王然然 王 斌

1.中國中藥協(xié)會中藥藥物經(jīng)濟學專業(yè)委員會 北京 100101 2.北京康派特醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司 北京 100101

·方法學探討·

基于患者個體水平數(shù)據(jù)成本效果分析的主要問題和方法

王然然1,2王 斌1,2

1.中國中藥協(xié)會中藥藥物經(jīng)濟學專業(yè)委員會 北京 100101 2.北京康派特醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司 北京 100101

通過對國內外研究者的觀點和解決方法進行整理總結，對基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析的一般原則進行系統(tǒng)論述，并對分析中需要注意的問題進行探討，包括分析數(shù)據(jù)集的選擇，缺失/刪失數(shù)據(jù)的處理，是否進行貼現(xiàn)的考慮，不確定性分析的使用，統(tǒng)計分析計劃的制定，中間訪視點的數(shù)據(jù)分析，協(xié)議驅動成本的處理等內容。

患者水平數(shù)據(jù)； 成本—效果分析； 一般分析原則； 藥物經(jīng)濟學

藥物評價的維度已經(jīng)從安全性和有效性逐漸發(fā)展到包含經(jīng)濟性的三個維度[1-2]，藥物經(jīng)濟學評估成為藥物評價的一項重要工具，其重要性不僅反映在發(fā)表文獻的數(shù)量上，同樣也表現(xiàn)在政策的重視上(藥品價格管理、國家醫(yī)療保險報銷藥物遴選等)。[3]

根據(jù)數(shù)據(jù)來源的不同可大致分為兩類：一類是基于二手數(shù)據(jù)的模型研究；一類是基于患者水平數(shù)據(jù)研究(patient-level data analysis)。[4]基于二手數(shù)據(jù)研究的一般模式為基于發(fā)表的文獻進行Meta分析，從而獲得藥物效果，通過中標價或零售價獲得藥物成本，進行相應的分析。該研究方法實施成本較低，具有較強的可實施性，但是結果又會具有一定的局限性，本文不做詳細討論?；颊咚綌?shù)據(jù)是指每個觀察對象都有相應信息記錄(成本和效果)，每條記錄中待分析的數(shù)據(jù)都是原始的，未經(jīng)過統(tǒng)計處理。通常，這些數(shù)據(jù)來自于同一研究來源，如隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、實用臨床試驗(pragmatic trial，PCT)。這些研究提供了資源使用、治療效果/效力以及樣本人群的效用等方面的數(shù)據(jù)，可以考慮樣本人群或感興趣的亞組人群的成本和成本—效果的不確定性，并且為經(jīng)濟學評價提供從確定性分析(點估計)到隨機性分析(stochastic)的機會，避免確定性分析在進行敏感性分析時的局限。同時，對于新藥來說，二手數(shù)據(jù)缺乏，但是對其經(jīng)濟性的研究又很有必要，因此開展RCT伴隨的藥物經(jīng)濟學研究顯得尤為重要。

藥物經(jīng)濟學評價方興未艾，對研究分析要點系統(tǒng)性梳理的文獻相對不足。作者在藥物經(jīng)濟學研究數(shù)據(jù)分析實際工作中遇到了多種問題，通過對國際、國內相應的知名組織和專家的觀點及解決辦法進行總結和整理，同時結合實際工作規(guī)范，本文就患者水平數(shù)據(jù)(主要是來自于RCT的數(shù)據(jù))的一般分析原則進行探討和總結，并對需要注意的問題加以說明。

1 主要的分析原則

1.1應該使用意向性治療(intention-to-treat)人群集作為主要的分析對象[5]

在實際臨床試驗的過程中，存在受試者有可能因為各種原因在臨床試驗完成前退出試驗(如隨機分組后的受試者撤回知情同意，或者沒有基線記錄)，受試者對治療方案的依從性差等違背試驗方案的情況等。哪些受試者應納入分析，以確保分析結果偏倚最小是重要的問題。為了控制選擇偏倚，分析數(shù)據(jù)集遵循意向性(intention-to-treat，ITT)原則，所有的受試者均按照分配的治療組來隨訪、評價和分析，而不考慮受試者是否依從治療方案。

但是，將沒有基線記錄或者沒有服用藥物的受試者包含在分析集中，可能不盡合理，因此，基于實際的考慮，在定義分析的人群時，在盡可能的遵循ITT原則的基礎上，根據(jù)實際情況做適當?shù)男拚Ｈ治鰯?shù)據(jù)集(full analysis set，F(xiàn)AS)是盡可能接近ITT原則確定的理想的受試者集，是由所有隨機化的受試者中以最小的和合理的方法剔除不符合條件者后得到的受試者集合，在進行成本—效果分析時應該以此數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)為主要的分析。在實際的工作中，可以對比符合方案集(per protocol set，PPS)的數(shù)據(jù)分析結果，加強結果的可靠性。

