歐陽葭，楊 琛

（柳州化工控股有限公司，廣西 柳州 545002）

3-氧雜環(huán)丁酮的應用及其合成方法

歐陽葭，楊 琛

（柳州化工控股有限公司，廣西 柳州 545002）

3-氧雜環(huán)丁酮是構成氧雜環(huán)丁烷體系最基礎的高級中間體。氧雜環(huán)丁烷由于具有非常特殊的空間構型，在新藥研發(fā)中應用越來越廣泛，因此3-氧雜環(huán)丁酮在有機化學和生物醫(yī)藥上也有著越來越重要的應用。本文主要簡述3-氧雜環(huán)丁酮的應用及其合成方法，以及各種方法的優(yōu)缺點。

3-氧雜環(huán)丁酮；應用；合成方法

3-氧雜環(huán)丁酮又名1,3-環(huán)氧-2-丙酮，英文名1,3-Epoxy-2-propanone或 3-Oxetanone，CAS#：6704-31-0，分子式 C3H4O2，分子量 72.06，透明液體，沸點140℃，密度1.231，閃點53℃。結構式

1 3-氧雜環(huán)丁酮的應用

3-氧雜環(huán)丁酮是重要的氧雜環(huán)丁烷系列產(chǎn)品，氧雜環(huán)丁烷在新藥研發(fā)中應用廣泛，因其具有非常特殊的空間構型，能夠使溶解度、親脂性、代謝穩(wěn)定性等性質(zhì)發(fā)生顯著改變。3-氧雜環(huán)丁酮是構成氧雜環(huán)丁烷體系最基礎的高級中間體，也是合成其它氧雜環(huán)丁烷體系相當重要的模塊?，F(xiàn)在已知的具有很高生物活性并成藥的氧雜環(huán)丁烷體系的藥物有紫衫醇、奧塔諾、奧塞廷。紫杉醇是細胞有絲分裂抑制劑，被用于癌癥治療，于1967年在美國國家癌癥研究所被發(fā)現(xiàn)。Monroe E.Wall和Mansukh C.Wani 從太平洋紅豆杉（Taxus brevifolia）的樹皮中分離到了這種物質(zhì)，并命名為紫杉醇（taxol）。奧塔諾是一種抗病毒藥物，奧塞廷是一種新氨基酸抗代謝物質(zhì)。由于紫杉醇具有奇特的抗癌機理，奧塔諾、奧塞廷有特殊的藥性，各個國家政府和科研機構進行了大規(guī)模合成和研究。對紫衫醇、奧塔諾、奧塞廷的藥物構效關系的研究發(fā)現(xiàn)，破壞氧雜環(huán)丁烷體系會導致藥物的活性明顯降低，甚至活性消失。這一發(fā)現(xiàn)使得藥物化學家在新藥研發(fā)中，越來越多地嘗試引入氧雜環(huán)丁烷基團來提高藥物的活性，增加藥物在水中的溶解度，降低藥物的毒副作用，提高代謝的穩(wěn)定性，因此3-氧雜環(huán)丁酮作為構成氧雜環(huán)丁烷體系最基礎的高級中間體，具有非常好的應用前景。

2 3-氧雜環(huán)丁酮的合成

目前3-氧雜環(huán)丁酮的合成方法主要有5種，這5種方法的步驟及其特點介紹如下。

2.1 合成方法一

該方法以疊氮甲烷與氯乙酰氯反應得到重氮酮，重氮酮在堿性條件下水解，然后關環(huán)得到3-氧雜環(huán)丁酮。該方法涉及到疊氮甲烷的使用。疊氮甲烷氣體是爆炸品，高毒易燃，而且其在最后一步關環(huán)時放出大量的氮氣，有一定的爆炸危險，因此該方法有很大的安全隱患，不適合放大生產(chǎn)。

2.2 合成方法二

該方法以1,3-二羥基丙酮作為起始物，與原甲酸三甲酯反應得到羰基保護的中間體，然后在丁基鋰的作用下，在一端的羥基上引入對甲苯磺酸酯。接下來的關環(huán)反應則用鈉氫作為堿，得到相應的關環(huán)反應產(chǎn)物，收率為37%。最后脫保護得到純度為90%的3-氧雜環(huán)丁酮，收率為50%。該方法使用了危險品丁基鋰和鈉氫，易燃易爆，在生產(chǎn)上有很大的安全隱患，不適合生產(chǎn)放大。特別是丁基鋰需要使用超低溫條件，使得生產(chǎn)成本大大提高。

