炎癥、他汀和心力衰竭

夏勝勇

廣元市中醫(yī)院急診科 四川廣元 628400

炎癥、他汀和心力衰竭

夏勝勇

廣元市中醫(yī)院急診科 四川廣元 628400

心力衰竭與炎癥的關(guān)系是目前研究的熱點。許多炎癥因子在心力衰竭發(fā)病過程中均可明顯升高；但是炎癥在心力衰竭的病理生理過程中究竟發(fā)揮何種作用?他汀類的非降脂作用能否體現(xiàn)于慢性心力衰竭病人?這些都是需要解答的問題。

1.力衰竭與炎癥的基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)研究表明+b力衰竭是一種炎癥性疾病。心力衰竭時，內(nèi)源性免疫應(yīng)答作為心臟的內(nèi)源性應(yīng)激反應(yīng)，通過心肌組織中TOLL樣受體介導(dǎo)，以NF—KB為核心的多種途徑促進(jìn)其進(jìn)展，許多炎癥因子如TNF(腫瘤壞死因子)、CRP(C反應(yīng)蛋白)和黏附分子等細(xì)胞因子在心力衰竭發(fā)病過程中均可見明顯升高。炎癥因子的過度表達(dá)，可通過影響心肌收縮力，引起心肌肥大；誘導(dǎo)心肌凋亡、纖維化，促進(jìn)心臟重構(gòu)等作用促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

Heymes等首次報道心力衰竭時人類心肌的 NADPH氧化酶活性增加，通過促進(jìn)氧化應(yīng)激而在心力衰竭的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。有關(guān)研究提示，衰竭心肌細(xì)胞中自由基升高，可能導(dǎo)致失代償心肌進(jìn)一步惡化。心肌氧化應(yīng)激(無菌性炎癥)長期升高可導(dǎo)致亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，抑制心肌收縮功能，而導(dǎo)致心力衰竭，因此氧化應(yīng)激可能是導(dǎo)致充血性心力衰竭的重要因素。

在2004年ESC年會關(guān)于心力衰竭的討論中，有觀點認(rèn)為骨骼肌可能是慢性心衰(chro-0nlcheartfailure，CHF)病人炎癥活化的潛在來源，同時又是個靶標(biāo)。根據(jù) CHF炎癥活化的內(nèi)毒素新理論：CHF病人的急性失代償可能導(dǎo)致小腸壁的水腫，隨后使細(xì)胞由腸道轉(zhuǎn)移至門脈循環(huán)和周身炎癥回應(yīng)。但由于隨后的骨骼肌局部氧化應(yīng)激而局部產(chǎn)生細(xì)胞因子。因此，骨骼肌既是 CHF炎癥的來源又是靶標(biāo)。

2 臨床流行病學(xué)研究

許多研究結(jié)果已表明+b力衰竭患者的死亡率與炎癥狀態(tài)的標(biāo)記物之間有相關(guān)性。k-vine等人最早報道在重度心力衰竭患者中循環(huán)中TNF—。水平升高。Framingham研究提示循環(huán)中的白介素-6(1L-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和TNF—n可以預(yù)測心力衰竭的發(fā)展。意大利研究人員分析發(fā)現(xiàn)隨著 NYHA功能分級升高，CRP和白介素—6的水平明顯升高。在Val—HeFT中，高敏感性CRP對死亡率或首次發(fā)病事件有獨立的預(yù)測性(死亡率 P=0.032，首次發(fā)病事件P=0.027)。Val—HeFF的一項后續(xù)分析顯示中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)與慢性心力衰竭程度相關(guān)，高的中性粒細(xì)胞計數(shù)和低的淋巴細(xì)胞計數(shù)與更晚期的心力衰竭相關(guān)，這兩項測定均是死亡率的重要預(yù)測因子，兩者均提示炎癥在心力衰竭的重要病理生理作用。在急性心力衰竭研究中，有65%的患者CRP升高(，10mg／dL)，另外CRP濃度在那些住院期間死亡的患者中和出院的患者相比明顯升高。這些分析結(jié)果和之前心力衰竭住院患者的單中心回顧性研究結(jié)果相同。

