朱峰

●藥物與臨床

不同劑量非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥及腎功能不全患者療效及安全性觀察

朱峰

目的 觀察不同劑量的非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥及腎功能不全患者的療效及安全性的差異。方法 按就診順序隨機(jī)將60例痛風(fēng)伴高尿酸血癥及腎功能不全患者分為A組(非布司他，40 mg/d)和B組(非布司他，80 mg/d)，每組30例，治療16周。比較兩組患者治療前、治療8周、16周后血清尿酸水平、尿酸達(dá)標(biāo)率（血清尿酸＜360μmol/L）、血清肌酐水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者治療前后血清尿酸水平、肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后8周B組患者尿酸達(dá)標(biāo)率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療16周后兩組患者尿酸達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組急性痛風(fēng)發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 非布司他治療高尿酸血癥伴腎功能不全的療效肯定，大劑量能更早達(dá)標(biāo)，但急性痛風(fēng)發(fā)生率高；安全性較好，肝功能損害、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率低，并能不同程度降低肌酐，40mg/d或80mg/d非布司他對腎功能的改善作用相似。

痛風(fēng) 高尿酸血癥 腎功能不全 非布司他

近年來隨著生活水平的提高，我國高尿酸血癥呈現(xiàn)高發(fā)病率、年輕化趨勢。在我國經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，高尿酸血癥的發(fā)病率可達(dá)5.0%～23.5%[1]。高尿酸血癥不但可以導(dǎo)致痛風(fēng)，而且與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎臟病等密切相關(guān)，是這些疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，因此降尿酸治療已經(jīng)勢在必行。傳統(tǒng)的降尿酸藥物如溴苯酰苯呋喃、別嘌醇等不良反應(yīng)較多，在患者肝、腎功能不全時(shí)使用受限。降尿酸新藥非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，降尿酸療效迅速，不良反應(yīng)率低，受到醫(yī)師的廣泛認(rèn)可[3]。由于非布司他通過肝、腎雙通道排泄，所以更適合腎功能不全的高尿酸血癥患者。本研究通過觀察不同劑量非布司他在治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥同時(shí)合并腎功能不全患者中的療效、腎功能的改變及不良反應(yīng)，為臨床使用及給藥劑量提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1至12月在本院就診的痛風(fēng)伴高尿酸血癥同時(shí)合并腎功能不全的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：血尿酸濃度＞460μmol/L的高尿血酸癥患者；血清肌酐110～440μmol/L；非痛風(fēng)急性發(fā)作期；近期未使用降尿酸藥物；肝功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并尿毒癥、血液透析、腹膜透析等患者；合并心腦血管疾病、嚴(yán)重心臟病以及肝功能損傷患者；對本研究所用藥物過敏的患者。將患者按就診順序隨機(jī)分為A組（非布司他40mg/d）和B組（非布司他80mg/d），每組30例。A組患者男25例，女 5例，年齡 20～68（56.3±8.1）歲。B 組患者男 22 例，女8 例，年齡 23～69（55.9±9.8）歲。兩組患者性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 兩組患者常規(guī)進(jìn)行飲食干預(yù)、減少高嘌呤、高蛋白因素?cái)z入、多飲水等基礎(chǔ)治療。A組服用非布司他片（杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，規(guī)格40mg×12片）40mg，1 次/d；B 組服用非布司他片 80mg，1 次/d，16 周為1個(gè)療程。在治療開始后前4周每日給于美洛昔康片（江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，規(guī)格7.5mg×10片）7.5mg，1次/d，口服預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作。比較兩組患者治療前、治療8、16周后血清尿酸水平、血清尿酸達(dá)標(biāo)率（＜360μmol/L）[1]、血清肌酐水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血清尿酸水平和尿酸達(dá)標(biāo)率比較 兩組患者治療前后血清尿酸水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療8周后B組患者尿酸達(dá)標(biāo)率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療16周后兩組患者尿酸達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療前后血清尿酸水平和尿酸達(dá)標(biāo)率比較

2.2 兩組患者治療前后血清肌酐水平比較 兩組患者治療前后血清肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后血清肌酐水平比較（μmol/L）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 B組急性痛風(fēng)發(fā)生率高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他不良反應(yīng)如腹瀉、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P ＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

