李江，潘澄（天津市第一中心醫(yī)院肝移植科，天津市器官移植重點實驗室，天津 300192）

目前，活體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）在世界范圍內(nèi)越來越多地被人們所接受，成為解決供體肝臟短缺的重要策略。然而，與尸體肝移植（deceased donor liver transplantation，DDLT）相比，LDLT受到倫理學(xué)、內(nèi)科學(xué)及外科技術(shù)等多方面的挑戰(zhàn)，而其中許多問題尚未解決。本文介紹了國際肝臟移植協(xié)會（International Liver Transplantation Society，ILTS） 2016年發(fā)表的活體肝移植指南。本指南的目的是提供LDLT相關(guān)的專家意見、共識和最佳的操作指南，并將定期更新，以期準(zhǔn)確、有效地傳達最新的經(jīng)驗和進展，有助于臨床醫(yī)師參考使用。

本指南嚴格按照ILTS政策和實踐指南要求書寫，證據(jù)來源于相關(guān)臨床問題和典型病例，由ILTS指定的書寫小組主席提出，并由ILTS指南委員會和理事會批準(zhǔn)通過。全文草案經(jīng)過眾多ILTS會員和非ILTS會員討論，最后發(fā)表在美國Transplantation雜志。本指南推薦意見基于2016年3月之前的可得文獻，采用推薦、評估、制訂與評價的分級（grade of recommendation，assessment，development and evaluation， GRADE）系統(tǒng)對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證據(jù)質(zhì)量和推薦強度進行評估。

每個證據(jù)級別已被分為強有力的，有條件的或不推薦的［1-2］，這將取決于證據(jù)本身的質(zhì)量、利害間的平衡、對患者的重要性以及成本效益（表1）。通過對證據(jù)進行評估并制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，將證據(jù)質(zhì)量評為高、中、低（a、 b或c）3個等級。盡管這些推薦意見對疾病的預(yù)防、診斷和治療提供了相應(yīng)的辦法，但是，它們并不一定代表治療的標(biāo)準(zhǔn)，只有當(dāng)治療團隊在充分考慮到每個患者的具體情況后才能適用。

表1 推薦強度和證據(jù)質(zhì)量分級

1 對受者的評估

相對于DDLT而言，對成人LDLT受者的評估應(yīng)當(dāng)由一個多學(xué)科的團隊完成。當(dāng)1例LDLT等待者出現(xiàn)原發(fā)性移植物失功需要立即行再次肝移植的情況下，應(yīng)當(dāng)享有與尸體供肝等待者同等的權(quán)利?；铙w肝移植術(shù)前需要對影響受者預(yù)后的因素進行詳細地評估。評估的內(nèi)容包括明確受體門靜脈高壓的情況（采用間接測壓法測量門靜脈壓力和梯度）、肝性肺動脈高壓的情況（如果嚴重可能影響移植物的血液回流）和供受體間的免疫學(xué)相容情況（通過術(shù)前交叉配型）［3-8］。了解以上信息可以幫助選擇LDLT的合適受者，明確合適的移植物類型（如肝左葉或是肝右葉移植物），同時還便于人們采取各類措施改善患者的預(yù)后（如對交叉配型結(jié)果陽性的患者給予脫敏療法）［4-6］。最后，術(shù)前還需要對門靜脈血栓的情況進行仔細評估。

1.1 緊急肝移植患者：來自西方國家的數(shù)據(jù)顯示，LDLT在急性肝病患者中的治療效果并不理想。但是亞洲的幾項研究數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示出LDLT治療急性肝病患者中的顯著成效［9-14］。尤其在緊急情況下，需要考慮LDLT捐獻者的手術(shù)風(fēng)險以及是否自愿等問題。亞洲一些成熟的肝臟移植中心已經(jīng)通過制定相關(guān)預(yù)案包括24小時影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、臨床心理評估甚至法律援助來對捐獻者進行評估并確保符合法律要求［10-13］。因此，在亞洲，急性或慢加急的肝功能衰竭患者成為LDLT的主要適應(yīng)證。而在西方國家，成人間活體肝移植研究隊列（adult to adult living donor liver transplantation cohort study，A2ALL）的研究數(shù)據(jù)顯示，LDLT通常針對病程相對緩慢的患者［15-16］。來自美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health， NIH）的研究數(shù)據(jù)顯示，選擇終末期肝病模型（model for end-stage liver stage， MELD）評分較低的患者行LDLT，能夠有效降低受者腎功能衰竭和營養(yǎng)不良的發(fā)生率，而這些正是影響等待移植患者生存率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)鍵因素。近年來，LDLT的效果得到顯著改善，尤其是移植遠期效果同樣令人振奮［17］。

