腎移植術(shù)后發(fā)生ST段抬高型急性心肌梗死患者調(diào)脂治療一例分析

張喆+李靜

摘 要 目的：探討臨床藥師在腎移植術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素抗排異患者發(fā)生ST段抬高型急性心肌梗死調(diào)脂治療中開展藥學(xué)服務(wù)的思路和方法。方法：臨床藥師參與1例腎移植術(shù)后發(fā)生ST段抬高型急性心肌梗死的調(diào)脂治療和藥學(xué)監(jiān)護。結(jié)果：臨床藥師結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病和用藥，根據(jù)相關(guān)治療指南和文獻(xiàn)資料，對他汀類藥物和環(huán)孢素的潛在藥物相互作用進行了風(fēng)險評估，對患者調(diào)脂治療方案提出了相應(yīng)的建議并給予了藥學(xué)監(jiān)護。結(jié)論：臨床藥師應(yīng)積極參與存在藥物治療矛盾風(fēng)險或困難的病人用藥，確?；颊哂盟幇踩行?。

關(guān)鍵詞 腎移植術(shù) 急性冠脈綜合征 他汀類藥物 藥學(xué)監(jiān)護

中圖分類號：R972.6； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）21-0066-04

Case report of lipid management in a patient with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction

ZHANG Zhe1*， LI Jing2**（ 1. Department of Pharmacy， Xinqiao Hospital， The Army Medical University， Chongqing 400037， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the methods for pharmaceutical care of lipid management in patients with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction. Methods： Clinical pharmacists participated in the lipid management of a patient with renal transplantation and ST-elevation acute myocardial infarction. Results： Clinical pharmacist evaluated the risk of the drug-drug interaction between statins and cyclosporine based on the related treatment guidelines and literature combined with the underlying disease and medication of the patient， proposed a suggestion for lipid-lowering treatment regimen and implemented the relevant pharmaceutical care. Conclusion： Clinical pharmacists should play an active role in the pharmacotherapy of patients with controversial concerns so as to ensure the safety and efficacy of medication.

KEy WORDS renal transplantation； acute coronary syndrome； statins； pharmaceutical care

腎移植受者中，高脂血癥十分常見。腎移植受者除了具有與普通人群相同的導(dǎo)致高脂血癥的危險因素，使用免疫抑制劑（如環(huán)孢素等）是導(dǎo)致腎移植受者血脂異常最主要的原因[1]。高脂血癥是冠心病的危險因素。他汀類藥物是高脂血癥、冠心病尤其是ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者的重要治療藥物。然而當(dāng)使用環(huán)孢素的腎移植術(shù)后患者發(fā)生STEMI時，由于環(huán)孢素易與他汀類藥物發(fā)生相互作用[2]，導(dǎo)致他汀類藥物體內(nèi)代謝過程改變，從而增加他汀類藥物的血藥濃度和不良反應(yīng)發(fā)生率。本文以一例腎移植術(shù)后STEMI病例為例，分析環(huán)孢素與他汀類藥物聯(lián)用的相關(guān)問題，旨在引起同行關(guān)注環(huán)孢素與他汀類藥物的相互作用，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男性，68歲，體重指數(shù)23.03 kg/cm2，因“突發(fā)胸痛3 h”入院?；颊呱衔?時無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、胸痛，伴大汗、惡心、發(fā)抖，于11時至急診就診。心電圖：竇性心動過緩（HR 46 bpm）；ST段在Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)抬高0.5～1 mm，在Ⅰ、avL、V3～V6導(dǎo)聯(lián)呈水平型及下垂型壓低0.5～1 mm；T波在Ⅰ、avL導(dǎo)聯(lián)雙相。實驗室檢查：肌鈣蛋白T（cTnT）0.057 ng/ml，腦鈉肽（BNP）75.3 ng/ml。給予阿托品靜脈滴注，阿司匹林、氯吡格雷負(fù)荷劑量，行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)。術(shù)中見右冠中段狹窄80%，中遠(yuǎn)段完全閉塞，于右冠遠(yuǎn)段病變處和近段串聯(lián)植入兩枚雷帕霉素藥物支架。

