王 梓 ，王錦文 ，李雪松

(1.云南省第二人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部，云南 昆明 650021；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院科技教育部，云南 昆明 650000)

藥事

抗菌藥物輪替政策對醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥性的影響分析

王 梓1，王錦文1，李雪松2

(1.云南省第二人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部，云南 昆明 650021；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院科技教育部，云南 昆明 650000)

目的 分析抗菌藥物輪替政策對革蘭陰性菌檢出率和耐藥率的影響。方法 比較云南省第二人民醫(yī)院實(shí)行抗菌藥物輪替政策前后大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌的耐藥率。結(jié)果 第1輪抗菌藥物輪替后，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌對輪替停用的頭孢他啶、頭孢吡肟及氨曲南的耐藥率均明顯下降，對某些其他藥物的耐藥率也下降，但肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率上升；恢復(fù)使用頭孢他啶及頭孢吡肟后，幾種革蘭陰性菌耐藥率趨于穩(wěn)定或上升。結(jié)論 實(shí)行抗菌藥物輪替政策后，革蘭陰性菌耐藥率下降，但恢復(fù)被輪替抗菌藥物的使用后，其耐藥率趨于穩(wěn)定或上升。

抗菌藥物輪替政策；革蘭陰性菌；耐藥性；頭孢他啶；頭孢吡肟；細(xì)胞耐藥監(jiān)測；藥物敏感性試驗(yàn)；感染控制

革蘭陰性菌的高檢出率及耐藥性問題已成為抗感染領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。據(jù)中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)2014年的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，醫(yī)院臨床分離的78 955株細(xì)菌中，72.6%為革蘭陰性菌，最多的為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌屬及銅綠假單胞菌[1]。2005年至2014年，上述細(xì)菌對多種抗菌藥物的耐藥率均明顯升高[2－5]。革蘭陽性菌導(dǎo)致的敗血癥和膿毒性休克呈減少趨勢，而革蘭陰性菌成了主要影響因素[6－9]。針對革蘭陰性菌耐藥率逐年上升的情況，云南省第二人民醫(yī)院實(shí)行了抗菌藥物輪替政策，本研究中統(tǒng)計(jì)并分析大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌抗菌藥物的耐藥率，根據(jù)2011年、2014年及2016年的耐藥率分析抗菌藥物輪替政策對細(xì)菌耐藥性的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集云南省第二人民醫(yī)院2011年、2014年及2016年診斷為細(xì)菌感染患者的體液標(biāo)本，包括血液標(biāo)本、痰標(biāo)本、尿液標(biāo)本、分泌物標(biāo)本、腦脊液標(biāo)本、糞便標(biāo)本、肺泡灌洗液標(biāo)本、腹腔引流液標(biāo)本、胸腔引流液標(biāo)本、鼻拭子標(biāo)本、咽拭子標(biāo)本等，將上述標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)（簡稱藥敏試驗(yàn)）。標(biāo)本的采集、培養(yǎng)及鑒定均按照《實(shí)用臨床微生物檢驗(yàn)與圖譜》進(jìn)行。

1.2 儀器與材料

BacT／Alert 3D型全自動血培養(yǎng)系統(tǒng)及配套血培養(yǎng)瓶；VITEK 2 compact型全自動微生物分析系統(tǒng)及鑒定卡、藥敏卡，均購于法國生物梅里埃公司。所有菌株均采用VITEK 2全自動細(xì)菌鑒定／藥敏分析儀和配套的細(xì)菌鑒定卡（GN）和藥敏卡（ASTGN14），其中藥敏紙片為OXOID公司產(chǎn)品。嚴(yán)格按照儀器及試劑要求進(jìn)行鑒定和藥敏試驗(yàn)。藥敏試驗(yàn)結(jié)果按照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)判定結(jié)果，分為敏感、中介和耐藥。銅綠假單胞菌（ATCC27853）、大腸埃希菌（ATCC25922），均購自衛(wèi)生計(jì)生委臨床檢驗(yàn)中心。