1.2 肝癌肝移植患者：在亞洲，肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）患者占所有肝移植患者數(shù)量的1/3，而在歐美國家，HCC患者僅占肝移植患者的10%～20%。在亞洲，受器官移植需求的不斷增加和供肝捐獻不足的影響，HCC患者難以獲得死亡捐獻者來源的供肝，而LDLT為HCC患者提供了手術(shù)機會，并極大地減少了等待名單上的HCC患者的退出率［18］。因此，許多亞洲的移植中心已經(jīng)對HCC患者行LDLT采用擴大的標(biāo)準(zhǔn)［19-22］。然而，ILIS對于采用何種擴大的HCC肝移植的標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏共識。因此，各大移植中心需要充分權(quán)衡供者風(fēng)險與受者的獲益情況，從而制定最佳的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 活體肝移植技術(shù)的挑戰(zhàn)：Budd-Chiari綜合征和門靜脈血栓尤其是延伸到腸系膜上靜脈的血栓形成，通常被認為是LDLT手術(shù)的禁忌證。在西方國家，由于死亡后捐獻供體相對充足，全肝移植能夠充分避免LDLT的技術(shù)難題。然而，通過經(jīng)驗的不斷積累和手術(shù)技術(shù)的不斷改進，這些技術(shù)上的難題已經(jīng)被亞洲的一些移植中心攻克，不再是LDLT的絕對禁忌證［23］。

推薦意見1：受尸體供肝來源情況的影響，世界不同地區(qū)LDLT受者的選擇標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。亞洲LDLT的主要指征是病情危急肝病患者，術(shù)后能夠獲得較為理想的結(jié)果（1b），而在西方國家，LDLT通常更適用于病程相對緩慢的的肝病患者。

推薦意見2：LDLT能夠顯著減少移植等待名單上HCC患者的退出率（1b）。 盡管超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)的晚期肝癌患者可能會受益于LDLT（1b），然而，專家們對于標(biāo)準(zhǔn)究竟可以擴大到什么程度尚無統(tǒng)一意見。（2c）