有學(xué)者甚至認(rèn)為 CRP是重度心力衰竭患者中有作用的危險指標(biāo)，并超過其在冠狀動脈粥樣硬化中起的作用。

表1 Val-Hcl丁研究中基線中性粒細(xì)胞數(shù)量四分位數(shù)確定的3年死亡危險度

表2：Val—HelY研究中根據(jù)基線淋巴細(xì)胞數(shù)量確定的3年死亡宰

1.6—2.O 17.1 0.62(0.52—0.73) ＜0.0001＞2.0 14.4 0.52(0.43—O.62) ＜0.0001

由于炎癥因子與心力衰竭密切相關(guān)，因此許多研究者都寄希望于抗炎將成為極有希望的治療心力衰竭的措施。然而，CRP水平升高是否直接和心力衰竭惡化有關(guān)，或者更可能是潛在冠狀動脈粥樣硬化的結(jié)果，這些還不清楚。但是有學(xué)者認(rèn)為，由于嚴(yán)重心力衰竭患者中致死性的冠狀動脈粥樣硬化事件并不多見，應(yīng)該支持CRP是心力衰竭患者死亡率的聯(lián)系。

3 他汀類治療心力衰竭的可能機制

他汀類作為預(yù)防和治療冠心病的常規(guī)藥物，其具有的非降脂作用似乎可以影響神經(jīng)激素激活和不良的心臟重構(gòu)。他汀類藥物抗心力衰竭作用機制可能與這些非降脂作用相關(guān)，主要包括：

3.1 抗氧化作用

氧化應(yīng)激增強是心力衰竭患者心室功能減弱、臨床癥狀加重的重要因素。心肌活性氧簇(ROS)的一個來源是NADPH氧化酶。他汀類藥物通過抑制異戊烯化基團(tuán)合成而抑制小G蛋白Racl活性，從而抑制NADPH氧化酶活性，減少心肌細(xì)胞和組織中活性氧生成。

3.2 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒張功能減弱是心力衰竭患者的重要特征。他汀類藥物通過激活磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶Akt通路，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性和一氧化氮的生成，從而改善此功能。

3.3 抗炎作用

炎癥反應(yīng)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機制。他汀類藥物具有抗炎作用，大量的動物實驗已表明這類藥物能減少腫瘤壞死因子。、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6。臨床試驗也證實，該藥可降低患者c-反應(yīng)蛋白水平。

3.4 抑制神經(jīng)體液系統(tǒng)活性

外周交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活是心力衰竭的重要病理生理基礎(chǔ)。研究結(jié)果表明，他汀類藥物可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)，抑制p受體激動導(dǎo)致的線粒體死亡通路和細(xì)胞凋亡，并能降低心力衰竭動物外周交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。

3.5 誘導(dǎo)微血管生成

衰竭心臟組織微血管相對缺乏，增加衰竭心臟組織的血供是改善心臟功能的有效方法。最近研究表明，他汀類藥物通過動員骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞增殖、遷移和存活而使損傷內(nèi)膜再內(nèi)皮化，從而誘導(dǎo)微血管生成。

4 他汀類治療心力衰竭的探索和思考

4.1 他汀類治療心力衰竭的回顧性研究

Horwich等回顧分析了511例心力衰竭患者的數(shù)據(jù)。主要終點方 1年期間全因死亡或急診心臟移植術(shù)(如果不進(jìn)行移植，患者生存時間將不超過1周)。非缺血組中有22%、缺血組中73%接受了他汀類治療。結(jié)果顯示他汀治療能夠顯著提高心力衰竭患者的生存率，使其避免緊急的移植術(shù)等危險。當(dāng)把急診心臟移植術(shù)排除在主要終點之外時，全年各種原因的死亡率在他汀組內(nèi)為11%，在對照組中為18%。另外，在根據(jù)血脂水平，心力衰竭病因和其他心力衰竭治療手段調(diào)整數(shù)據(jù)后，它仍舊顯示出積極作用。

4s研究中患有冠心病而末并發(fā)心力衰竭的患者被隨機分配到辛伐他汀組(20～40mg，n=2221)和安慰劑對照組(n=2223)，并隨訪5年。與安慰劑組相比，他汀組患者進(jìn)展為心力衰竭的危險性降低(8.3%比10.3%，P＜0.015)，在發(fā)展為心力衰竭的患者中，他汀組的病死率為25.5%，對照組為31.9%。

