陶河清，閆秀娥

·臨床診療提示·

幽門螺桿菌根除后繼發(fā)難辨梭狀芽孢桿菌感染一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陶河清，閆秀娥*

難辨梭狀芽孢桿菌感染是幽門螺桿菌根除后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為大便性狀、次數(shù)的改變，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為偽膜性腸炎，但目前許多醫(yī)生對此并不十分了解。本文報(bào)道了1例幽門螺桿菌根除后繼發(fā)難辨梭狀芽孢桿菌感染病例，并通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討幽門螺桿菌根除之后繼發(fā)難辨梭狀芽孢桿菌感染的臨床表現(xiàn)和可能的發(fā)病機(jī)制，以提高臨床醫(yī)生對此病的警惕性。

幽門螺桿菌；芽孢桿菌科感染

陶河清，閆秀娥.幽門螺桿菌根除后繼發(fā)難辨梭狀芽孢桿菌感染一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(30)：3807-3810.[www.chinagp.net]

TAO H Q，YAN X E.Clostridium difficile infection associated with Helicobacter pylori eradication:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2017，20(30)：3807-3810.

自1983年幽門螺桿菌(Hp)被發(fā)現(xiàn)以來，Hp與多種疾病的關(guān)系逐漸廣為人知，國內(nèi)外指南均提出了明確的Hp根除指征[1-2]。2012年第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[2]提出對消化性潰瘍和胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤患者強(qiáng)烈推薦根除Hp，慢性胃炎伴消化不良癥狀、有胃癌家族史、計(jì)劃長期服用非甾體抗炎藥以及個(gè)體要求等10種情況下推薦根除Hp。之后2015年京都共識(shí)認(rèn)為Hp感染是一種傳染性疾病，感染后應(yīng)給予治療，鑒于我國內(nèi)鏡普及率高、價(jià)格便宜以及我國胃癌發(fā)病率高，我國專家認(rèn)為實(shí)施“檢測和治療”策略時(shí)需排除有報(bào)警癥狀和胃癌家族史者，對于愿意行胃鏡檢查者先行胃鏡檢查，對于根除治療后癥狀未緩解者行胃鏡檢查[3]。然而Hp根除后可能會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)難辨梭狀芽孢桿菌感染(CDI)，臨床表現(xiàn)為大便性狀改變，次數(shù)增加，嚴(yán)重者表現(xiàn)為偽膜性腸炎。本研究報(bào)道一例無癥狀Hp感染者給予四聯(lián)療法根除后出現(xiàn)偽膜性腸炎的病例，回顧其Hp根除后繼發(fā)CDI的情況，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)生對Hp根除后繼發(fā)CDI的警惕性。

本文價(jià)值：

本文第一次系統(tǒng)地總結(jié)了國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于幽門螺桿菌(Hp)根除后繼發(fā)難辨梭狀芽孢桿菌感染(CDI)的病例，并有效地分析總結(jié)該病的臨床表現(xiàn)，同時(shí)又從基礎(chǔ)方面闡述了Hp根除后繼發(fā)CDI的病理機(jī)制，有助于國內(nèi)外臨床醫(yī)生在后續(xù)Hp根治時(shí)有效處理其并發(fā)癥。

1 病例簡介

患者,女性，36歲，體檢檢查13C呼氣試驗(yàn)陽性，無腹部不適主訴，2014-03-29就診于北京大學(xué)第三醫(yī)院門診。既往體健，無胃癌家族史，患者要求根除Hp。向患者解釋Hp根除指征及其不良反應(yīng)后，患者仍強(qiáng)烈要求根除，北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科給予四聯(lián)療法根除(雷貝拉唑10 mg/次、2次/d，阿莫西林1.0 g/次、2次/d，克拉霉素0.5 g/次、2次/d，枸櫞酸鉍鉀220 mg/次、2次/d)2周，四聯(lián)療法根除第3天患者出現(xiàn)大便次數(shù)增加，由原先的1次/d增加為3次/d，未就診，繼續(xù)服藥至第10天時(shí)出現(xiàn)腹瀉10余次/d，水瀉樣便，無發(fā)熱，伴輕微腹痛，排便后腹痛緩解，便常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)7～8個(gè)/Hp,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)1～2個(gè)/Hp,便隱血陽性。血常規(guī):WBC 7.8×109/L,中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)69%，電解質(zhì)血鉀3.5 mmol/L。糞便毒素檢測示難辨梭狀芽孢桿菌毒素陽性。腸鏡提示偽膜性腸炎，腸鏡結(jié)果見圖1(本文圖1彩圖見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章)。囑患者停藥，給予口服甲硝唑0.4 g/次、3次/d，4 d后腹瀉癥狀較前明顯減輕，大便2～3次/d，患者服藥7 d后自行停藥。停藥后再次出現(xiàn)腹瀉加重，給予萬古霉素0.5 g/次，4次/d，口服2周后大便1～2次/d，不成形，糊狀，糞便毒素檢測示難辨梭狀芽孢桿菌毒素陰性。