推薦意見3：二次肝移植、Budd-Chiari綜合征和門靜脈血栓形成在一些經(jīng)驗豐富的移植中心并不是LDLT的絕對禁忌證。（1b）

2 血流動力學(xué)和供肝大小的評估

影響LDLT總體效果的最常見的因素是小肝綜合征（small for size syndrome，SFSS）。SFSS可以定義為術(shù)后第1周內(nèi)出現(xiàn)的移植肝功能不全，臨床表現(xiàn)為凝血功能障礙、膽汁郁積、肝性腦病和腹腔積液，排除其他原因如血管、免疫方面等因素［24］。SFSS的病因通常是多因素的，包括移植物和受者的因素。移植物因素包括移植肝大小和重量。根據(jù)現(xiàn)有文獻，大多數(shù)LDLT中心認為體積超過受者標(biāo)準(zhǔn)肝體積（standard liver volume， SLV）40%的供肝或供肝重量/受者體重（graft to recipiant weight radio， GRWR）＞0.8%的移植物是相對安全的［25-26］。隨著經(jīng)驗的積累和技術(shù)的不斷改進，最小移植物體積與標(biāo)準(zhǔn)肝體積比的安全限度可以降低到35%［27］，GRWR可以小于0.8%。重要的是，當(dāng)供體年齡偏大（＞50歲）時，會相應(yīng)對移植肝的再生和大小提出更好的需求［16］?；颊咭蛩匕ㄩT靜脈高壓的程度和總體的臨床狀態(tài)。有大量的動物實驗和臨床研究的目的是明確門靜脈高壓的嚴重程度和移植物高灌注的關(guān)系［28-32］。許多研究表明，針對門靜脈壓力和流量的調(diào)節(jié)是使用小肝移植物實施LDLT的關(guān)鍵。因此，在術(shù)中進行血流動力學(xué)（術(shù)中對肝動脈和門靜脈血流的測量）的監(jiān)測是重要的，可以篩選和管理具有發(fā)生SFSS風(fēng)險的患者［33］。如果門靜脈壓超過20 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），可以通過結(jié)扎脾動脈［34-35］、脾切除術(shù)［35-36］、脾腎分流［37］、門腔血管半轉(zhuǎn)位［38-39］和腸系膜靜脈-腔靜脈分流等方式來實現(xiàn)門靜脈流量的調(diào)節(jié)［30］。關(guān)于藥物因素在調(diào)節(jié)門靜脈流量和預(yù)防SFSS發(fā)生方面的作用已經(jīng)在動物模型中得到證實，但缺乏臨床研究。流出道的重建作為優(yōu)化移植功能和防止SFSS發(fā)生的關(guān)鍵因素將在以下部分介紹。此外，肝功能失代償?shù)某潭纫矔绊懸浦参锏墓δ芎突颊哳A(yù)后，因而，采用小肝移植物進行LDLT時應(yīng)予以考慮［16，40］。

推薦意見1：發(fā)生SFSS時，移植物功能的受損和功能障礙不僅反映了移植物的大小和質(zhì)量，同時也反映了受體門靜脈高壓所引起移植物過度灌注程度。（1b）

推薦意見2：強烈建議術(shù)后早期對門靜脈和肝動脈血流動力學(xué)的監(jiān)測，用于早期預(yù)防、診斷和治療SFSS。（1b）

推薦意見3：脾動脈結(jié)扎/栓塞以及其他門-體靜脈分流術(shù)能夠有效的預(yù)防和治療SFSS。（1b）

推薦意見4：藥物因素在調(diào)節(jié)門脈流量中的作用尚不可知，有待于臨床實驗研究證實。（2c）

3 移植術(shù)式的選擇

3.1 左半肝LDLT：由于供者安全方面的考慮和對SFSS的充分了解，成人之間的左半肝LDLT已經(jīng)在世界范圍內(nèi)被人們所接受［25，41-47］。由于供肝體積相對較小，足夠大的流出道是保證供肝功能和防止發(fā)生SFSS的關(guān)鍵。擴大肝靜脈的流出道可以通過多種外科技術(shù)實現(xiàn)［48-50］。當(dāng)采用帶尾狀葉的左半肝移植時，尾狀葉流出道的血管重建能夠有助于供肝組織的再生和預(yù)防 SFSS 的發(fā)生［42，48，51-52］。關(guān)于動脈的重建，對于活體供肝多個動脈是否常規(guī)進行重建仍存在爭議［44，53］。對于膽管的離斷部位需要特別小心，防止損傷尾狀葉匯入左肝管的膽管分支［42，54］。

推薦意見1：目前，通過篩選之后供體/受體組合，可以成功的實施成人左半肝的LDLT。（1b）

推薦意見2：擴大肝靜脈流出道對于優(yōu)化移植物功能至關(guān)重要，并且可以通過多種手術(shù)技術(shù)實現(xiàn)。（1b）

推薦意見3：帶尾狀葉的左半肝LDLT和血管重建技術(shù)有助于預(yù)防SFSS的發(fā)生。（2c）

推薦意見4：針對供肝多個肝動脈的重建的必要性，尚缺乏統(tǒng)一的意見，需要具體情況具體考慮。（2c）

推薦意見5：應(yīng)特別注意膽管劈離部位，以避免多個膽管的吻合。（1c）

3.2 右半肝肝移植：由于肝臟大小的因素，右半肝LDLT是成人活體肝移植最常采用的術(shù)式［9，15］。盡管如此，如果不能妥善預(yù)防SFSS的發(fā)生，也會使右半肝LDLT的效果大打折扣。