1.3 抗菌藥物輪替政策的實(shí)施

被調(diào)查醫(yī)院為三級醫(yī)院，常備有抗菌藥物47～48種，醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率均超過75%。2011年8月，醫(yī)院進(jìn)行了第1次抗菌藥物輪替，停用了氨芐西林、頭孢他啶、頭孢吡肟及氨曲南，增補(bǔ)頭孢匹羅為常備抗菌藥物品種，其他品種不變。2014年6月，醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，主要目標(biāo)細(xì)菌對頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率降至75%以下，醫(yī)院進(jìn)行了第2次抗菌藥物輪替，恢復(fù)常備頭孢他啶、頭孢吡肟，并停用頭孢匹羅，其他品種不變。2011年、2014年及2016年各類抗菌藥物使用情況以抗菌藥物用藥頻度（DDDs）所示為準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入 Whonet 5.6軟件，應(yīng)用 Microsoft Excel 2010及 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用 Pearson χ2分析法，最小理論數(shù)小于1的采用確切概率法分析，顯著性水準(zhǔn) α＝0.05,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表6。

表1 2011年、2014年及2016年細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本來源

3 討論

3.1 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果與CHINET檢測結(jié)果一致

2005年至2014年CHINET對大腸埃希菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，大腸埃希菌對多種抗菌藥物耐藥率均有一定程度上升，而對氨基苷類藥物的耐藥率有一定程度下降[2]。醫(yī)院在實(shí)行抗菌藥物輪替3年后，大腸埃希菌對頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率均明顯下降，而對氨基苷類藥物中的阿米卡星的耐藥率明顯下降，醫(yī)院大腸埃希菌對四環(huán)素的耐藥率也明顯下降，而醫(yī)院大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率保持在較低水平，2014年與2011年相比無明顯變化?；謴?fù)使用頭孢他啶、頭孢吡肟后，大腸埃希菌對β－內(nèi)酰胺類藥物的耐藥率趨于穩(wěn)定。

2005年至2014年，CHINET對肺炎克雷伯菌的耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，其對碳青霉烯類藥物的耐藥率明顯上升[3]，醫(yī)院肺炎克雷伯菌的耐藥性變化與CHINET趨勢一致。對于輪替停用的頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南等藥物的耐藥率則明顯降低，對于除碳青霉烯類藥物以外的其他抗菌藥物的耐藥率也明顯下降?；謴?fù)使用頭孢他啶及頭孢吡肟后，肺炎克雷伯菌對頭孢他啶及頭孢吡肟的耐藥率趨于穩(wěn)定，對碳青霉烯類藥物的耐藥率繼續(xù)上升，與同期CHINET監(jiān)測數(shù)據(jù)趨勢一致[3，10]。

2005年至2014年，CHINET對銅綠假單胞菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌耐藥率增長趨于穩(wěn)定[4]。醫(yī)院銅綠假單胞菌對半合成青霉素、第3代頭孢菌素、第4代頭孢菌素、氨曲南、氨基苷類藥物及喹諾酮類藥物的耐藥率均明顯下降?；謴?fù)使用頭孢他啶及頭孢吡肟后，銅綠假單胞菌對頭孢他啶的耐藥率明顯上升，對頭孢吡肟的耐藥率趨于穩(wěn)定。

表2 2011年、2014年及2016年醫(yī)院抗菌藥物使用情況

表3 2011年、2014年及2016年大腸埃希菌耐藥性比較

實(shí)施輪替政策后，鮑曼不動桿菌耐藥性變化更典型，除哌拉西林、美羅培南、阿米卡星和環(huán)丙沙星外，其對多種抗菌藥物的耐藥率均下降，在恢復(fù)使用頭孢他啶、頭孢吡肟后對2種抗菌藥物的耐藥率均上升，抗菌藥物選擇性壓力對耐藥性的影響表現(xiàn)較明顯。

研究結(jié)果顯示，醫(yī)院實(shí)施抗菌藥物輪替政策，停用氨芐西林、頭孢他啶、頭孢吡肟及氨曲南后，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥率呈現(xiàn)下降趨勢，且不僅限于停用的幾種抗菌藥物，而對氨基苷、喹諾酮類等藥物的耐藥率也出現(xiàn)下降，恢復(fù)使用頭孢他啶及頭孢吡肟后，幾種革蘭陰性菌的耐藥率趨于穩(wěn)定或有上升，反映了抗菌藥物輪替可能對細(xì)菌耐藥性造成了一定影響。近年，革蘭陰性菌的耐藥問題越來越突出，根據(jù)CHINET的監(jiān)測結(jié)果，2011年以來，革蘭陰性菌檢出率均高于70%，且呈逐年上升趨勢[1，10－13]。

