丁海關(guān), 蔡志強*, 金正盛, 張利劍

(1. 沈陽工業(yè)大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 遼陽 111003; 2. 山東省藥學(xué)科學(xué)院 化學(xué)藥物重點實驗室，山東 濟(jì)南 250101)

·研究論文·

新型達(dá)比加群酯衍生物的合成及其抗凝血活性

丁海關(guān)1, 蔡志強1*, 金正盛1, 張利劍2*

(1. 沈陽工業(yè)大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 遼陽 111003; 2. 山東省藥學(xué)科學(xué)院 化學(xué)藥物重點實驗室，山東 濟(jì)南 250101)

以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、酰胺化等反應(yīng)合成了6個新型的達(dá)比加群酯衍生物(5a～5f)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。研究了5a～5f對凝血活酶抑制活性(IC50)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)的抑制作用。結(jié)果表明：5a的抗凝血活性最好，其IC50和aPTT分別為1.25±0.1 nmol·L-1和77.2±1.3 s，優(yōu)于陽性對照藥達(dá)比加群酯。

Ⅱa因子受體; 達(dá)比加群酯; 抗凝血活性; 合成; 抑制活性

達(dá)比加群酯是一種新型的直接凝血酶抑制劑。達(dá)比加群酯也是達(dá)比加群的前體藥物，屬于非肽類的凝血酶抑制劑，常用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞[1-3]。美國食品和藥品監(jiān)督管理局于2010年10月19日批準(zhǔn)了Pradaxa膠囊(達(dá)比加群酯)用于有心律異常(心房顫動)患者的預(yù)防中風(fēng)和凝血。2013年5月，中國批準(zhǔn)了該藥物上市，商品名為泰畢全。

然而，達(dá)比加群酯母核中，苯并咪唑連接的芳環(huán)取代脒基導(dǎo)致藥物的溶解性較差，口服生物利用度偏低，限制了其藥效的充分發(fā)揮[4-9]。在前期研究[10-11]的基礎(chǔ)上，我們根據(jù)生物電子等排原理，將脒基環(huán)合成苯并異噁唑，將橋連的氮原子替換為結(jié)構(gòu)更柔的氧原子，同時通過選用不同的氨基酸及其衍生物構(gòu)建酰胺基團(tuán)以改變末端酯的結(jié)構(gòu)，以期獲得活性更好和生物利用度更佳的達(dá)比加群酯衍生物。

Scheme1

本文在文獻(xiàn)[12-15]方法的基礎(chǔ)上，以3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(1)為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、酰胺化等反應(yīng)合成了6個新型的達(dá)比加群酯衍生物(5a～5f)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。研究了5a～5f對凝血活酶抑制活性(IC50)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)的抑制作用。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

SGWX-4型顯微熔點儀；Bruker ARX-400 MHz NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker TENSOR II型傅里葉變換紅外光譜儀；Agient 1100型四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀；Bruker micro-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

1，實驗室自制[11]；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

將2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙酸3.9 g(0.02 mol), 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽3.8 g(0.02 mol), 1-羥基苯并三唑2.7 g(0.02 mol)加入四氫呋喃(50 mL)和二甲基甲酰胺(10 mL)的混合溶液中，于0 ℃攪拌1 h；升溫至30 ℃，滴加16.2 g(0.018 mol)的THF(25 mL)溶液,滴畢，反應(yīng)10 h。蒸除溶劑，殘余物加入乙酸乙酯50 mL，用飽和食鹽水(3×40 mL)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物加入冰乙酸60 mL，回流反應(yīng)5 h。濃縮，殘余物加入濃氨水30 mL，攪拌1 h;蒸除溶劑，殘余物加入乙酸乙酯50 mL，用飽和食鹽水(3×25 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/3,V/V)純化得白色固體3-{2-{[(4-氰基-3-氟苯氧基)]甲基}-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基}丙酸乙酯(2)4.8 g，收率52.9%, m.p.123.7～124.9 ℃;1H NMRδ: 8.39(d,J=4.4 Hz, 1H), 7.88(t,J=8.4 Hz, 1H), 7.53(td,J=6.4 Hz, 8.4 Hz, 3H), 7.36(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.23(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.13(t,J=6.8 Hz, 2H), 6.92(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.23(t,J=7.2 Hz, 2H), 3.98(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.69(t,J=7.2 Hz, 2H), 1.12(t,J=7.2 Hz, 3H); IRν: 3 455.33, 2 998.16, 2 229.82, 1 717.88, 1 220.73, 1 050.73, 905.38, 795.88, 694.75, 560.87, 507.79, 456.06 cm-1; MS(ESI)m/z: 502.5{[M+H]+}。

