ALK融合基因陽性肺癌患者全程化管理

郝 帥，何 勇

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶 400042)

·專家述評·

ALK融合基因陽性肺癌患者全程化管理

郝 帥，何 勇

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶 400042)

何 勇

目前應用于臨床的肺癌驅動基因包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因、ROS1基因重排及c-MET基因擴增等[1]。其中，ALK融合基因是指ALK基因與棘皮動物微管相關蛋白4(echinoderm microtubule associated protein-like4,EML4)等基因發(fā)生融合，在肺癌患者中的發(fā)生率約為3%～7%[2]。近年來，隨著針對驅動基因的分子靶向治療不斷進展，以克唑替尼為代表的各種ALK-酪胺酸激酶抑制劑(ALK-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs)不斷出現(xiàn)。針對ALK融合基因陽性肺癌患者，如何界定ALK-TKIs靶向治療與傳統(tǒng)化療的優(yōu)劣、ALK-TKIs的耐藥機制及對策、ALK-TKIs的序貫優(yōu)化使用、如何獲得全程優(yōu)化治療結果成為目前治療中需要認真思考的問題。

1 ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線治療的優(yōu)化

1.1 一線使用克唑替尼較傳統(tǒng)化療優(yōu)勢顯著 含鉑兩藥聯(lián)合化療對晚期NSCLC的療效已達瓶頸，靶向治療顯著提高了患者的無進展生存率(progression-free survival,PFS)。ALK陽性晚期NSCLC患者占比雖少，但是這類患者接受針對性的靶向治療后其總生存期(overall survival,OS)可以達到49.4個月，甚至優(yōu)于EGFR突變陽性晚期NSCLC接受EGFR-TKIs治療的效果[1,3]。因此，不能忽視對晚期NSCLC患者ALK融合基因的篩選。

克唑替尼是一代ALK-TKIs，目前已用于ALK融合基因陽性晚期或轉移性NSCLC患者的臨床治療[4]。PROFILE1007研究證實ALK融合基因陽性的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者，二線使用克唑替尼明顯優(yōu)于標準化療，克唑替尼的客觀緩解率(objective response rate,ORR)為65.3%，PFS為7.7個月[5]。PROFILE1014結果顯示克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者PFS達到10.9個月，明顯優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類的標準化療方案7.0個月的PFS，尤其是在亞裔人群，克唑替尼治療組PFS達到13.6個月，提示亞裔人群更能從克唑替尼治療中獲益。PROFILE1014研究奠定了克唑替尼一線治療的首選地位[6]。在2016年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布的PROFILE1029研究，進一步對比了東亞人群中一線使用克唑替尼與培美曲塞含鉑標準化療方案的療效。相對于培美曲塞含鉑化療組6.8個月的PFS，克唑替尼組取得了11.1個月的PFS(P<0.01)，ORR為88%，進一步肯定了亞裔患者中克唑替尼的一線治療地位。同時薈萃分析顯示，一線使用克唑替尼比二線以后使用有更高的ORR和更長的PFS[7]。因此，對于ALK融合基因陽性的患者應該建議一線使用克唑替尼，而不要先化療再用克唑替尼進行二線治療。同時，克唑替尼在中國的慈善贈藥計劃亦賦予克唑替尼一線治療更佳的藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢。

1.2 一線使用克唑替尼可能使腦轉移患者獲益 腦轉移是肺癌常見的轉移部位，初診時腦轉移的發(fā)生率為10%左右，而ALK 融合基因陽性NSCLC患者發(fā)生腦轉移的比例更高，為15%～35%，且一旦出現(xiàn)腦轉移，其生活質量明顯下降，預后極差[8]。PROFILE1014研究的亞組分析顯示，針對NSCLC腦轉移患者克唑替尼一線治療較化療可顯著提高顱內(nèi)疾病控制率(disease control rate,DCR)，12周的顱內(nèi)病灶DCR從40%提高到80%(P<0.01)；同時克唑替尼組中位顱內(nèi)進展時間(time to progression,TTP)比化療組延長(15.7個月vs. 12.5個月)[9]。所以，克唑替尼一線治療可能使NSCLC腦轉移患者更為獲益。