對于右半肝肝移植來說，構(gòu)建良好的肝靜脈流出道是成功移植的關(guān)鍵［55-56］。

右半肝LDLT是否帶肝中靜脈仍是一個有爭議的話題，在之前發(fā)表的關(guān)于活體肝移植捐獻的ILTS指南中曾被提到過［57］。當(dāng)移植物不帶有肝中靜脈時，需要重建直徑＞5 mm的右后葉靜脈和來自第5段及第8段的靜脈分支?？梢圆捎貌煌难苤亟ǚ绞絹韺崿F(xiàn)［56，58-60］。如果移植肝帶有肝中靜脈，需要對肝右靜脈與肝中靜脈形成一個三角形的開口［61］，以便于直接與受體的下腔靜脈進行吻合。

由于右半肝移植物門靜脈變異的發(fā)生率為10%～35%，外科醫(yī)師需要熟悉各類門靜脈重建技術(shù)［62-64］。術(shù)中采用手術(shù)放大鏡或手術(shù)顯微鏡完成對復(fù)雜動脈的重建［65-67］。在受體膽道無異常的情況下，膽道端端吻合是目前最常用的膽道吻合技術(shù)［54，68］。膽道內(nèi)引流或外引流支架對于降低膽道并發(fā)癥的作用尚不清楚，由于支架管本身也會引發(fā)并發(fā)癥［68］。當(dāng)供肝存在1個以上的右肝管并且它們相隔很近時，應(yīng)將相鄰的膽管開口重建為單一開口，然后施行端對端的膽道吻合［69-70］。

推薦意見1：右半肝LDLT可以解決供受體大小匹配的問題，也是常規(guī)開展LDLT的移植中心最常用的移植術(shù)式。（1b）

推薦意見2：最佳的肝靜脈流出道是LDLT技術(shù)的關(guān)鍵，建議保留和重建直徑＞5 mm的右半肝的主要靜脈分支。（1b）

推薦意見3：肝動脈吻合過程需要借助手術(shù)顯微鏡或手術(shù)放大鏡在放大的手術(shù)視野下完成。（1b）

推薦意見4：膽管的對端吻合是膽管重建首選的技術(shù)。（1b）

推薦意見5：膽道內(nèi)引流或外引流支架對于降低膽道并發(fā)癥的作用尚不清楚。（2b）

3.3 雙供肝肝移植：雙供肝LDLT可以用作預(yù)防SFSS的備選術(shù)式，同時當(dāng)部分供肝無法滿足受者代謝需求時，雙供肝LDLT可以提高供者的安全性。

自2000年以來，Asan集團和其他一些移植中心陸續(xù)開展了雙供肝的LDLT手術(shù)［55，71-74］。肝切除術(shù)遵循單個移植物L(fēng)DLT中使用遠端肝門切除的原則。移植手術(shù)和吻合順序取決于移植物的類型（2個左半肝移植物與1個左半肝+ 1個右半肝移植物的比較），當(dāng)左半肝移植物旋轉(zhuǎn)180°放置在腹腔里時［55］，肝門的三維解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。左右半肝雙供肝移植LDLT，由于是分別使用左半肝移植和右半肝移植的結(jié)合，雙側(cè)移植物均處于原位［75］。

雙供肝移植最常見的手術(shù)并發(fā)癥是膽道狹窄（18%）和肝靜脈流出道的梗阻（13%）。當(dāng)左半供肝被植入右側(cè)部位時更容易出現(xiàn)肝靜脈流出道的梗阻。相反，以左半肝植入左側(cè)、右半肝植入右側(cè)的經(jīng)典原位的方式進行移植則不容易出現(xiàn)流出道梗阻的情況。這可能與異位移植的左半供肝因增生造成對肝靜脈的壓迫有關(guān)。雙供肝移植與單一供肝移植在總體生存率、遠期并發(fā)癥的發(fā)生率和并發(fā)癥嚴重程度等方面相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［75-76］。隨著時間的推遲，即使某一側(cè)供肝出現(xiàn)萎縮亦不會影響患者的肝功能及生存率［76］。