1.2處理缺失或刪失數(shù)據(jù)

在基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析中缺失數(shù)據(jù)是不可避免且時常發(fā)生的問題。調查問卷沒有收回，某個條目患者的回答難以辨認，患者失訪等都會導致缺失數(shù)據(jù)的產生。在對存在缺失數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)集進行分析時，不同的處理方法可能會產生不同的結果，進而最終影響決策。[6- 8]

在確定處理方法之前，首先應確定缺失數(shù)據(jù)機制的假設。缺失數(shù)據(jù)的機制可以分為[9]：(1)完全隨機缺失，這類數(shù)據(jù)的缺失同已觀測到的和未觀測到的數(shù)據(jù)值是相互獨立的；(2)隨機缺失，這類數(shù)據(jù)的缺失同未觀測到的數(shù)據(jù)值是相互獨立的，但同已觀測到的數(shù)據(jù)值有關；(3)非隨機缺失，這類數(shù)據(jù)的缺失可能和未觀測到的數(shù)據(jù)值有關。對缺失數(shù)據(jù)進行描述性分析，通過試驗團隊(試驗人員、臨床醫(yī)生、試驗管理組織等)對描述性分析的結果進行判斷，可以推論出缺失數(shù)據(jù)產生的原因，做出缺失數(shù)據(jù)機制的假設。

根據(jù)所做出的缺失數(shù)據(jù)機制的假設，選擇恰當?shù)姆椒ㄌ幚砣笔?shù)據(jù)。本文主要探討完全隨機或隨機缺失數(shù)據(jù)，對于非隨機缺失數(shù)據(jù)，其處理方法[9- 11]將在系列文章中探討。一般有三種方法處理具有缺失值的不完整觀測。最簡單的方法是忽略具有缺失數(shù)據(jù)的觀測，采用完整的觀測進行分析。當觀測缺失小于5%，且組間缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量和模式相似，排除缺失數(shù)據(jù)不可能對組間治療的比較產生偏倚時，可以接受忽略缺失數(shù)據(jù)，采用完整數(shù)據(jù)進行分析。[5]但一般排除缺失數(shù)據(jù)是不被推薦的，因為這可能會引入偏倚或者嚴重的降低假設檢驗的把握度。[7,12- 13]另外一種是單一插補的方法，使用預測值填補缺失變量值，最常用的兩種單一插補的方法是末次觀測值結轉(last observation carried forward，LOCF)和平均值替代。[7]LOCF法操作較為簡便，較常用于健康產出結果的缺失填補，但其有效性主要依賴于變量值能否不隨時間的推移而變化，如果被填補的變量值不具有恒定的時間趨勢，或者患者退出的時間或退出率具有差異，使用此種方法會使結果產生偏倚；由于資源使用往往隨時間的推移有顯著變化，此方法用于缺失的資源使用/成本數(shù)據(jù)處理是不合適的。[6- 7]簡單的平均值替代會破壞被填補變量的邊緣分布，低估其變化(標準誤)，改變數(shù)據(jù)集中其他變量的協(xié)方差，人為地降低樣本的不確定性。[6- 7,13]推薦使用的方法是多重插補法，最重要的原因是其反映了數(shù)據(jù)固有的不確定性，Schafer[14]、Rubin[15- 16]等提供了可供選擇的進行多重插補的方法，選擇哪種方法進行多重插補主要依賴于缺失數(shù)據(jù)的特征以及分析的主要目的，具體方法將在系列文章中展開。

最后，為評估缺失數(shù)據(jù)機制假設的影響，確保結果的穩(wěn)定性，有必要選擇不同的方法進行敏感性分析。[6]在觀察期內由于某種原因對某些患者未能觀察到事先定義的終點事件，此時會產生刪失數(shù)據(jù)。在實際操作中，刪失數(shù)據(jù)同樣時常發(fā)生，刪失數(shù)據(jù)主要是存在生存資料中，關于其處理方法的討論[17- 21]本文不在此贅述，將在后續(xù)文章中進行專門的探討。

1.3貼現(xiàn)

