵巢癌組織和患者血清中呈高表達，在卵巢良性病變、卵巢低度惡性病變和正常卵巢組織中不表達，多項研究提示CA125和HE4在卵巢癌的診斷和病情監(jiān)測方面有重要價值[9-10]。

本研究探討了女性生理周期對血清CA125、HE4的影響，發(fā)現(xiàn)在生理周期的各個階段血清CA125水平未發(fā)生波動，而血清HE4水平在排卵期較高，卵泡期顯著低于排卵期，雖然與黃體期比較差異無統(tǒng)計學意義，但仍然顯示了波動的趨勢，說明了健康女性血清HE4水平在月經(jīng)周期的不同階段是發(fā)生波動的，這一發(fā)現(xiàn)和Presl等[11]的研究結(jié)果是一致的，該研究也認為在月經(jīng)周期的不同階段某些腫瘤標志物水平可能會發(fā)生波動，而血清HE4水平與排卵期最低，但具體機制并未闡明，多數(shù)學者認為發(fā)生這一現(xiàn)象的最可能原因為月經(jīng)周期不同階段類固醇激素水平的波動。本研究對絕經(jīng)前組以35歲為界限，按照年齡進行了分組，發(fā)現(xiàn)≤35歲組血清HE4水平在月經(jīng)周期不同階段波動較大，卵泡期最低，而>35歲組未發(fā)生波動，年輕女性卵泡功能更為活躍，性激素分泌更為旺盛，進一步提示月經(jīng)周期中性激素水平的變化導致了血清HE4水平的波動。本研究還發(fā)現(xiàn)血清CA125水平在兩組研究對象中均未隨月經(jīng)周期發(fā)生波動，與Kafali等[12]研究結(jié)果不一致，可能與該研究入選對象可能合并某些癥狀較輕的炎癥性疾病有關(guān)，也可能與不同地域、不同種族女性、體質(zhì)和飲食習慣的差異有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)組血清CA125、HE4水平分別高于絕經(jīng)前月經(jīng)周期的各個階段，而>35歲月經(jīng)周期各個階段的測定值也分別高于≤35歲組的相應(yīng)階段，雖然差異并無統(tǒng)計學意義，但也反應(yīng)了上述兩種腫瘤血清標志物隨年齡增長而變化的趨勢。馬瀟瀟等[13]的研究發(fā)現(xiàn)育齡期健康女性血清HE4水平在月經(jīng)周期不同階段發(fā)生波動，而血清CA125水平在月經(jīng)周期各個階段無明顯變化，與本研究結(jié)果一致，但該研究并未進一步探討年齡對上述兩種腫瘤標志物的影響。

在女性月經(jīng)周期的各個階段均分泌卵巢激素和促性腺激素，這些激素的大量增加可能會對包括HE4在內(nèi)的多種卵巢相關(guān)性抗原產(chǎn)生作用，尤其雌二醇、孕酮的這樣的卵巢激素可能抑制包括HE4在內(nèi)的腫瘤抗原的產(chǎn)生[14-15]，導致其血清水平的降低。而絕經(jīng)后女性卵巢功能下降，卵巢激素分泌逐漸減少，對腫瘤抗原的產(chǎn)生起到抑制作用減弱，導致了血清HE4水平的升高，具體機制有待于進一步探討。

綜上所述，健康女性血清HE4水平受到月經(jīng)周期和年齡的影響，血清CA125水平受年齡的影響，臨床在界定HE4、CA125的診斷閾值時應(yīng)充分考慮這些因素。

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（收稿日期：2017-03-21 本文編輯：馬 越）