既往史：右腎惡性腫瘤史10年，10年前已行右腎切除術(shù)；5年前因尿毒癥行左腎移植術(shù)，一直口服環(huán)孢素軟膠囊抗排異治療。

入院查體：體溫36.5 ℃、心率85次/min、呼吸18次/min、血壓106/68 mmHg。體格檢查無特殊。

實驗室檢查：入院第1日：血常規(guī)：白細(xì)胞12.29×109/L、中性粒細(xì)胞百分比90.4%；肝功能：總膽紅素（STB）9μmol/L、直接膽紅素（DBIL）4.7 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）18 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）19 U/L、堿性磷酸酶（ALP）94 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）12 U/L；腎功能：肌酐103 μmol/L、腎小球濾過率（GFR）51 ml/（min·1.73 m2）；血脂：總膽固醇（TC）3.1 mmol/L、甘油三酯（TG）0.52 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.14 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）1.72 mmol/L；心肌酶：cTnT 1.33 ng/ml、肌酸激酶（CK-MB）106.8 ng/ml、肌酸激酶（CK-MM）715 U/L。其余實驗室檢查無異常。endprint

入院診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，急性ST段抬高型心肌梗死（下壁），Killip I級；②腎移植術(shù)后。

藥物治療經(jīng)過：患者PCI術(shù)后給予阿司匹林腸溶片100 mg po qd、氯吡格雷片75 mg po qd、瑞舒伐他汀鈣片10 mg po qd、單硝酸異山梨酯緩釋膠囊50 mg po qd、培哚普利片2 mg po qd、卡維地洛片5 mg po bid、雷貝拉唑腸溶片10 mg po qd。藥師考慮他汀類藥物與環(huán)孢素的相互作用，建議將瑞舒伐他汀換用為氟伐他汀鈉緩釋片80 mg po qd，同時建議該STEMI患者合用環(huán)孢素時應(yīng)注意監(jiān)測肝功能和與肌病相關(guān)的癥狀。醫(yī)生采納建議。住院期間患者未述肌痛、肌無力等肌病相關(guān)癥狀。出院后2周門診復(fù)查ALT 37 U/L、AST 26 U/L，患者未述肌痛、肌無力等肌病相關(guān)癥狀，維持原用藥方案。

2 討論

2.1 環(huán)孢素與他汀類藥物相互作用的機制

患者合用環(huán)孢素與他汀類藥物有潛在不良藥物相互作用的風(fēng)險，其機制可能有以下幾方面：

1）細(xì)胞色素450（CYP450） 環(huán)孢素通過CYP450代謝，參與代謝的主要同工酶是CYP3A4。目前臨床常用的他汀類藥物中除普伐他汀主要經(jīng)肝臟硫酸鹽化作用代謝外，其余他汀均通過CYP450代謝，其中辛伐他汀、阿托伐他汀主要經(jīng)CYP3A4代謝，氟伐他汀主要（約75%）經(jīng)CYP2C9代謝，瑞舒伐他汀僅發(fā)生有限的代謝（約10%），參與代謝的主要是CYP2C9，CYP3A4參與代謝的程度較低。環(huán)孢素可競爭性與CYP3A4結(jié)合，從而使經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物的代謝量減少，AUC和血藥濃度增加。當(dāng)環(huán)孢素5.2 mg/（kg·d）與阿托伐他汀10 mg/d聯(lián)用28 d，阿托伐他汀的AUC升高8.7倍，Cmax升高10.7倍（立普妥說明書）。辛伐他汀5～10 mg/d與環(huán)孢素聯(lián)用時，辛伐他汀的AUC和Cmax約升高7倍[3]。雖然普伐他汀不經(jīng)CYP3A4代謝，但普伐他汀40 mg/d與環(huán)孢素5 mg/（kg·d）聯(lián)用時，普伐他汀的AUC和Cmax分別增加282%和327%（普拉固說明書）。也有臨床研究表明，普伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)用時，普伐他汀的AUC大約升高5～7倍，在聯(lián)用28 d后，肌紅蛋白也較基線輕微升高[2]。CYP3A4在瑞舒伐他汀的代謝中參與程度較低，瑞舒伐他汀10 mg/d與環(huán)孢素合用時，瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別為284 ng·h/ml和48.7 ng/ml；而單用瑞舒伐他汀10 mg/d時，瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別為40.1 ng·h/ml和4.58 ng/ml。環(huán)孢素使瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別增加了7.1和10.6倍[4]。由此，推測環(huán)孢素與他汀的相互作用并不完全是由于抑制CYP3A4而引起的。

