李 雪 綜述，南 瓊 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,昆明 650032)

·綜 述·

脫氧膽酸在大腸癌形成過程中的作用

李 雪 綜述，南 瓊△審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,昆明 650032)

脫氧膽酸；大腸腫瘤；發(fā)生機(jī)制；飲食因素

膽汁酸中的脫氧膽酸是一種腫瘤刺激因子，在大腸癌的發(fā)展過程中起著重要的作用。大腸癌的形成是一個多階段的過程，脫氧膽酸可以通過多種機(jī)制誘導(dǎo)大腸癌的發(fā)生，同時可以通過合理的飲食降低脫氧膽酸的濃度以預(yù)防大腸癌的發(fā)生。

大腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在西方國家其發(fā)病率居惡性腫瘤的第2～3位。近年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，大腸癌的發(fā)病率也日益增加，在我國其發(fā)病率已經(jīng)躍居惡性腫瘤的第3～5位[1]。大腸癌的形成是一個多階段的過程，從腺瘤形成和發(fā)展到上皮不典型增生逐漸加重，最后進(jìn)展為惡性腫瘤，這個過程被稱為腺瘤-癌序列[2]。膽汁酸分為初級膽汁酸和次級膽汁酸。初級膽汁酸，是肝臟中膽固醇合成的，包括膽酸和鵝脫氧膽酸。初級膽汁酸被分泌到十二指腸，促進(jìn)脂肪的消化和吸收，大部分初級膽汁酸在回腸末端重吸收，然后通過門靜脈運(yùn)輸回肝臟，少量未吸收的初級膽汁酸進(jìn)入大腸，在腸道厭氧菌作用下轉(zhuǎn)化成次級膽汁酸,次級膽汁酸包括脫氧膽酸和石膽酸[3]。次級膽汁酸中的脫氧膽酸與大腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，以下將對脫氧膽酸在大腸癌形成過程中的作用作一簡要綜述。

1 脫氧膽酸誘導(dǎo)大腸癌發(fā)生的證據(jù)

脫氧膽酸誘導(dǎo)大腸癌發(fā)生的證據(jù)在流行病學(xué)、動物實(shí)驗(yàn)研究和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究中都得到了證明。(1)Bernstein等[4]通過動物實(shí)驗(yàn)研究表明，喂食脫氧膽酸的小組與對照組相比糞便中的脫氧膽酸水平明顯升高，并且大腸癌的發(fā)生率也明顯增加，表明脫氧膽酸可以誘導(dǎo)大腸癌的發(fā)生。(2)Kawano等[5]通過流行病學(xué)研究證明腫瘤組患者糞便脫氧膽酸水平明顯高于控制組，并且在腫瘤組中，脫氧膽酸水平高的一個組比脫氧膽酸水平低的一個組大腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險高，這表明高濃度脫氧膽酸可促進(jìn)大腸腫瘤發(fā)生與發(fā)展。(3)Pai等[6]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，脫氧膽酸通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)大腸癌上皮細(xì)胞的侵襲和生長。

2 脫氧膽酸誘導(dǎo)大腸癌的發(fā)生機(jī)制

2.1 脫氧膽酸通過表皮生長因子受體(EGFR)-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Wnt /β-catenin信號通路的致癌作用 EGFR-MAPK信號通路已被證實(shí)在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起作用。脫氧膽酸誘導(dǎo)的EGFR-MAPK信號通路機(jī)制如下：(1)通過激活MAPK信號通路導(dǎo)致原癌基因激活蛋白-1(AP-1)活化和抑癌基因p53的抑制[7]；(2)通過MUC2(結(jié)腸癌中異常表達(dá)的一種黏蛋白)激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(EPK)信號通路[8]。Wnt/β-catenin信號通路的突變多數(shù)情況下能引發(fā)大腸癌。CBP和p300介導(dǎo)Wnt信號通路靶基因表達(dá)的改變，使β-catenin的核轉(zhuǎn)位影響Wnt信號通路的幾個關(guān)鍵表達(dá)模式的下游靶點(diǎn)，包括survivin、Cyclin D1和c-myc靶點(diǎn)[9]。此外，脫氧膽酸可以誘導(dǎo)Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)和前列腺素E2(PGE2)的合成[10]。其作用機(jī)制有兩種：(1)通過蛋白激酶-C(PKC)依賴機(jī)制誘導(dǎo)COX-2 的表達(dá)和PGE2 的合成。PGE2通過EP2激活GS軸蛋白β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)Bcl-2蛋白抑制細(xì)胞凋亡[11]。(2)通過AP-1 基因誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)。AP-1 基因是一種原癌基因，脫氧膽酸通過增加AP-1復(fù)合物C-JUN 蛋白的磷酸化，從而抑制PKC 途徑的激活。此外，AP-1 的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物,通過CAMP 作用激活COX-2 啟動子,誘導(dǎo)COX-2 的表達(dá)[12]。Wnt2在結(jié)腸癌細(xì)胞中高度表達(dá)，它能增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路靶基因的表達(dá)；更重要的是，耗減或消除大腸癌內(nèi)表達(dá)的Wnt2不僅能減少Wnt/β-catenin靶基因的表達(dá)，并且能夠抑制大腸癌細(xì)胞增殖[13]。