1.3 新一代ALK-TKIs為一線治療提供更多選擇 對ALK陽性晚期NSCLC患者，除了克唑替尼之外，新一代的ALK-TKIs也在尋求一線治療的可能。色瑞替尼(Ceritinib)也是一種新穎的強有力的選擇性小分子ALK-TKIs，已于2014年4月29日在美國獲批上市用于治療ALK融合基因陽性、克唑替尼治療后進展的晚期NSCLC患者[10]。ASCEND-4研究比較了色瑞替尼和培美曲塞含鉑化療一線治療ALK陽性患者的療效，結果發(fā)現(xiàn)，相較于化療8.1個月的中位PFS，色瑞替尼的中位PFS達到了16.6個月，色瑞替尼較化療下降了45%的進展風險(P<0.01)。對于存在腦轉移的NSCLC患者，色瑞替尼治療達到了高效、持續(xù)的系統(tǒng)緩解及較高的顱內(nèi)緩解[11]。

艾樂替尼(Alectinib)是另一種新型高度選擇性ALK-TKIs。J-ALEX研究比較了艾樂替尼(300 mg，2次/天)和克唑替尼(250 mg，2次/天)在一線治療未接受過ALK-TKIs治療的ALK陽性NSCLC患者的療效。結果表明相較于克唑替尼70.2%的ORR和10.2個月的PFS，艾樂替尼的ORR達到85.4%，在20.3個月時仍未達到中位PFS。同時，艾樂替尼發(fā)生3～4級不良事件的比例明顯低于克唑替尼(26.2%vs. 51.9%)[12]。J-ALEX研究顯示艾樂替尼效果優(yōu)于克唑替尼、耐受性更好、發(fā)生的不良事件少。研究者認為，艾樂替尼有望成為ALK陽性晚期NSCLC標準一線治療方案之一。當然，J-ALEX研究存在分層因素不平衡、藥物劑型等干擾因素，目前正在進行的全球范圍的ALEX研究(NCT02075840)，將對艾樂替尼(600 mg，2次/天)與克唑替尼(250 mg,2次/天)在初治晚期 ALK陽性NSCLC中的療效和安全性給予確定的比較，其結果值得期待。

另一個ALK-TKIs--Brigatinib，目前已被FDA授予治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者的突破性藥物資格和孤兒藥資格。ALTA-1L研究(NCT02737501)已經(jīng)在進行Brigatinib和克唑替尼一線治療的比較研究[13]。

隨著這些研究的完成，新一代ALK-TKIs很可能不僅應用于克唑替尼耐藥后的治療，也將在一線治療中給臨床更多的選擇。在ALK-TKIs一線治療的選擇中，今后不僅要考慮一線應用某一ALK-TKIs后主要的耐藥機制，更要考慮這些耐藥發(fā)生后二線治療的可選擇性，綜合考慮一線、二線治療的序貫和優(yōu)化，以使患者達到更長的治療控制和生存時間。

2 ALK-TKIs的獲得性耐藥機制

ALK-TKIs目前應用于臨床的主要還是克唑替尼，與EGFR-TKIs耐藥不可避免一樣，克唑替尼也難以避免耐藥的發(fā)生。其耐藥機制可分為兩類：ALK通路依賴的耐藥突變和其他信號通路的轉換(即信號旁路的激活)[14]。

ALK通路依賴的耐藥突變：與EGFR-TKIs最主要的耐藥機制是T790M突變相似，ALK激酶區(qū)突變的點突變?nèi)鏕1202R、L1196M、G1269A、S1206Y、1151Tins、L1152R和C1156Y等也會導致ALK-TKIs耐藥?？诉蛱婺崮退帣C制中ALK通路依賴的耐藥突變約占20%，最常見的耐藥突變是L1196M，不同點突變可以單獨出現(xiàn)也可以同時出現(xiàn)[14-15]。ALK融合基因拷貝數(shù)增加也會導致克唑替尼耐藥。耐藥突變的多樣性使得耐藥機制更為復雜，常規(guī)的ALK融合基因檢測方法如免疫組化、原位雜交等難以明確突變存在與否。因此，采用更精確、敏感的檢測方法如二代測序(next generation sequencing,NGS)是發(fā)現(xiàn)耐藥機制的關鍵。