血清尿酸水平的升高可導(dǎo)致痛風(fēng)性腎病、尿酸性腎結(jié)石、急性腎衰竭，病程較長的痛風(fēng)患者約1/3有腎損害[4]。大量研究顯示高尿酸血癥是腎臟疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[5]。一項(xiàng)納入580例65歲以上老年人的心血管健康研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平每升高88.4μmol/L（1.0mg/dl），腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加14%[6]。因此對腎功能不全合并高尿酸血癥的治療越來越引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。

目前高尿酸血癥合并腎功能不全患者的藥物治療有促進(jìn)尿酸排泄（溴苯酰苯呋喃）和抑制尿酸生成（別嘌醇和非布司他）兩大類，由于促進(jìn)尿酸排泄藥物可能導(dǎo)致腎功能損害進(jìn)一步加重，臨床上應(yīng)用較少。別嘌醇和非布司他均能有效降低尿酸，并有研究指出別嘌醇和非布司他均可降低患者的血肌酐水平[7]。但是別嘌醇在腎功能不全時(shí)必須根據(jù)腎小球?yàn)V過率減量使用，同時(shí)由于亞裔人群中HLA-B*5801基因表達(dá)易引發(fā)的嚴(yán)重藥疹（斯蒂文-約翰遜綜合征）也限制了其臨床應(yīng)用。而非布司他作為一種新型降尿酸藥物，特異性地抑制氧化型及還原型黃嘌呤氧化酶，療效優(yōu)于別嘌醇，不良反應(yīng)少，適用于別嘌醇過敏的患者。另外非布司他主要通過肝臟代謝排出體外，因此在腎功能不全的患者中使用安全性更高[8]。陳松等[9]的研究顯示：與別嘌醇相比，非布司他能更有效地降低慢性腎臟病(G3期和G4期)伴無癥狀高尿酸血癥患者的血尿酸水平。

本研究通過觀察發(fā)現(xiàn)非布司他在高尿酸血癥伴腎功能不全患者治療中降尿酸效果肯定，大劑量能更早達(dá)標(biāo)，但急性痛風(fēng)發(fā)生率高，不同劑量非布司他在療程結(jié)束時(shí)達(dá)標(biāo)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；同時(shí)能不同程度降低肌酐、改善腎功能，但不同劑量非布司他對腎功能改善相似；不良反應(yīng)少，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高在2倍正常范圍以內(nèi)，經(jīng)護(hù)肝治療后緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，安全性較好。

綜上所述，在腎功能不全伴高尿酸血癥患者的降尿酸藥物選擇上，推薦從小劑量開始使用非布司他，小劑量非布司他一樣能達(dá)到降尿酸、改善腎功能的目的，還能減少急性痛風(fēng)發(fā)作等不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如治療效果不佳可逐漸增加非布司他劑量，直至尿酸達(dá)標(biāo)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013,29(11):913-920.doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2013.11.001.

[2] Zhu Y,Pandya B J,Choi H K.Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population:NHANES 2007-2008[J].American Journal of Medicine,2012,125(7):679-687.doi:10.1016/j.amjmed.2011.09.033.

[3] 楊薛,薛愉,鄒和建,等.非布司他臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2014,8(3):168-170.doi:10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2014.03.012.

[4] 栗占國,張奉春,曾小峰.風(fēng)濕免疫學(xué)高級教程[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2014:296-303.

[5] Bellomo G,Venanzi S,Verdura C,et al.Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals[J].Am J Kidney Dis,2010,56(2):264-272.doi:10.1053/j.ajkd.2010.01.019.

[6] Chonchol M,Shlipak M G,Katz R,et al.Relationship of uric acid with progression of kidney disease[J].Am J kidney Dis,2007,50(2):239-247.doi:10.1053/j.ajkd.2007.05.013.

[7] Singh J A,Akhras K S,Shiozawa A.Comparative effectiveness of urate lowering with febuxostat versus allopurinol in gout:analyses from large U.S.managed care cohort[J].Arthritis Research&Therapy,2015,17(1):1-2.doi:10.1186/s13075-015-0624-3.

[8] Mayer M D,Khosravan R,Vernillet L,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat,a new non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase in subjects with renal impairment[J].American journaloftherapeutics,2005,12(1):22-34.doi:10.1097/00045391-200501000-00005.

[9] 陳松,黃健,楊靜,等.非布司他治療慢性腎臟病伴高尿酸血癥的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(3):472-474.doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2016.03.04.

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)推薦）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1593

311600 建德市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

朱峰，E-mail：zhf811@163.com

2017-07-07）

陳麗）