表4 2011年、2014年及2016年肺炎克雷伯菌耐藥性比較

表5 2011年、2014年及2016年銅綠假單胞菌耐藥性比較

3.2 謹(jǐn)慎選擇治療方案

對于革蘭陰性菌感染的治療有不同方案供選擇，如對于產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶的腸桿菌，可采用β－內(nèi)酰胺類藥物與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑或者碳青霉烯類藥物或其他治療藥物[14]；如銅綠假單胞菌導(dǎo)致的下呼吸道感染，可采用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦，或碳青霉烯類藥物，以及聯(lián)合用藥等[15]。本研究結(jié)果表明，可保留其中部分治療藥物，暫時停用部分抗菌藥物，以減緩細(xì)菌對該類藥物耐藥性的影響。

3.3 不足

本研究中發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物輪替政策可影響幾種革蘭陰性菌對部分抗菌藥物的耐藥率，有一定程度的下降，且不局限在輪替停用的幾種抗菌藥物范圍內(nèi)，而對半合成青霉素、氨基苷類、喹諾酮類等藥物的耐藥率也有一定程度的下降?；謴?fù)使用頭孢他啶及頭孢吡肟后，幾種革蘭陰性菌的耐藥性總體趨于穩(wěn)定，部分藥物比恢復(fù)使用上述藥物前明顯升高。同時，輪替政策實(shí)施范圍較窄，尚不能通過反復(fù)、大范圍地輪替來證明抗菌藥物輪替政策的效果。下一步的研究應(yīng)包括更多種類和更廣泛的抗菌藥物輪替政策的實(shí)施，以及從各方面研究抗菌藥物用量與細(xì)菌耐藥性變化的因果關(guān)系。

表6 2011年、2014年及2016年鮑曼不動桿菌耐藥性比較

[1]胡付品，朱德妹，汪 復(fù)，等.2014年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[J].中國感染與化療雜志，2015，15(5):401－410.

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Influence of Antibiotic Rotation Policy on Antibiotic Resistance of Gram Negative Bacteria in a Hospital

Wang Zi1,Wang Jinwen1,Li Xuesong2
(1.Department of Clinical Pharmacy,The Second People′s Hospital of Yunnan Province,Kunming,Yunnan,China 650021; 2.Department of Technology and Education,The First Affiliated Hospital of Kunming University of Medical Sciences,Kunming,Yunnan,China 650000)

Objective To analyze the influence of antibiotic rotation policy(ARP)on relevance ratio and antibiotic resistance rate of gram negative bacteria.M ethods The antibiotic resistance rate of Escherichia coli,Klebsiella pneumonia,Pseudomonas aeruginosae and Acinetobacterbaumannii were compared before and after the ARP practiced in The Second People′s Hospital of Yunnan Province.Results After the first round of ARP,the antibiotic resistance rate of Escherichia coli,Klebsiella pneumonia,Pseudomonas aeruginosae and Acinetobacter baumannii to ceftazidime,cefepime and aztreonam which had been ceased during ARP were descending,and the trend was the same in some other kind of antibiotics,while the resistance of Klebsiella pneumonia to carbapenems increased simultaneously.Afterceftazidimeand cefepimehad been desterilized,theresistanceof gram －negative bacteria wasstableorsignificantly risen.Conclusion After the implementation of ARP,the resistance rate of gram negative bacteria decreased,and it tends to be stable or rising when those antibiotics were desterilized.

antibiotic rotation policy;gram－negative bacteria;antibiotic resistance;ceftazidime;cefepime;surveillance of bacterial resistance;drug sensitivity test;infection control

R969.3；R978.1

A

1006－4931(2017)23－0067－05

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.23.023

王梓（1989－），男，碩士研究生，藥師，研究方向?yàn)榭垢腥舅幬锼幚韺W(xué)，（電子信箱）417612051＠qq.com。

李雪松（1973－），男，碩士研究生導(dǎo)師，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電子信箱）xuesong＿li99＠163.com。

2017－08－16；

2017－09－01)