當成本和效果發(fā)生在不同時點時，直接進行成本或效果的累加或比較是不合適的，需要將其進行調整，轉換成同一時點的價值。在考慮時點差異的調整時，對于成本主要需要考慮通貨膨脹和時間偏好(即貼現(xiàn))，對于效果則要考慮時間偏好(即貼現(xiàn))。[22]通貨膨脹是指隨著時間的推移，商品和服務的價格普遍上漲；貼現(xiàn)是指人們是具有時間偏好的，一般而言，個人和社會都希望健康產出早發(fā)生而非晚發(fā)生，成本晚發(fā)生而非早發(fā)生，客觀存在的時間價值決定了不同時間發(fā)生的數(shù)額相等的投入或產出在價值上是不同的，為了使成本或產出能夠在同一時點進行比較，需要進行貼現(xiàn)。[23]

(1)成本的調整

對于成本，是否考慮校正通貨膨脹，主要是考慮計算商品和服務的價值時使用的是固定不變的價格權重(如，不管商品或服務發(fā)生在2015年還是2017年，都使用2017年的價格)，還是使用的是隨時間變化的價格權重(如，商品和服務發(fā)生時的支付價格)。在目前的實際分析中，一般采用的是隨時間變化的價格權重來計量成本的，如直接采用支付單據(jù)估算患者發(fā)生的費用，此時如果整個臨床試驗進行的時間超過1年，需要考慮是否存在通貨膨脹而需要進行調整。[2,22]對于是否考慮貼現(xiàn)，主要考慮每個患者接受治療的時間，如果疾病治療的時間超過1年，需要對成本進行貼現(xiàn)。[22,24]

表1 使用隨時間變化的價格權重成本調整的情況

注：因目前實際操作中不使用固定不變的價格權重，本文未對其進行總結。表中所列主要考慮存在通貨膨脹的情況

表1總結了使用隨時間變化的價格權重時考慮校正通貨膨脹或貼現(xiàn)的情況。舉例來說，存在一個臨床試驗，患者接受治療時間小于1年，但臨床試驗從開始到結束時間超過1年，即所納入的患者在不同的年份接收治療(如，第一位患者在2015年入組，最后一位患者在2017年出組，分析評價在2017年)。此時，不需要進行貼現(xiàn)，但需要考慮校正通貨膨脹。若認為2015—2017年間，貨幣價值是相等的，可以不進行調整，若認為存在通貨膨脹，則此時需要考慮運用居民消費價格指數(shù)將成本調整到同一時間點(2017年)，以反映資源使用的現(xiàn)值。

值得注意的是，有些患者從入組接受治療到結束治療的時間跨越兩個年份(如某個患者在2015年入組接受治療，2016年結束治療出組)，此時若需要貼現(xiàn)/校正通貨膨脹，可以考慮兩種處理情況：一種是，認為患者的成本發(fā)生在入組時，即2015年，將其調整到2017年；另一種是，認為患者的成本發(fā)生在出組時，即2016年，并將其成本調整到2017年；但無論采取哪種處理方法，都需要使用另一種方法進行敏感性分析，以便分析結果的穩(wěn)定性。

(2)效果的貼現(xiàn)

關于臨床治療效果是否需要貼現(xiàn)的問題，國際上存在有許多爭論[25]，指南建議采用與成本相同的貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)和敏感性分析[24]。在實際分析評價的過程中，往往會遇到以“率”為效果指標(如，有效率=有效人數(shù)/總人數(shù)、復發(fā)率=復發(fā)人數(shù)/痊愈人數(shù))，此時，患者接受治療的時間段是相同的，在同一時間點(如，用藥滿3個月)進行效果的評價，本文考慮可以不必進行貼現(xiàn)。

1.4進行不確定評估

基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析結果存在一些不確定性的來源，包括樣本的不確定性、參數(shù)的不確定性以及與缺失數(shù)據(jù)填補相關的不確定性，所以進行不確定評估是必須的(點估計標準誤或置信區(qū)間；假設檢驗的P值)[5]。

(1)樣本的不確定性

基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析結果是來自人群的單一樣本結果，應該報告由樣本產生的結果變化。對于組內成本和效果、組間成本和效果，以及成本和效果比較的變化應該被報告。進行樣本的不確定性評估，一種方法是，對于報告組內成本和效果、組間成本和效果的變化，可以通過報告其點估計的標準誤或置信區(qū)間以及假設檢驗的P值來實現(xiàn)；對于報告成本和效果比較的變異可以構建增量成本—效果比或凈貨幣效益的可置信區(qū)間或構造可接受曲線。[5]