2）有機陰離子轉(zhuǎn)運肽（OATPs） OATPs作為攝取轉(zhuǎn)運體中的一員，由于其在肝、腸、腎等重要組織中的表達(dá)而影響臨床藥物的藥代動力學(xué)，尤其是OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1[5]。環(huán)孢素是OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1的抑制劑，瑞舒伐他汀是OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1的底物[5]，環(huán)孢素可通過抑制OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1而影響他汀類藥物的體內(nèi)代謝過程。此外，OATPs具有基因多態(tài)性，OATP1B1的單倍型SLCO1B1c. 521CC攜帶者中，他汀類藥物的血藥濃度比SLCO1B1c. 521TT攜帶者高[5]。若患者為SLCO1B1c. 521CC攜帶者且并用環(huán)孢素，將進一步升高他汀類藥物的血藥濃度。

3）P-糖蛋白（P-gp） P-gp與CYP3A4有共同的底物和抑制劑，故P-gp可通過CYP3A4對藥物的代謝間接發(fā)揮作用[6]。環(huán)孢素是P-gp抑制劑，它可通過P-gp影響他汀類藥物的代謝。

本例患者若給予瑞舒伐他汀治療，環(huán)孢素可從CYP3A4、OATPs、P-gp多種途徑影響瑞舒伐他汀的體內(nèi)代謝過程，升高瑞舒伐他汀的藥物濃度，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。氟伐他汀主要通過CYP2C9代謝，抑制CYP3A4和P-gp對氟伐他汀代謝的影響很小。與環(huán)孢素聯(lián)用時，氟伐他汀的AUC和Cmax與健康受試者的歷史數(shù)據(jù)相比僅增加了2倍（來適可說明書），與其它他汀類藥物相比相對較小。從藥物相互作用的角度，氟伐他汀較瑞舒伐他汀更適合該患者。

2.2 他汀類藥物的品種選擇及劑量

環(huán)孢素與他汀類藥物聯(lián)用時，應(yīng)結(jié)合患者的疾病、基礎(chǔ)血脂水平和潛在的不良反應(yīng)和藥物相互作用風(fēng)險確定他汀類藥物的品種和劑量。

2013年ACCF/AHA指南[7]建議，無禁忌的STEMI患者均應(yīng)給予起始或維持高強度他汀類藥物治療（Ⅰ， B）。高強度他汀類藥物治療是指給予他汀類藥物使LDL-C降低≥50%，目前僅瑞舒伐他汀20～40 mg/d、阿托伐他汀40～80 mg/d能達(dá)到此目標(biāo)[8]。但針對中國人群的CHILLAS研究[9]表明，強化他汀治療（阿托伐他汀20～40 mg或同等強度他?。┹^中等強度他?。ò⑼蟹ニ?0 mg）未能明顯降低主要終點事件。PROVEIT研究[10]的后續(xù)分析也發(fā)現(xiàn)，基線膽固醇水平較低（LDL-C<3.1 mmol/L）的患者，強化他汀治療并沒有明確獲益。而中國人群基礎(chǔ)LDL-C水平偏低，多數(shù)在3.4 mmol/L以下[10]，因此我國STEMI指南[11]僅建議患者入院后盡早開始他汀類藥物治療，無需考慮膽固醇水平（Ⅰ，B），并沒有強調(diào)他汀類藥物的治療強度。由于他汀類藥物的不良反應(yīng)與用藥劑量密切相關(guān)，如他汀類藥物誘發(fā)橫紋肌溶解呈劑量相關(guān)性[12]，綜合考慮ACCF/ AHA指南建議和用藥安全性，國內(nèi)醫(yī)生在治療STEMI患者時，更傾向選擇降脂強度較大、不良反應(yīng)風(fēng)險較少的瑞舒伐他汀10 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d。但瑞舒伐他汀（可定）的中國說明書中明確指出同時使用環(huán)孢素的患者為禁忌，阿托伐他?。⑵胀祝┑闹袊f明書關(guān)于阿托伐他汀與環(huán)孢素聯(lián)用的警示從推薦處方量≤10 mg/d修改為避免使用阿托伐他汀，故存在法律層面的醫(yī)療風(fēng)險。在臨床常用的同類他汀中，辛伐他?。ㄊ娼抵┖推辗ニ。腊贅锋?zhèn)）說明書也有明確的禁止或建議避免與環(huán)孢素同時使用的警示。但是氟伐他?。▉磉m可）說明書建議為慎用，且臨床研究表明氟伐他汀與環(huán)孢素的相互作用缺少臨床意義[13]。Jardine[14]綜述發(fā)現(xiàn)，并用環(huán)孢素的腎移植患者可以耐受氟伐他汀80 mg/d，在用藥3個月后，患者的LDL-C較基線降低39%。FACS研究[15]證實對于ACS患者，中等強度調(diào)脂作用的氟伐他汀80 mg/d可降低心血管事件發(fā)生率。因此，并用環(huán)孢素的腎移植患者發(fā)生STEMI時，可優(yōu)先考慮給予氟伐他汀鈉緩釋片80 mg/d治療。endprint