另一類耐藥是由其他信號旁路的激活所致，該類型耐藥又被稱為ALK通路非依賴型耐藥。旁路活化取代了腫瘤細胞對ALK通路的依賴，導致ALK-TKIs不能充分抑制腫瘤細胞生長。這些異常激活的信號通路包括EGFR、SRC、IGF-1R、HGF、MAPK、KIT等[16]。目前體外研究和少數(shù)的病例報道顯示，聯(lián)合使用相關通路的抑制劑可能會恢復對克唑替尼的敏感性。

目前發(fā)現(xiàn)色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib的主要耐藥機制是ALK通路依賴的耐藥突變，其耐藥機制中依賴ALK通路的比例分別為色瑞替尼54%、艾樂替尼53%、Brigatinib 71%，明顯高于克唑替尼的20%。這可能與克唑替尼更多的是一線應用，而色瑞替尼等二代ALK-TKIs更多是二線應用有關。如果色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib在一線應用后發(fā)生的耐藥也更多地依賴于ALK通路，將是其一線應用的重要優(yōu)勢。另外，色瑞替尼最常見的耐藥突變位點是G1202R(21%)和F1174L/C(17%)；艾樂替尼最常見的耐藥突變位點是G1202R(29%)和I1171T/N/S(12%)；Brigatinib最常見的耐藥突變位點是G1202R(43%)和E1210K(29%)[17]。

3 ALK-TKIs獲得性耐藥后的治療策略

3.1 克唑替尼耐藥后NSCLC進展特點 克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者耐藥后更多出現(xiàn)局部進展和緩慢進展，而全身爆發(fā)性進展和快速進展的患者約占所有耐藥患者的5%左右。Crizotinib Beyond PD(CBPD)研究證實，PROFILE 1001和PROFILE 1005研究的患者在疾病進展后繼續(xù)使用克唑替尼，患者進展(progressive disease,PD)后中位生存時間(median overall survival,mOS)明顯長于停用克唑替尼的患者(16.4個月vs. 3.9個月，HR=0.27,95%CI0.17～0.42，P<0.01)[18]。因此，在出現(xiàn)緩慢、局部進展時，持續(xù)使用克唑替尼能讓患者繼續(xù)獲益，克唑替尼治療需要持續(xù)，直至開始新的有效的治療。

3.2 針對腫瘤進展結合多種方法系統(tǒng)治療 基于不同的臨床進展模式，結合多種方法系統(tǒng)治療也值得考慮。對于局部顱內(nèi)或顱外進展的患者，局部放療或者手術治療能使患者受益；改變或者增加克唑替尼的藥量可以增加局部轉移灶的藥物濃度進而延緩進展。尤其是對腦轉移的患者，較高的劑量可以增加克唑替尼對血腦屏障的穿透性，進而延緩顱腦進展。對于ALK-TKIs確實無法繼續(xù)獲益的患者，可以考慮改為傳統(tǒng)的含鉑類二聯(lián)化療方案；當然，二代和三代ALK-TKIs的出現(xiàn)使酪氨酸激酶位點突變造成耐藥患者的預后有了巨大的改善，根據(jù)耐藥基因突變將克唑替尼替換為新一代ALK-TKIs的序貫治療成為目前獲得性耐藥的主要治療方法[16]。

3.3 針對耐藥基因突變的全程管理模式 針對ALK突變靶點的新一代ALK-TKIs研發(fā)成為近年來靶向治療研究的熱點。色瑞替尼和艾樂替尼已經(jīng)獲得了FDA批準臨床應用，Brigatinib也進入Ⅲ期臨床研究，TSR-011、X-396、RXDX-101、CEP-37440及Lorlatinib也都進入臨床前期研究階段[19]。

目前研究顯示，克唑替尼耐藥后二線使用色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib的PFS分別為6.9、8.9、13.4個月，ORR也分別達到了56%、50%和71%[20-22]；克唑替尼耐藥后二線使用色瑞替尼和艾樂替尼的OS分別達到49.4個月[3]和51.1個月[23]，后續(xù)二代ALK-TKIs給克唑替尼耐藥患者帶來長期生存。因此，NCCN指南推薦，ALK融合基因陽性NSCLC患者一線使用克唑替尼出現(xiàn)耐藥后，二線可以根據(jù)耐藥突變選用色瑞替尼或艾樂替尼治療。