2.2 脫氧膽酸導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定 脫氧膽酸誘導(dǎo)的基因組不穩(wěn)定性有多種機(jī)制，包括DNA的氧化損傷，線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，微核率和染色體非整倍體突變[14]。其機(jī)制如下：(1)脫氧膽酸誘導(dǎo)DNA的氧化損傷，是在長期的高濃度脫氧膽酸的作用下使細(xì)胞硝基化和氧化，而使細(xì)胞凋亡或發(fā)生DNA損傷，DNA損傷的細(xì)胞繼續(xù)在長期高濃度脫氧膽酸的作用下發(fā)生突變，經(jīng)過長期的突變和自然選擇最后發(fā)展為癌癥細(xì)胞[15]。此外，脫氧膽酸可以使DNA錯配修復(fù)酶的功能障礙而導(dǎo)致幾個DNA錯配修復(fù)基因(如APC和TP53)發(fā)生突變，這種DNA錯配修復(fù)功能的障礙是基因組中微區(qū)突變的結(jié)果[16]。(2)脫氧膽酸誘導(dǎo)線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷是通過線粒體的損傷產(chǎn)生過量的活性氧(ROS)，過量ROS的產(chǎn)生使 Ca離子通過三磷酸肌醇和蘭尼堿受體的活化從ER膜釋放，損壞了ER膜并導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊，并且過量的ROS的產(chǎn)生超過了細(xì)胞的抗氧化能力，最終導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞死亡[17]。(3)脫氧膽酸誘導(dǎo)微核率和染色體非整倍體突變的機(jī)制有兩種：通過著絲粒和端粒的不穩(wěn)定導(dǎo)致染色體的缺失和易位；通過基因控制有絲分裂的過程導(dǎo)致染色體不對稱偏析，發(fā)起自催化核型，最后進(jìn)展為癌細(xì)胞[18]。

2.3 脫氧膽酸對結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖與凋亡的作用 脫氧膽酸在腫瘤形成的前期是強(qiáng)烈的促進(jìn)因素，可以通過多種機(jī)制促進(jìn)癌前病變發(fā)展為大腸癌。其誘導(dǎo)細(xì)胞增殖與凋亡的機(jī)制如下：(1)通過酪氨酸磷酸化的穩(wěn)定和轉(zhuǎn)位的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核并刺激uPA、uPAR和cyclin D1的表達(dá)。酪氨酸磷酸化分解β-catenin從而誘導(dǎo)細(xì)胞黏附損失，uPA/uPAR受體介導(dǎo)的蛋白水解酶降解細(xì)胞外基質(zhì)并伴隨cyclin D1/uPA/uPA誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，從而提高結(jié)腸癌細(xì)胞的生長和進(jìn)展。(2)半胱天冬酶Caspase 是一類凋亡特異性蛋白酶，對細(xì)胞凋亡的反應(yīng)起著關(guān)鍵作用，它通過激活特定的信號觸發(fā)細(xì)胞基質(zhì)的蛋白水解，從而執(zhí)行凋亡發(fā)生。其激活主要有兩個途徑，包括內(nèi)源性途徑和外源性途徑，內(nèi)源性途徑即線粒體依賴途徑，線粒體細(xì)胞色素c釋放到細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞應(yīng)力，在ATP存在的情況下，它與Apaf-1聯(lián)合，增強(qiáng)caspase-9活化和內(nèi)源性底物PARP裂解，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。外源性途徑即死亡受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑，死亡受體通過與“死亡配體”特異性結(jié)合后將凋亡信號由胞外傳入胞內(nèi)，激活Caspase-8,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[19]。見圖1。