2.3 合成方法三

該方法以1,3-二氯丙酮作為起始物，在甲醇鈉作用下進行醇解，然后加熱水解關環(huán)，最后在酸性條件下水解得到3-氧雜環(huán)丁酮。該方法以1,3-二氯丙酮作為起始物，雖然其總收率達到了50%，但是1,3-氯丙酮是劇毒品，購買和使用有很大風險，不適合放大生產(chǎn)。并且在第二步用HCl脫保護時，由于氧雜環(huán)丁酮在酸性條件下不穩(wěn)定，導致收率不穩(wěn)定，不適合放大生產(chǎn)。

2.4 合成方法四

該方法以五氧化二磷體系或者PCC體系來氧化氧雜環(huán)丁醇得到3-氧雜環(huán)丁酮，這兩個體系都設計使用環(huán)境污染嚴重的磷試劑和鉻酸鹽，并且收率只能在50%左右。該方法的缺點是收率較低，且使用了對環(huán)境有污染的五氧化二磷或吡啶氯鉻酸鹽，其廢棄物處理成本高，不利于環(huán)保。

2.5 合成方法五

以氧雜環(huán)丁醇為原料，于有機溶劑中，在催化劑、鹵化物、堿存在的條件下，利用氧化劑將其氧化，再分離純化得到氧雜環(huán)丁酮。該方法使用有機氧化體系來氧化生產(chǎn)氧雜環(huán)丁酮，物料廉價，操作簡單，避免了疊氮甲烷、丁基鋰、或者1,3-二氯丙酮等危險化學品的使用，避免了使用五氧化二磷等試劑，對環(huán)境友好，并且提高了反應收率，從50%提高到了80%以上，因此是一種比較先進的合成方法。但是它以氧雜環(huán)丁醇為原料進行生產(chǎn)，而氧雜環(huán)丁醇價格昂貴，所以為了3-氧雜環(huán)丁酮能夠得到更好的應用，應該開發(fā)出原料價廉易得的路線。

3 3-氧雜環(huán)丁酮合成工藝的新進展

目前3-氧雜環(huán)丁酮的生產(chǎn)中，因生產(chǎn)方法涉及危險品，如氫化鈉、丁基鋰、疊氮甲烷等的使用；反應路線長、反應收率低，一般不超過10%；不便進行放大等缺點，導致3-氧雜環(huán)丁酮價格昂貴，嚴重阻礙了其下游產(chǎn)品的開發(fā)和其在生物醫(yī)藥領域的進一步發(fā)展。為了解決這一難題，同時也為了拓寬柳州化工控股有限公司的化工業(yè)務領域，延長化工產(chǎn)品鏈，提高產(chǎn)品的附加值，公司于2014年與廣州康瑞泰藥業(yè)有限公司合作，著手研發(fā)3-氧雜環(huán)丁酮的合成工藝。經(jīng)過近兩年的研究，我們開發(fā)出一種3-氧雜環(huán)丁酮的新合成工藝。以環(huán)氧氯丙烷和冰醋酸為原料，經(jīng)過環(huán)氧氯丙烷開環(huán)反應、羥基保護、成環(huán)反應、脫保護得到3-氧雜環(huán)丁醇產(chǎn)品，3-氧雜環(huán)丁醇進一步氧化得到3-氧雜環(huán)丁酮。這項工藝的優(yōu)勢在于原材料易得、價廉，合成路線短，無危險試劑使用，工藝環(huán)保，收率高（產(chǎn)業(yè)化裝置總收率≥40%），能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。目前公司已建成一套500kg·a-1的3-氧雜環(huán)丁酮生產(chǎn)裝置，并已投入試生產(chǎn)，有望在今后進入3-氧雜環(huán)丁酮的供應市場，使該產(chǎn)品在有機化學和生物醫(yī)藥上得到更好的應用和發(fā)展。

[1] 宋艷民，陳鵬飛，郭少雄.一種新的合成3-氧雜環(huán)丁酮的方法：CN, 201110175825.3[P].2012-01-25.

[2] 龍翔天，王勇，郎豐睿.一種氧雜環(huán)丁酮的合成方法：CN, 201310619277.8[P].2013-11-29.

Application and Synthesis Method of 3-Heterocyclic Methyl Ethyl Ketone

OUYANG Jia, YANG Chen
(Liuzhou Chemical Industry Holdings Ltd., Liuzhou 545002, China)

3-heterocyclic methyl ethyl ketone was the most basic advanced intermediates of oxy butane system. Because of special spatial conf i guration, oxy butane was more and more widely used in the research and development of new drugs, so 3-heterocyclic methyl ethyl ketone also had more and more application in organic chemistry and biomedicine. In this paper, the application and synthesis method of 3-heterocyclic methyl ethyl ketone were summarized, the advantage and disadvantage of each method was also discussed.

3-heterocyclic methyl ethyl ketone; application; synthesis method

O 623.521

A

1671-9905(2017)10-0043-02

2017-07-04