值得注意的是，幾個二代ALK-TKIs二線使用后ORR和PFS的差異可能與其對克唑替尼耐藥突變位點是否敏感有關。比如，色瑞替尼對L1152P/R、G1123S、1151Tins、C1156Y/T、F1174L/C、G1202R、L1198F耐藥；艾樂替尼則對1151Tins、I1171T/N、V1180L、G1202R、L1198F耐藥；而Brigatinib目前發(fā)現(xiàn)對S1206Y/C、G1202R、L1198F耐藥；Lorlatinib僅對L1198F耐藥[17,24-25]。Lorlatinib是克服目前已知的耐藥突變位點最多、敏感性最高的ALK-TKIs。

研究表明，在克唑替尼耐藥后，二線序貫使用色瑞替尼或艾樂替尼，患者的治療失敗時間(time to failure,TTF)和OS都明顯優(yōu)于單一使用某種ALK-TKIs[26]。在當前克唑替尼作為一線標準選擇的情況下，根據(jù)基因檢測明確耐藥突變位點，選擇敏感的二線治療藥物色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib等，三線則應用Lorlatinib等敏感藥物，一定能使患者獲得更長的PFS和OS。甚至在三代ALK-TKIsLorlatinib發(fā)生L1198F耐藥突變后，一代ALK-TKIs可能再次發(fā)揮作用[25]。提示ALK-TKIs的耐藥是動態(tài)演變的過程，不同ALK-TKIs耐藥突變譜不同，所能克服的耐藥突變譜也各異，當使用一種ALK-TKIs出現(xiàn)耐藥后，及時進行基因檢測分析耐藥機制，有利于選擇有針對性的序貫治療方案。隨著臨床研究的開展，二、三代ALK-TKIs可能會被應用于一線治療，耐藥發(fā)生的機制、序貫治療對策及療效如何尚不可知。但可以預見的是，重復活檢非常必要，結合分子檢測精確了解耐藥機制及動態(tài)演變，根據(jù)基因檢測結果有目的地選用ALK-TKIs藥物是應遵循的原則。在此基礎上，綜合考慮取得更優(yōu)PFS和OS目標、對腦轉移的療效、不同耐藥發(fā)生的概率、耐藥后可選對策、安全性及費用療效比，以使患者最大程度獲益。

4 結 語

精準醫(yī)學的提出為晚期NSCLC患者的治療帶來了新的思路，基于驅動基因的分子靶向治療已經(jīng)成為肺癌個體化治療的成功范例。給予ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者恰當?shù)乃幬镆詫崿F(xiàn)效益最大化、隨著耐藥動態(tài)演變及時進行基因檢測、根據(jù)耐藥機制合理安排各代ALK-TKIs序貫治療，將是ALK融合基因陽性肺癌患者全程化管理的最優(yōu)模式。ALK融合基因陽性NSCLC患者治療中ALK-TKIs的完美接力，為實現(xiàn)NSCLC“慢性病化”提供了很大可能。

[1]Kris MG,Johnson BE,Berry LD,et al.Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs[J].JAMA,2014,311(19):1998-2006.

[2]Horn L,Pao W.EML4-ALK:honing in on a new target in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(26):4232-4235.

[3]Gainor JF,Tan DS,De Pas T,et al.Progression-Free and overall survival in ALK-Positive NSCLC patients treated with sequential crizotinib and ceritinib[J].Clin Cancer Res,2015,21(12):2745-2752.

[4]Blackhall F,Cappuzzo F.Crizotinib:from discovery to accelerated development to front-line treatment[J].Ann Oncol,2016,27(Suppl 3):S35-41.

[5]Shaw AT,Kim DW,Nakagawa K,et al.Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer[J].N Engl J Med,2013,368(25):2385-2394.

[6]Solomon BJ,Mok T,Kim DW,et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J].N Engl J Med,2014,371(23):2167-2177.

[7]Hu H,Qing Lin W,Zhu Q,et al.Is there a benefit of first- or second-line crizotinib in locally advanced or metastatic anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer? a meta-analysis[J].Oncotarget,2016,7(49):81090-81098.

[8]Guérin A,Sasane M,Zhang J,et al.Brain metastases in patients with ALK+ non-small cell lung cancer:clinical symptoms,treatment patterns and economic burden[J].J Med Econ,2015,18(4):312-322.