3 飲食因素對脫氧膽酸致大腸癌作用的影響

3.1 低脂飲食 飲食中的脂肪攝入過高導(dǎo)致肝臟合成的膽固醇和膽汁酸增加。脂肪、固醇類、膽汁酸在腸腔內(nèi)經(jīng)代謝生成致癌物質(zhì)(脫氧膽酸)可促使腺瘤生長和演變,誘導(dǎo)上皮增生進(jìn)而使腫瘤惡變[20]。并且越來越多的研究表明，脫氧膽酸可以促進(jìn)大腸癌的發(fā)生、發(fā)展。因此，低脂飲食可以通過降低脫氧膽酸水平降低大腸癌的發(fā)生與發(fā)展。

3.2 高膳食纖維攝入 膳食纖維是一種不被人體消化吸收的碳水化合物，但確是人體必需的膳食成分。日常生活中的新鮮蔬菜、水果、豆類全麥類食品等都富含豐富的膳食纖維，高膳食纖維的攝入可以通過降低脫氧膽酸的濃度預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生。其作用機(jī)制如下：(1)縮短排泄物的運(yùn)輸時間從而減少致癌物脫氧膽酸的暴露；(2)在結(jié)腸中發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸具有抗增殖、凋亡、分化的特性；(3)改善腸道菌群，為益生菌的增殖提供能量和營養(yǎng)；(4)促進(jìn)腸蠕動并吸附腸道中的有害物質(zhì)(脫氧膽酸)以便排出[21]。

3.3 高鈣和維生素D的攝入 越來越多的證據(jù)表明，鈣和維生素D可以防止大腸腫瘤的發(fā)展。鈣可以與脫氧膽酸結(jié)合形成不溶性的皂化物，減輕其對腸上皮的刺激及毒性作用。Aggarwal等[22]的研究表明，高維生素D飲食可以減少細(xì)胞增殖、分化和凋亡。Park等[23]的研究也表明鈣穩(wěn)態(tài)為癌性腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵抑制因素，維生素D的活性代謝物在腸道起到鈣吸收中介的角色，以防止穩(wěn)態(tài)中斷。此外除了防止結(jié)直腸癌變，維生素D和鈣都不同程度地參與生物反應(yīng)，如抑制由內(nèi)源性或外源性因素引起的DNA合成雙鏈斷裂,從而降低患結(jié)直腸癌或腺瘤的風(fēng)險[24]。

圖1 脫氧膽酸誘導(dǎo)大腸癌的發(fā)生機(jī)制

3.4 維生素B6的攝入 研究表明維生素B6顯著降低了糞便脫氧膽酸的生成，并顯著降低脫氧膽酸與石膽酸的比值，而且維生素B6通過提高糞便黏蛋白的水平改變了結(jié)腸腔的環(huán)境[25]。

4 結(jié) 論

大腸癌的發(fā)生是一個多階段的過程，脫氧膽酸在大腸癌發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其發(fā)生機(jī)制和影響因素錯綜復(fù)雜。盡管脫氧膽酸促進(jìn)大腸癌發(fā)生的作用在流行病學(xué)、動物與細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)等研究中得以證實(shí)，但其具體機(jī)制并未明確。進(jìn)一步充分了解脫氧膽酸促進(jìn)大腸癌發(fā)生的具體機(jī)制及降低脫氧膽酸的因素，有助于大腸癌的預(yù)防、診斷和治療。

[1]El Zoghbi M,Cummings LC.New era of colorectal cancer screening[J].World J Gastrointest Endosc,2016,8(5):252-258.

[2]Szylberg L,Janiczek M,Popiel A,et al.Serrated polyps and their alternative pathway to the colorectal cancer:a systematic review[J].Gastroenterol Res Pract,2015(2015):573814.

[3]李慧娟,關(guān)景明,王仙琦,等.脫氧膽酸誘導(dǎo)大腸癌發(fā)生的研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2014,23(1):5-8.

[4]Bernstein C,Holubec H,Bhattacharyya AK,et al.Carcinogenicity of deoxycholate,a secondary bile acid[J].Arch Toxicol,2011,85(8):863-871.

[5]Kawano A,Ishikawa H,Kamano T,et al.Significance of fecal deoxycholic acid concentration for colorectal tumor enlargement[J].Asian Pac J Cancer Prev,2010,11(6):1541-1546.

[6]Pai R,Tarnawski AS,Tran T.Deoxycholic acid activates beta-catenin signaling pathway and increases colon cell cancer growth and invasiveness[J].Mol Biol Cell,2004,15(5):2156-2163.