注：A為降結(jié)腸，B為乙狀結(jié)腸，均可見腸黏膜附著斑片狀分布的白色膜狀物

圖1 幽門螺桿菌根除后繼發(fā)難辨梭狀芽孢桿菌感染患者的腸鏡檢查

Figure1 Manifestations of descending colon and sigmoid colon of a 36-year-old female with CDI secondary to Helicobacter pylori eradication therapy detected by endoscopic examination

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

依據(jù)PRISMA聲明原則，檢索PubMed、Embase?、MEDLINE?以及中國知網(wǎng)等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間1980—2016年，檢索關(guān)鍵詞主要包括“Helicobatcer pylori and Pseudomembranous colitis”“Helicobatcer pylori and pseudomembranous enterocolitis”“Helicobatcer pylori and Pseudomembranous enterocolitis”“Helicobatcer pylori and Clostridium difficile infection”“幽門螺桿菌和偽膜性腸炎”“幽門螺桿菌和難辨梭狀芽孢桿菌”。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)格的三聯(lián)/四聯(lián)療法根除Hp；(2)Hp根除后繼發(fā)CDI。最終檢索出12篇文獻(xiàn)[4-15]，共14例患者，其中12例患者年齡>50歲；4例有心血管基礎(chǔ)疾病史；除編號5的患者Hp根除后突發(fā)中毒性巨結(jié)腸較為兇險(xiǎn)外，大多數(shù)患者在根除治療開始3周內(nèi)出現(xiàn)腹瀉；7例患者結(jié)腸鏡檢查結(jié)果示偽膜性腸炎改變；除1例患者未行糞便毒素檢測、2例患者無法獲得數(shù)據(jù)之外，其余11例患者糞便毒素檢測均為陽性；4例患者單獨(dú)口服甲硝唑治療CDI，5例患者單獨(dú)口服萬古霉素治療CDI，1例患者行兩次外科手術(shù)切除結(jié)腸，3例患者口服甲硝唑聯(lián)合萬古霉素治療；隨訪未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例(詳見表1)。

3 討論

偽膜性腸炎由CDI引起，主要病變部位在結(jié)腸，難辨芽孢桿菌(CD)屬于革蘭陽性菌，無癥狀的存在于人體腸道中，患者長期應(yīng)用或不規(guī)范應(yīng)用抗生素可引起腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉和偽膜性結(jié)腸炎等，后者嚴(yán)重時(shí)可危及生命。

有文獻(xiàn)報(bào)道Hp根除后1周內(nèi)抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率高達(dá)41.28%[16]，約1%的患者Hp根除后會(huì)感染CD，而其中10%～20%的CDI患者可發(fā)展為偽膜性腸炎。

目前認(rèn)為Hp根除后繼發(fā)CDI風(fēng)險(xiǎn)的原因如下：(1)CDI和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)應(yīng)用相關(guān)。長時(shí)間應(yīng)用PPI是醫(yī)院獲得性CDI發(fā)病率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，2012年一項(xiàng)涉及300 000例住院患者的系統(tǒng)性綜述顯示，應(yīng)用PPI后CDI的發(fā)病率增至67%[18]。小鼠模型研究顯示，PPI喂養(yǎng)的小鼠結(jié)腸內(nèi)炎性因子表達(dá)增多，中性粒細(xì)胞和腸道屏障破壞嚴(yán)重[19]。有學(xué)者認(rèn)為CD在pH值較低的環(huán)境中會(huì)迅速失活，應(yīng)用PPI可升高消化道內(nèi)的pH值，增加經(jīng)食物進(jìn)入的菌體在消化道內(nèi)定植存活的機(jī)會(huì)，腸道pH值改變還會(huì)引起腸道內(nèi)原有微生物豐度和多樣性降低[20]。研究顯示，正常人的腸道菌群主要由厚壁菌門和擬桿菌門按照一定比例組成,而CDI患者腸道內(nèi)厚壁菌門豐度明顯增加，而擬桿菌門豐度則減少[21],這和應(yīng)用PPI的個(gè)體腸道菌群變化一致[22]。因此推測可能是應(yīng)用PPI引起CDI。此外奧美拉唑還被證實(shí)可直接促進(jìn)CD毒素基因的表達(dá)，增加毒素釋放[23]。(2)CDI和腸道菌群失調(diào)的關(guān)系。本研究檢索的文獻(xiàn)中，所有患者接受了1周以上的Hp根除治療，長時(shí)間應(yīng)用抗生素改變了腸道菌群結(jié)構(gòu)，且克拉霉素的應(yīng)用被證實(shí)會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[24]。腸道菌群失調(diào)減少了不同菌群之間的相互競爭[25]，同時(shí)削弱了腸道對外來微生物的屏障作用，促進(jìn)CD定植，而CD定植又進(jìn)一步破壞腸道屏障[26]。還有部分研究認(rèn)為肝內(nèi)合成的?；悄懰猁}也可以促進(jìn)CD芽孢的萌發(fā)[27]，其代謝產(chǎn)物雖然也可以促進(jìn)芽孢萌發(fā)，但其毒性作用可很快滅活處于桿菌態(tài)的CD，鵝去氧膽酸鹽及其代謝產(chǎn)物均可抑制芽孢的萌發(fā)；當(dāng)?；悄懰猁}較多而其他膽酸鹽較少時(shí)，CD芽孢便會(huì)萌發(fā)并繁殖[28]；當(dāng)牛磺膽酸鹽較少而其他膽酸鹽較多時(shí)，CD芽孢則會(huì)受到抑制不能萌發(fā)[29]?？股乜蓺绮糠謱⑴；悄懰猁}分解為次級膽酸鹽的細(xì)菌，次級膽酸鹽水平降低則?；悄懰猁}水平相對升高，促使CD大量萌發(fā)，從而繼發(fā)CDI[30]。