推薦意見1：雙供肝LDLT術(shù)式可以在高度專業(yè)化的移植中心實施，通常作為單一移植物因大小難以與受者相匹配時的備選方案。（1b）

推薦意見2：雙供肝LDLT由于避免了供者右半肝的捐獻，使供者不會面臨剩余肝臟容積不足的風(fēng)險，從而更加確保了供者的安全性。（2c）

推薦意見3：在高度專業(yè)化的移植中心實施雙供肝LDLT和單供肝LDLT的受者總體生存率、遠期并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。（1b）

4 LDLT手術(shù)例數(shù)對患者預(yù)后的影響

有多項研究支持這樣的觀點，與其他復(fù)雜的外科手術(shù)相比，進行LDLT手術(shù)具有一個明顯的學(xué)習(xí)曲線［77-82］。當(dāng)開展到15～20例之后，大多數(shù)移植中心LDLT會達到瓶頸狀態(tài)，在這個階段，大多數(shù)移植中心通常會取得與尸體供肝移植相類似的結(jié)果［16］。而對于那些零星開始LDLT的中心來說，這是一個不得不考慮的因素。

推薦意見：鑒于移植手術(shù)例數(shù)對LDLT手術(shù)效果的影響，即將開展的以及正在進行的LDLT項目需要采取必要的措施，減少外科醫(yī)生的學(xué)習(xí)曲線對患者手術(shù)效果的影響。（1b）

5 移植術(shù)后的護理

相比于尸體供肝移植，活體肝移植需要更加復(fù)雜的手術(shù)技術(shù)，受者總體并發(fā)癥的發(fā)生率也較高［15，83-86］。LDLT術(shù)后最常見的并發(fā)癥包括腹腔出血及肝動脈血栓形成［83-85］。移植術(shù)后處理腹腔內(nèi)出血的最佳方式即再次手術(shù)。早期動脈血栓的形成通常通過超聲監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，需要通過手術(shù)切除血栓并再次行動脈的吻合［87］。原發(fā)性移植物無功能（primary nonfunction， PNF）是移植術(shù)后早期較為罕見的并發(fā)癥，在尸體供肝移植中的發(fā)生率為0.5%～5.0%，而在活體肝移植中不常見，主要原因在于供肝質(zhì)量較好，并且冷缺血時間更短［15，84］。

排斥反應(yīng)的發(fā)生率在活體肝移植中與全肝移植相類似，治療上采用相同的方案即激素沖擊治療，提高免疫抑制劑的水平以及針對難治型的排斥反應(yīng)進行抗體治療等。LDLT術(shù)后感染的發(fā)生率較高，可能與術(shù)后更容易出現(xiàn)的膽道并發(fā)癥所導(dǎo)致的膽瘺和腹腔內(nèi)膿腫形成有關(guān)［15，83-86］。據(jù)報道，膽瘺的發(fā)生率在LDLT中約為15%～30%，而在DDLT 中約為 4% ～ 10%［83-84，88］。膽瘺的治療包括通過內(nèi)鏡逆行膽胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP），經(jīng)皮經(jīng)肝膽胰管造影（percutaneous transhepatic cholanic， PTC）或手術(shù)的方式修復(fù)膽道引流。SFSS是LDLT術(shù)后早期另一個常見的并發(fā)癥［89-90］，主要通過營養(yǎng)支持和內(nèi)科治療，如果存在感染跡象，需要在進展成全身感染之前考慮再次肝移植。LDLT由于肝外膽道較短以及多個供肝膽道的出現(xiàn)（發(fā)生率約為50%～60%），術(shù)后出現(xiàn)遠期膽道狹窄的發(fā)生率（20%～30%）明顯高于DDLT，并且處理起來更加困難［15，83-86，88］。原發(fā)病的復(fù)發(fā)也是影響 LD 和DD移植受者遠期預(yù)后的關(guān)鍵因素。有研究數(shù)據(jù)顯示，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）患者接受LDLT的預(yù)后要比接受DDLT的預(yù)后差，但該結(jié)論尚存在爭議［91-93］。HCC是活體肝移植最常見的適應(yīng)證之一，尤其在亞洲［94］。多個移植中心曾報道HCC患者行LDLT后肝癌復(fù)發(fā)率較高，這可能是由于LDLT患者平均等待時間較短，隨著等待時間的延長，許多HCC等待患者可能因為腫瘤的進展而退出等待名單［95-96］。最近的臨床數(shù)據(jù)顯示，通過LDLT或DDLT治療的HCC患者生存率沒有明顯差異［97-99］。其他移植術(shù)后可能復(fù)發(fā)的疾病包括原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis， PSC）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary billiary cirrhosis， PBC）、自身免疫性肝病（autoimmune hepatitis， AIH）、酒精性和非酒精性肝病。目前還沒有足夠的證據(jù)表明以上疾病在兩種不同手術(shù)術(shù)式后的復(fù)發(fā)風(fēng)險存在顯著差異。