[7]Centuori SM,Martinez JD.Differential regulation of EGFR-MAPK signaling by deoxycholic acid(DCA) and ursodeoxycholic acid(UDCA) in colon cancer[J].Dig Dis Sci,2014,59(10):2367-2380.

[8]Lee HY,Crawley S,Hokari R,et al.Bile acid regulates MUC2 transcription in colon cancer cells via positive EGFR/PKC/Ras/ERK/CREB,PI3K/Akt/IkappaB/NF-kappaB and p38/MSK1/CREB pathways and negative JNK/c-Jun/AP-1 pathway.[J].Int J Oncol,2010,36(4):941-953.

[9]Zhang J,Kong LM,Zhan R,et al.Two Natural ent -kauranoids as Novel Wnt Signaling Inhibitors[J].Nat Prod Bioprospect,2014,4(3):135-140.

[10]Zhu Y,Zhu M,Lance P.Stromal COX-2 signaling activated by deoxycholic acid mediates proliferation and invasiveness of colorectal epithelial cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,425(3):607-612.

[11]Goss AM,Ying T,Tsukiyama T,et al.Wnt2/2b and β-Catenin Signaling Are Necessary and Sufficient to Specify Lung Progenitors in the Foregut[J].Dev Cell,2009,17(2):290-298.

[12]王邦茂,翟春穎.膽汁酸對結(jié)腸癌細(xì)胞環(huán)氧合酶2表達(dá)及前列腺素E2合成作用的研究[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2003,9(4):498-501.

[13]Jung YS,Jun S,Lee SH,et al.Wnt2 complements Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer[J].Oncotarget,2015,6(35):37257-37268.

[14]Payne CM,Bernstein C,Dvorak K,et al.Hydrophobic bile acids,genomic instability,Darwinian selection,and colon carcinogenesis[J].Clin Exp Gastroenterol,2008,1:19-47.

[15]Peng S,Huo X,Rezaei D,et al.In Barrett′s esophagus patients and Barrett′s cell lines,ursodeoxycholic acid increases antioxidant expression and prevents DNA damage by bile acids[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2014,307(2):G129-139.

[16]Noffsinger AE.Serrated polyps and colorectal cancer:new pathway to malignancy[J].Annu Rev Pathol,2009,4:343-364.

[17]Ignacio BJ,Olmo N,Pérez-Ramos P,et al.Deoxycholic and chenodeoxycholic bile acids induce apoptosis via oxidative stress in human colon adenocarcinoma cells[J].Apoptosis,2011,16(10):1054-1067.

[18]Payne CM,Crowleyskillicorn C,Bernstein C,et al.Molecular and cellular pathways associated with chromosome 1p deletions during colon carcinogenesis[J].Clin Exp Gastroenterol,2011,4(2):75-119.

[19]Zhao W,Yang Y,Zhang YX,et al.Fluoride-containing podophyllum derivatives exhibit antitumor activities throughenhancing mitochondrial apoptosis pathway by increasing the expression of caspase-9 inHeLa cells[J].Sci Rep,2015,5:17175.

[20]孫麗紅.飲食因素與大腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2010,18(19):2033-2037.

[21]Azeem S,Gillani SW,Siddiqui A,et al.Diet and Colorectal Cancer Risk in Asia--a Systematic Review[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(13):5389-5396.

[22]Aggarwal A,H?baus J,Tennakoon S,et al.Active vitamin D potentiates the anti-neoplastic effects of calcium in the colon:A cross talk through the calcium-sensing receptor[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2016,155(Pt B):231-238.

[23]Park Y,Kim J.Association of Dietary Vitamin D and Calcium With Genetic Polymorphisms in Colorectal Neoplasia[J].J Cancer Prev,2015,20(2):97-105.

[24]Li DY.Nutritional Genomics:The impact of dietary regulation of gene function on human disease[J].Nutr Clin Pract,2013,28(3):409.

[25]Okazaki Y,Utama Z,Suidasari S,et al.Consumption of vitamin B(6) reduces fecal ratio of lithocholic acid to deoxycholic acid,a risk factor for colon cancer,in rats fed a high-fat diet.[J].J Nutr Sci Vitaminol,2012,58(5):366-370.

李雪(1991-)，在讀碩士，主要從事大腸癌發(fā)病機(jī)制的研究?！?/p>

，E-mail:nanqiong@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.040

R735.3+4

A

1671-8348(2017)22-3141-04

2017-02-22

2017-04-10)