一項(xiàng)關(guān)于127例院內(nèi)感染CDI的研究顯示，和不應(yīng)用抗生素治療的患者相比，應(yīng)用抗生素治療的患者院內(nèi)CDI發(fā)病率高2.41倍〔95%CI(1.41,4.13)〕，且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著用藥時(shí)間延長而增加，即使是短期應(yīng)用抗生素其患CDI的風(fēng)險(xiǎn)也增加[31]。另外一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，應(yīng)用PPI的患者如同時(shí)應(yīng)用抗生素，則其繼發(fā)CDI的風(fēng)險(xiǎn)是不應(yīng)用PPI的2.00倍〔95%CI(1.52，3.23)〕[32]。

對于CDI的治療，除了甲硝唑和萬古霉素外，近年來益生菌在腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病的治療中應(yīng)用越來越多，布拉德酵母菌和萬古霉素聯(lián)合治療偽膜性腸炎時(shí)，CD產(chǎn)生的毒素作用于腸壁細(xì)胞產(chǎn)生核因子κB(NF-κB)，進(jìn)而通過轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生白介素8(IL-8)等炎性因子招募中性粒細(xì)胞，引起局部炎性反應(yīng)，布拉德酵母菌可通過抑制這個(gè)過程中NF-κB的產(chǎn)生以及后續(xù)IL-8對中性粒細(xì)胞的招募作用起到拮抗CD產(chǎn)生炎性反應(yīng)的作用[33]。

表1 14例Hp根除后繼發(fā)CDI感染患者的臨床資料

注：-為無此項(xiàng)數(shù)據(jù)；a發(fā)病時(shí)間為從Hp根除用藥開始至出現(xiàn)CDI臨床表現(xiàn)的時(shí)間；b臨床表現(xiàn)為Hp根除后出現(xiàn)的類似CDI的臨床表現(xiàn)；c糞便毒素檢測為糞便中難辨梭狀芽孢桿菌毒素的陽性情況

綜上所述，本文整理了近30年來Hp根除后繼發(fā)CDI的病例資料，但由于目前相關(guān)文獻(xiàn)較少，且研究存在一定的局限性，導(dǎo)致醫(yī)生對Hp偽膜性腸炎的認(rèn)識(shí)不足，鑒于目前偽膜性腸炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有增加的趨勢，筆者推薦在Hp根除治療過程中注意辨別繼發(fā)CDI的早期臨床表現(xiàn)，以便及時(shí)治療。

作者貢獻(xiàn)：閆秀娥進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，論文的質(zhì)量控制和審校，對文章整體負(fù)責(zé)并參與資料的收集、整理；陶河清進(jìn)行文獻(xiàn)/資料的收集、整理，撰寫論文。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

ClostridiumDifficileInfectionAssociatedwithHelicobacterPyloriEradication:aCaseReportandLiteratureReview

TAOHe-qing，YANXiu-e*

GastroenterologyDepartment，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，China

*Correspondingauthor:YANXiu-e，Associatechiefphysician；E-mail:pskyq@163.com

Clostridium difficile infection(CDI) is one serious complication associated with Helicobacter pylori eradication clinically characterized by changes in stool frequency and consistency and even pseudomembranous colitis when it is severe.However,this is not being well understood by many doctors.We reported a case of secondary CDI following the Helicobacter pylori eradication therapy,and reviewed some articles in which the manifestations and possible mechanism of CDI secondary to the Helicobacter pylori eradication therapy were reported,in order to raise doctors′ vigilance to this disease.

Helicobacter pylori；Bacillaceae infections

R 377

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.051

2017-04-16；

2017-08-17)

100191北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科

*通信作者：閆秀娥，副主任醫(yī)師；E-mail:pskyq@163.com