本例患者腎移植術(shù)后長期服用環(huán)孢素抗排異治療，后因STEMI需接受他汀類藥物治療，基于藥物的安全性和臨床療效，予中等強度氟伐他汀鈉緩釋片80 mg po qd。由于環(huán)孢素也可增加氟伐他汀的AUC和Cmax，增加不良反應(yīng)風(fēng)險，所以臨床藥師建議加強藥學(xué)監(jiān)護。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護要點

環(huán)孢素與他汀類藥物合用時，環(huán)孢素的血藥濃度幾乎沒有變化[5]，而他汀類藥物的血藥濃度升高，故對患者進行藥學(xué)監(jiān)護時需特別關(guān)注他汀類藥物的不良反應(yīng)。他汀類藥物的肝臟和肌肉毒性是藥學(xué)監(jiān)護的重點。

目前認(rèn)為所有他汀類藥物都可能引發(fā)肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高，但單一輕、中度肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高（不伴有膽紅素升高）并不是他汀類藥物毒性的反映[13]。聯(lián)合用藥后，僅當(dāng)AST或ALT超過3倍正常上限值時才需暫停他汀類藥物治療。他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)生很少見，但可致命，仍應(yīng)引起關(guān)注。目前已知他汀類藥物誘發(fā)橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，少數(shù)重度肌病也呈劑量依賴性[13]。環(huán)孢素與他汀類藥物聯(lián)用時，他汀類藥物的血藥濃度會明顯升高，應(yīng)密切關(guān)注肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉無力癥狀，尤其是伴有不適或發(fā)熱時。如患者報告可能的肌肉癥狀，應(yīng)及時檢測肌酸激酶（CK）。一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物，住院進行靜脈內(nèi)水化治療[13]。該患者住院期間，臨床藥師對其進行了全程藥學(xué)監(jiān)護，患者未出現(xiàn)肌肉癥狀，門診隨訪肝功能未見異常，未有不適主訴。

3 總結(jié)

本例患者為一例腎移植術(shù)后合并STEMI的患者。PCI術(shù)后，醫(yī)生為其處方瑞舒伐他汀10 mg po qd，臨床藥師考慮到環(huán)孢素可能通過CYP3A4、OATPs、P-gp途徑與瑞舒伐他汀存在藥物相互作用，故國內(nèi)瑞舒伐他汀禁止與環(huán)孢素聯(lián)用。建議醫(yī)生調(diào)整調(diào)脂方案，給予氟伐他汀鈉緩釋片80 mg po qd。臨床藥師在患者住院期間進行了藥學(xué)監(jiān)護，患者未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

總之，對于冠心病合并腎移植術(shù)后的患者環(huán)孢素和他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況較為常見。臨床藥師參與藥物治療方案制訂時，應(yīng)以患者的基礎(chǔ)疾病和治療目標(biāo)為基礎(chǔ)，同時要關(guān)注潛在藥物相互作用可能導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險增加，合理選用藥物和劑量?；颊哂盟幒笈R床藥師應(yīng)加強藥學(xué)監(jiān)護，密切關(guān)注不良反應(yīng)。

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