意大利研究人員分析了在 Val—HeFT試驗中服用他汀類患者的試驗結(jié)果，這是最大的他汀類藥物對HF患者作用的非隨機性研究。為了評價基線狀態(tài)時服用他汀類藥物療效的預(yù)后，采用多變量Cox比例危險模型的死亡數(shù)作為指標(biāo)，根據(jù)在基礎(chǔ)狀態(tài)時有統(tǒng)計學(xué)差異的臨床危險因素進(jìn)行校正。經(jīng)過平均兩年的隨訪過程，死亡率在他汀組為17.9%，而在不服用他汀組為20.3% (p=0.029)。與不服用他汀類藥物組相比，服用他汀類藥物組死亡率的危險比為O.81，致病率和死亡率的危險比為0.87(p=O.044)。而且，他汀類藥物與纈沙坦之間無明顯的相互作用。

2006 年 JAMA上發(fā)表了他汀治療與慢性心力衰竭患者死亡和再住院風(fēng)險的薈萃分析研究，共納入24598例符合降脂治療標(biāo)準(zhǔn)的心力衰竭患者(之前未使用他汀治療)。其中12648例心力衰竭后使用他汀。結(jié)果顯示，與未使用他汀治療者相比，他汀治療使心力衰竭患者死亡風(fēng)險降低24%，住院風(fēng)險降低21%，且均具有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.001)。

4.2 他汀類治療心力衰竭的前瞻性試驗

4.2.1 小樣本、短期觀察性研究：這類前瞻性研究較少。美國 Wojnicz等進(jìn)行的一項前瞻性、隨機對照研究顯示，對于 74例低密度脂蛋白膽固醇(LDL—c)水平中度升高的炎癥性擴(kuò)張型心肌病患者，在接受常規(guī)心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(40mg／d)或安慰劑；主要終點為左室射血分?jǐn)?shù)絕對值升高，5%，超聲心動顯示左室容積和左室內(nèi)徑下降≥10%以及 NYHA心功能分級的改善。結(jié)果顯示，經(jīng)過6個月治療，他汀治療組達(dá)主要終點的比例顯著高于對照組(58.8%對 24.3%，p=0.004)。日本Node等報告，應(yīng)用他汀類藥物治療 51例擴(kuò)張性心肌病患者 14周后，患者運動耐受性、心功能分級及左心室射血分?jǐn)?shù)改善均優(yōu)于安慰劑組；同時伴有血漿TNF、IL-6和ANP水平的降低。然而，這些試驗只是產(chǎn)生假說的初步研究。

盡管他汀類有那么多潛在的好處，也有一些不支持的理論。例如，因為過低的膽固醇水平與心力衰竭的進(jìn)展相關(guān)，同時他汀能夠降低輔酶Q10的活性，這會導(dǎo)致心室功能降低和運動耐力下降。此外，在嚴(yán)重心力衰竭時，腸道內(nèi)毒素的吸收增加會加重病情，而脂蛋白具有中和內(nèi)毒素的作用；他汀通過降低脂蛋白可能會使心力衰竭患者的預(yù)后更差。因此，他汀類能否進(jìn)一步用于臨床的心力衰竭治療，尚需要開展大規(guī)模的前瞻性研究。

4.2.2 大規(guī)模前瞻性研究 2007年11月發(fā)表的CORONA研究(COntrolled ROsuvastatinMulti NAtionalTrialinHeartFailure)，是第一項評估他汀對收縮性心力衰竭患者作用的大規(guī)模前瞻性研究。該研究為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入5011例年齡)60歲、由缺血性病因所致的慢性收縮性心力衰竭患者，隨訪3年?；颊咦笫疑溲?jǐn)?shù)≤0.40(NYHAⅢ和

Ⅳ級)或≤0.35(NYHAⅡ級)，隨機接受瑞舒伐他汀 10mg／d或安慰劑治療。主要終點為心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀10mg／d降低LDL-C的幅達(dá)44 %，同時使HDL-C升高2 mg／dl，但令人失望的是，主要終點事件未能像LDL-C一樣得到顯著降低，降幅為8%(P=o.12)，全因死亡、總體冠脈事件和猝死發(fā)生率也未能顯著減少。對數(shù)據(jù)進(jìn)行析因分析，可以看出他汀組患者的再人院率比對照組低(p=0.001)；主要是因為他汀降低了由于心血管原因引起的再住院(平均隨訪2.7年，每1000例患者中減少154例)。

