文/曉宇

快速抗抑郁治療的新機(jī)制

文/曉宇

如果吃一顆小藥丸就能讓心情馬上好起來，這無疑是抑郁癥患者的福音。近日，北京大學(xué)第六醫(yī)院院長(zhǎng)陸林教授介紹了課題組發(fā)表在英國(guó)《分子精神病學(xué)》雜志的最新研究成果，論文題目是“死亡相關(guān)蛋白激酶1與谷氨酸受體2B亞基的解偶聯(lián)能產(chǎn)生快速抗抑郁樣效應(yīng)”。該研究創(chuàng)新性地提出了基于谷氨酸受體的快速抗抑郁作用新理論，為研發(fā)新一代無毒副作用的快速抗抑郁藥物提供了理論依據(jù)和候選靶標(biāo)。

抑郁癥是一種高復(fù)發(fā)、高致殘性的精神疾病，其主要表現(xiàn)是心情郁悶、喪失興趣或享受感，且精力不足、乏力少動(dòng)，并可出現(xiàn)焦慮癥狀、睡眠和食欲紊亂等。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球抑郁癥患者高達(dá)3.5億以上，中國(guó)抑郁癥患者已達(dá)9000萬，是導(dǎo)致人們喪失工作和生活能力的第一疾病，也是全球每年80萬人自殺的主要原因。因此快速抗抑郁作用神經(jīng)機(jī)理的研究和快速起效抗抑郁藥物的研發(fā)，是目前抑郁癥治療領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問題。

谷氨酸是大腦內(nèi)的一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，正常生理?xiàng)l件下，它與突觸后膜上的谷氨酸受體結(jié)合發(fā)揮興奮性作用，維持我們?nèi)梭w的各種生理功能，如學(xué)習(xí)記憶功能等。在病理（如長(zhǎng)期的慢性應(yīng)激、腦損傷、腦中風(fēng)等）情況下，細(xì)胞外谷氨酸就會(huì)大量蓄積，使突觸外的谷氨酸受體過度激活，導(dǎo)致細(xì)胞的興奮性毒性和細(xì)胞死亡等，引起各種疾病的發(fā)生。以往研究表明，拮抗大腦中的谷氨酸受體具有快速抗抑郁的效果，尤其是氯氨酮（俗稱“K”粉）對(duì)于難治性或自殺傾向的抑郁癥或雙相情感障礙患者有良好效果，但是介導(dǎo)其快速抗抑郁作用的機(jī)制目前尚不清楚。

陸林教授課題組的研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激（如日常生活中的挫折或不順心事件等）導(dǎo)致大腦皮層中負(fù)責(zé)清除細(xì)胞外谷氨酸的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)，引起神經(jīng)細(xì)胞釋放的谷氨酸蓄積并溢出到突觸外，激活突觸外含2B亞基的谷氨酸受體。谷氨酸受體2B亞基的選擇性拮抗劑艾芬地爾也能產(chǎn)生快速抗抑郁作用，且沒有成癮性。由此，陸林教授課題組提出了突觸外DAPK1與谷氨酸受體2B亞基相互作用介導(dǎo)快速抗抑郁作用的新假說，這對(duì)于快速抗抑郁新藥的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。