推薦意見1：術(shù)后早期需要密切監(jiān)測LDLT受體是否存在腹腔內(nèi)出血以及肝動脈血栓的形成（肝血管超聲監(jiān)測，1b）。

推薦意見2：LDLT和DDLT受者排斥反應(yīng)的發(fā)生率相近，因此，不需要針對兩者制定特有的免疫抑制方案。（1b）

推薦意見3：膽瘺的發(fā)生在LDLT受體中更為常見。治療方案根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)有所不同，通常包括觀察，經(jīng)皮穿刺置管引流，膽道支架置入和/或手術(shù)干預(yù)。（1b）

推薦意見4：LDLT更容易發(fā)生SFSS，可以通過完善供肝的選擇，調(diào)整入肝血流以及優(yōu)化流出道等方式來降低SFSS的發(fā)生率。（1b）

推薦意見：膽管吻合口狹窄在LDLT術(shù)后更常見，可以通過內(nèi)窺鏡或經(jīng)皮肝穿球囊擴張和支架置入甚至手術(shù)修復(fù)的方式來治療。（1b）推薦意見6：與DDLT受者相比，原發(fā)?。ㄓ绕涫荋CC，HCV）的復(fù)發(fā)在LDLT中似乎并不常見，這將有助于指導(dǎo)選擇合適的供受者。（1b）

6 兒童肝移植

針對兒童的LDLT最常采用的術(shù)式是左外葉肝移植［100-101］，其他術(shù)式依次是左半肝，減體積的左半肝，右半肝以及右后葉移植［100］。兒童LDLT總體手術(shù)效果令人滿意，并且優(yōu)于尸體供肝肝移植的效果［102］。外科并發(fā)癥包括膽道并發(fā)癥（14.0% ～ 20.6%）［101，103］，肝動脈血栓（6.0% ～10.7%）［101，103-104］和門靜脈并發(fā)癥（狹窄或是血栓形成 4.0% ～ 9.1%）［101，103，105-106］。急性細胞排斥反應(yīng)是引起組織學(xué)異常最常見的原因（29.5%～48.7%）［102］，慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率較低2.0%～3.4%［102，107］，然而，兒童肝移植總體排斥反應(yīng)的發(fā)生率為5%［108］。據(jù)報道，移植術(shù)后淋巴組織增生性疾病的發(fā)生率為2.4%～11.3%［102］。相比較于劈離式肝移植，LDLT移植術(shù)前對供肝的損傷程度更小，因此LDLT通常能夠獲得更令人滿意的移植物功能［109］。活體供肝的捐獻涉及到的倫理問題主要是對供者病死率的擔(dān)憂。大多數(shù)的兒童肝移植的病例，供者作為受者父女的一方，因此需要充分考慮家庭成員的因素（比如，家庭是否存在1個以上的孩子以及供肝者是否是家庭的主要勞動力等）。

推薦意見1：LDLT已經(jīng)成為兒童肝移植成熟的手術(shù)術(shù)式，具有非常令人滿意的效果。（1b）

推薦意見2：兒童LDLT中對供肝者的評估需要考慮到家庭的因素（如家庭是否存在1個以上的孩子以及供肝者是否是家庭的主要勞動力等，1c）。