報告成本、效果的置信區(qū)間和假設檢驗需要注意是，若成本、效果假設檢驗結果都顯示差異無統(tǒng)計學意義，也并不能判定兩者的經(jīng)濟性是相同的[26-27]，因為成本和效果之間的關系可能是不同的，同樣需要增量成本效果比來判斷。臨床試驗中常存在對主要療效指標進行優(yōu)效或非劣檢驗，以判定試驗藥物療效優(yōu)于對照藥物或相對于對照藥物來說是非劣效的，此時需注意進行經(jīng)濟性評價時方法的選擇，尤其是非劣效檢驗成立時，選擇增量成本—效果分析并進行概率敏感性分析可能是更適合的。[2,28]

成本—效果比的置信區(qū)間和可接受曲線雖然是不同的兩種方法，但是兩者都可以確認平均每獲得一個單位的健康產出所消耗的治療成本是否小于患者的最大意愿支付。置信區(qū)間表示了患者意愿支付的范圍，將置信區(qū)間同閾值作比較，當置信區(qū)間的上限小于閾值時，則說明新治療比現(xiàn)有治療經(jīng)濟；當置信區(qū)間的下限大于閾值時，則表示現(xiàn)有治療比新治療經(jīng)濟；當閾值在置信區(qū)間內時，則無法進行判斷。[29]計算成本—效果比置信區(qū)間的方法有很多，參數(shù)法和非參數(shù)法都可以計算，其中非參數(shù)bootstrapping法是較為推薦的使用方法，通過有放回的重新再抽樣，可以得出合適的置信區(qū)間。[30]成本—效果可接受曲線是成本—效果閾值λ的函數(shù)，通過成本—效果可接受曲線可以清楚的判斷在一定的閾值下，患者接受特定治療的概率，通常當概率大于70%時，判斷新治療比現(xiàn)有治療經(jīng)濟。

(2)參數(shù)的不確定性

參數(shù)的變化(貼現(xiàn)率、藥品價格、疾病有效率等)同樣會對結果產生影響，其不確定性需要被評估，其中一種方法是進行敏感性分析，包括單因素敏感性分析和多因素敏感性分析。在存在多個參數(shù)不確定時，可以通過繪制旋風圖來描述各參數(shù)變化時對增量成本—效果比的影響，直觀讀取對結果影響最大的參數(shù)。

需要說明的是，參數(shù)不確定性的敏感性分析方法是成本—效果分析的補充，不是替代，因此，同樣應該報告進行敏感性分析后的點估計和95%的置信區(qū)間。[5]

(3)與缺失值填補相關的不確定性

如1.2所述，缺失值的處理方法是基于缺失數(shù)據(jù)機制的假設，并且一些方法的使用存在一定的假設并有可能產生不確定性，對這些假設及不確定性的存在，需要進行敏感性分析，以說明結果的穩(wěn)定性[6]。

2 注意問題

2.1制定藥物經(jīng)濟學評價方案和統(tǒng)計分析計劃

藥物經(jīng)濟學評價往往是伴隨臨床試驗開展的(即RCT伴隨藥物經(jīng)濟學評價)，RCT伴隨藥物經(jīng)濟學評價有較大的意義和必要性。藥物經(jīng)濟學評價在臨床試驗方案中應與RCT試驗方案一樣，有詳細的規(guī)定和描述(或單獨形成一份藥物經(jīng)濟學評價方案)，包括試驗目的、分析指標、樣本量、閾值、貼現(xiàn)、分析方法、分析數(shù)據(jù)集、缺失值處理、敏感性分析和亞組分析等內容。

預先制定統(tǒng)計分析計劃是非常重要的，對于任何未在統(tǒng)計分析計劃中規(guī)定的假設檢驗都應該作為探索性的補充分析結果被報告。經(jīng)濟性分析應以統(tǒng)計分析計劃為指導，并且應在數(shù)據(jù)揭盲之前完成(如為盲法)。統(tǒng)計分析計劃中除明確常規(guī)的分析方法外(如，待分析數(shù)據(jù)集，組間比較方法，貼現(xiàn)率選擇等)還應該指定是否使用廣義線性模型、最小二乘法，或其他的多變量分析以提高分析精度和調整治療組間基線不齊；確認選定的亞組，并規(guī)定其分析的類型等。為提高經(jīng)濟性評價的可信性，方案和統(tǒng)計分析計劃需要在進行評價之前提交申辦方和研究者確認并做版本控制。