表3 CORONA中主要臨床結(jié)果及缺血事件統(tǒng)計結(jié)果

4.3 對CORONA試驗的解釋和思考

目前還不清楚為什么瑞蘇伐他汀不能顯著降低收縮性心力衰竭患者的復(fù)合終點事件發(fā)生率，對此的解釋應(yīng)該做到謹(jǐn)慎和合理。

4.3.1 CORONA試驗 人選的患者平均年齡達(dá)73歲，40%以上大于75歲；63%患者的NYHA心功能為Ⅲ和Ⅳ級。雖然心肌缺血和損傷常參與心力衰竭結(jié)構(gòu)和功能的病理生理，但對于心力衰竭中、晚期的老年冠心病患者，試圖通過改變粥樣硬化血管的生物學(xué)和自然史，影響心血管罹患率和死亡率的作用可能有限；CORONA試驗的結(jié)果也表明死亡多是由于心力衰竭惡化導(dǎo)致而不是缺血事件。

4.3.2 CORONA的患者年死亡率 CORONA的患者年死亡率十分高，約為10%。Kobashi，gawa認(rèn)為也許是由于這些患者沒有足夠的機會使他汀類發(fā)揮抗動脈血栓作用從而改變預(yù)后。但在CORONA試驗的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)對于那些心力衰竭程度輕，一般狀況良好的年輕患者他汀更能凸顯其優(yōu)勢?；蛟S瑞蘇伐他汀在年齡相對較年輕的輕度心力衰竭患者中可能會得到不同的結(jié)果。

4.3.3 CORONA心血管死亡事件的主要原因 在以往其他人群的對照試驗中，他汀類藥物能顯著降低猝死發(fā)生率，這可能與他汀穩(wěn)定粥樣斑塊，預(yù)防心肌缺血及心肌梗死的發(fā)生有關(guān)。而在CORONA試驗的人選患者中，引起心血管死亡事件的主要原因是心源性猝死。為什么瑞蘇伐他汀未能夠減少猝死發(fā)生率呢?研究者認(rèn)為是由于這些患者已接受了大量可以減少猝死發(fā)生的藥物治療，如p受體阻滯劑、ACE抑制劑、醛固酮受體拮抗劑。

4.3.4 同一類藥物不等于同一種藥物 盡管他汀類藥物可以明顯改善脂質(zhì)參數(shù)和炎性標(biāo)記物水平，但并不一定都有治療心力衰竭的確切或相同的臨床療效。在更多證據(jù)出現(xiàn)之前，還不能確定 CORONA研究中他汀用于心力衰竭患者的局限是瑞舒伐他汀本身的問題，還是他汀類治療老年心力衰竭患者無確切療效。今后需要入選更有代表性的患者，評價更廣泛的終點指標(biāo)。

他汀類能否治療心力衰竭雖無最后結(jié)論，但當(dāng)我們仔細(xì)思考慢性心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)時，就能容易理解 CORONA的結(jié)果。CORONA的主要研究者也承認(rèn)：該研究結(jié)果代表了醫(yī)學(xué)研究“對嚴(yán)重心力衰竭患者病情了解的一大進(jìn)步。心力衰竭患者對他汀類藥物的反應(yīng)與菲心力衰竭患者明顯不同?！?/p>

醫(yī)學(xué)是一門永不停止發(fā)展的學(xué)科，迫切需要新思維、新理念和探索性研究。炎癥對心力衰竭的影響仍值得進(jìn)一步研究。有學(xué)者提出心力衰竭的炎癥活化是種多因素過程，所以用一種治療阻斷某種促炎通路可能不足以中斷整個過程。多因子綜合干預(yù)有可能在多層次上影響炎癥的活化(如 R05生成、抗氧化保護(hù)，加強外周灌注，合成-分解代謝平衡等)。

目前心力衰竭治療還未進(jìn)入到抗炎時代。他汀類藥物是“一類神奇的藥物”，但并不能包治療百病。例如美國的最近一項有關(guān)研究老年人服用他汀類藥與新發(fā)阿爾茨海默病、認(rèn)知功能改變和神經(jīng)病理學(xué)關(guān)系的研究，就推翻了先前通過流行病學(xué)和藥理學(xué)的研究認(rèn)為他汀類藥能夠預(yù)防阿爾茨海默病的初步結(jié)論。雖然只要存在動脈粥樣硬化相關(guān)性疾病，無論是否合并有慢性心力衰竭，都應(yīng)給予他汀治療；但我們需要“還原他汀類藥物降脂功效的(陳魯原)

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1672-5018（2017）03-305-01