[9]Solomon BJ,Cappuzzo F,Felip E,et al.Intracranial efficacy of crizotinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK-Positive Non-Small-Cell lung cancer:results from PROFILE 1014[J].J Clin Oncol,2016,34(24):2858-2865.

[10]Khozin S,Blumenthal GM,Zhang L,et al.FDA approval:ceritinib for the treatment of metastatic anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2015,21(11):2436-2439.

[11]Soria JC,Tan DS,Chiari R,et al.First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4):a randomised,open-label,phase 3 study[J].Lancet,2017,389(172):917-929.

[12]Avrillon V,Pérol M.Alectinib for treatment of ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].Future Oncol,2017,13(4):321-335.

[13]Sullivan I,Planchard D.Editorial on the article entitled "brigatinib efficacy and safety in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer in a phase I/II trial"[J].J Thorac Dis,2016,8(10):E1287-1292.

[14]Matikas A,Kentepozidis N,Georgoulias V,et al.Management of resistance to crizotinib in anaplastic lymphoma Kinase-Positive Non-Small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2016,17(6):474-482.

[15]Camidge DR,Doebele RC.Treating ALK-positive lung cancer--early successes and future challenges[J].Nat Rev Clin Oncol,2012,9(5):268-277.

[16]Camidge DR,Pao W,Sequist LV.Acquired resistance to TKIs in solid tumours:learning from lung cancer[J].Nat Rev Clin Oncol,2014,11(8):473-481.

[17]Gainor JF,Dardaei L,Yoda S,et al.Molecular mechanisms of resistance to first- and Second-Generation ALK inhibitors in ALK-Rearranged lung cancer[J].Cancer Discov,2016,6(10):1118-1133.

[18]Ou SH,J?nne PA,Bartlett CH,et al.Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC[J].Ann Oncol,2014,25(2):415-422.

[19]Pall G.The next-generation ALK inhibitors[J].Curr Opin Oncol,2015,27(2):118-124.

[20]Kim DW,Mehra R,Tan DS,et al.Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1):updated results from the multicentre,open-label,phase 1 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(4):452-463.

[21]Ou SH,Ahn JS,De Petris L,et al.Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell lung cancer:a phase II global study[J].J Clin Oncol,2016,34(7):661-668.

[22]Gettinger SN,Bazhenova LA,Langer CJ,et al.Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies:a single-arm,open-label,phase 1/2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(12):1683-1696.

[23]Watanabe S,Hayashi H,Okamoto K,et al.Progression-Free and overall survival of patients with ALK Rearrangement-Positive Non-Small cell lung cancer treated sequentially with crizotinib and alectinib[J].Clin Lung Cancer,2016,17(6):528-534.

[24]Bayliss R,Choi J,Fennell DA,et al.Molecular mechanisms that underpin EML4-ALK driven cancers and their response to targeted drugs[J].Cell Mol Life Sci,2016,73(6):1209-1224.

[25]Shaw AT,Friboulet L,Leshchiner I,et al.Resensitization to crizotinib by the lorlatinib ALK resistance mutation L1198F[J].N Engl J Med,2016,374(1):54-61.

[26]Ito K,Hataji O,Kobayashi H,et al.Sequential therapy with crizotinib and alectinib in ALK-Rearranged Non-Small cell lung Cancer-A multicenter retrospective study[J].J Thorac Oncol,2017,12(2):390-396.

郝師(1987-)，在讀碩士，主要從事肺癌靶向藥物耐藥機制的研究。

作者簡介：何勇(1972-)，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導師?，F(xiàn)任第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科主任，中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺癌工作委員會委員，中華醫(yī)學會呼吸分會肺癌學組委員，中西醫(yī)結合學會重慶分會呼吸專委會主任委員，中華醫(yī)學會重慶分會呼吸專委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會重慶呼吸醫(yī)師分會副會長，中國肺癌防治聯(lián)盟重慶分聯(lián)盟常務委員，《Clinical Respiratory Journal》、《重慶醫(yī)學》雜志編委，《Cancer Letter》等SCI雜志評閱人，美國癌癥研究協(xié)會(AACR)會員。獲得國家自然科學基金課題5項、863重大項目分題等課題，在《Clinic Cancer Research》等雜志發(fā)表多篇SCI論文。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.001

R734.2

A

1671-8348(2017)22-3025-03

2017-02-18

2017-04-23)