2.2進行中間訪視點的分析

為盡量減少信息偏倚，確保采集到的數(shù)據(jù)能夠反映疾病進展、資源消耗和生活質量的重要改變，臨床試驗從開始到結束往往會設置多個不同的訪視點，以收集確切的數(shù)據(jù)，提高評價結果的精確性。相應的，在進行經(jīng)濟性評價時，應該在不同的時間段都對成本—效果比進行計算(例如，2年、5年、10年，或者對于疾病合適的時間點)。在不同的時間點進行經(jīng)濟性評價，能夠反映參數(shù)的變化，提供治療措施的經(jīng)濟性隨時間推移的變化軌跡，在進行長期的成本—效果評估時，可以為外推或模型分析選擇較為合適的參數(shù)數(shù)據(jù)，并解釋應用這些數(shù)據(jù)的因果關系[5,31]；同時可以適應決策者的需要。

2.3識別協(xié)議驅動的成本

在通過臨床試驗進行成本—效果分析時，會產生因非實際臨床需求而發(fā)生的訪視、檢查、診斷等的直接醫(yī)療成本及因此而產生的直接非醫(yī)療成本。這些協(xié)議驅動的成本同疾病或治療無關，如果將其計入到總成本中，會導致總成本上升，如果將其從總成本中扣除，會導致總成本降低。但是不論是將其計入還是排除，往往都很難識別出這兩種方式對組間成本的差異會產生怎樣的偏倚。[5]

解決這個問題的一種方法是提前說明哪些服務項目是和疾病不相關的，并將其成本在總成本中扣除，進行二次分析。

3 小結

藥物經(jīng)濟學評價越來越得到重視，學術界對于相應方法學存在不同觀點，本文拋磚引玉地將一些觀點進行闡述。本文作為系列文章的一部分，并未對具體的分析方法做詳細的探討，只是對基于患者水平數(shù)據(jù)的成本—效果分析的一般分析原則進行了系統(tǒng)的論述。此外，本文對于患者水平數(shù)據(jù)的來源主要定義為RCT研究，但是對于PCT及RWS來說，大部分原則同樣是適用的，如確定使用哪部分人群作為主要的分析人群、進行不確定性評估、是否進行貼現(xiàn)、處理缺失值等。

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2017-06-29

2017-09-07]

(編輯 劉博)

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歡迎訂閱《中國衛(wèi)生質量管理》雜志

《中國衛(wèi)生質量管理》雜志由中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會主管，中國醫(yī)院協(xié)會及陜西省人民醫(yī)院主辦。創(chuàng)刊于1995年2月。國內外公開發(fā)行，具有ISSN1006-7515，CN61-1283/R標準刊號。2008年6月進入“中國科技論文統(tǒng)計源期刊(中國科技核心期刊)”。

《中國衛(wèi)生質量管理》雜志是我國以研究和交流衛(wèi)生質量領域方法及學術成果為目的的全國性指導類科技期刊。開設有特別關注、醫(yī)療質量、護理質量、服務質量、醫(yī)院評審、疾病預防控制質量、血液質量、質量認證、QC小組平臺、質量與法規(guī)、質量與信息化、方法與實踐、問題與探索、視窗以及專家講壇等30余個欄目。旨在為廣大醫(yī)院醫(yī)務、護理、質控管理工作者，醫(yī)政管理人員，承擔質量管理職責的醫(yī)藥衛(wèi)生技術人員，高等院校、科研機構的相關教學、研究人員，以及相關領域的人士搭建學術交流的平臺。

《中國衛(wèi)生質量管理》雜志為雙月刊，大16開本，逢單月28日出版。定價每冊15.00元，全年定價90.00元。

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Keyproblemsandmethodsofcostanalysisbasedonindividualcostofpatients

WANGRan-ran1,2,WANGBin1,2

1.PharmacoeconomicsProfession-alCommittee,TraditionalChineseMedicineofChina,Beijing100101,China2.BeijingCompeteMedicalTechnologyDevelopmentCO.,Ltd,Beijing100101,China

By summarizing considerations and suggested solutions of domestic and foreign researchers, the general analysis principles of cost-effectiveness analysis based on patient level data are systematically discussed, as well as the problems that need to be paid attention in the analysis, including the analysis of data set, solution of missing/censored data, consideration of whether discount should be conducted, the use of uncertainty analysis, the preparation of statistical analysis plan, the analysis of intermediate follow-up point data, handling the protocol-driven costs, etc. The paper has provided reference and discussion points for the pharmaceutical economists or readers who may have interest.

Patient-level data； Cost-effectiveness analysis； Primary analysis principle; Pharmacoeconomics

王然然，女(1990年—)，碩士，主要研究方向為臨床試驗藥物經(jīng)濟學。E-mail：rrwxxn@163.com

王斌。E-mail：wbpumc@163.com

R197

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10.3969/j.issn.1674-2982.2017.10.013