(2)3的合成

將氫氧化鈉0.64 g(16 mmol)的水(10 mL)溶液緩慢滴加至24.80 g(3.0 mmol)的乙醇(60 mL)溶液中，滴畢，攪拌下反應(yīng)1 h。濃縮，殘余物用鹽酸調(diào)至pH 5～6(析出固體)，過濾，濾餅依次用水(3×30 mL)和乙醚(3×20 mL)洗滌，真空干燥得土黃色固體3-{2-{[(4-氰基-3-氟苯氧基)]甲基}-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基}丙酸(3)4.4 g，收率97.1%, m.p.117.5～119.2 ℃;1H NMRδ: 12.30(s, 1H), 8.38(dd,J=4.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.88(t,J=8.4 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53～7.45(m, 2H), 7.36(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.23(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.13(dt,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 6.98(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.19(t,J=7.6 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.63(t,J=7.6 Hz, 2H); IRν: 3 497.73, 3 059.91, 2 952.72, 2 232.63, 1 702.65, 1 620.70, 1 437.27, 1 307.05, 1 201.78, 750.07, 571.86 cm-1; MS(ESI)m/z: 474.4{[M+H]+}。

(3)4a～4f的合成(以4a為例)

將32.36 g(0.005 mol), 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.95 g(0.005 mol), 1-羥基苯并三唑0.68 g(0.005 mol)和碳酸鉀0.69 g(0.005 mol)溶于DMF(15 mL)中，于0 ℃攪拌2 h；升至25 ℃，加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽0.70 g(0.005 mol),反應(yīng)10 h。蒸除溶劑，加入乙酸乙酯15 mL，用飽和鹽水(3×5 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=二氯甲烷/甲醇=35/1,V/V)純化得淡黃色固體2-{3-{2-[(4-氰基-3-氟苯氧基)甲基]-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基}丙酰胺}乙酸乙酯(4a)1.10 g，收率39.5%, m.p.74.6～76.2 ℃;1H NMRδ: 8.43(t,J=5.2 Hz, 1H), 8.36(dd,J=4.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.91～7.85(m, 1H), 7.58(td,J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52(d,J=0.8 Hz, 1H), 7.47(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.36(dd,J=11.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.23(dd,J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.16～7.10(m, 2H), 7.01(d,J=8.4 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.20～4.14(m, 2H), 4.08(q,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(d,J=5.6 Hz, 2H), 2.60～2.55(m, 2H), 1.18(t,J=7.2 Hz, 3H); IRν: 3 293.47, 3 037.75, 2 931.33, 2 325.00, 2 229.30, 2 114.92, 1 741.18, 1 643.63, 1 617.07, 1 192.48, 1 114.45, 1 011.14, 743.13, 430.30 cm-1; MS(ESI)m/z: 559.6{[M+H]+}。

用類似的方法合成4b～4f。

(4)5a～5f的合成(以5a為例)

將4a5.58 g(0.01 mol),乙酰氧肟酸2.04 g(0.03 mol)和碳酸鉀6.50 g(0.045 mol)溶于DMF(100 mL)和水(30 mL)的混合溶液中，攪拌下反應(yīng)70 h。加入水100 mL，攪拌12 h，析出固體，抽濾，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=30/1)純化得白色固體2-{3-{2-{[(3-氨基苯基異噁唑-6-基)氧基]甲基}-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基}丙酰胺}乙酸乙酯(5a)3.19 g。

用類似的方法合成白色固體5b～5f。

5a: 收率55.9%, m.p.95.1～96.2 ℃;1H NMRδ: 8.43(t,J=5.6 Hz, 1H), 8.37(dd,J=4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.69(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.58(td,J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53(d,J=0.8 Hz, 1H), 7.47(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.22(dd,J=10.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.12(dd,J=7.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.02～6.93(m, 2H), 6.31(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.20～4.14(m, 2H), 4.07(t,J=7.2 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(d,J=5.6 Hz, 2H), 2.62～2.55(m, 2H), 1.18(t,J=7.2 Hz, 3H); IRν: 3 316.81, 2 941.05, 2 114.24, 1 738.71, 1 615.50, 1 436.52, 1 271.88, 1 153.32, 1 016.16, 705.37, 566.32 cm-1; MS(ESI)m/z: 572.2{[M+H]+}; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C29H30N7O6{[M+H]+}572.591 8, found 572.590 9。

5b： 收率45.6%, m.p.207.6～209.9 ℃;1H NMRδ: 8.39(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.53(d,J=16.4 Hz, 3H), 7.23(s, 2H), 7.12(s, 1H), 6.93(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.30(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.69(s, 2H), 1.12(s, 3H); IRν: 3 316.44, 3 185.38, 2 984.25, 2 115.67, 1 755.84, 1 658.07, 1 441.15, 1 271.23, 1 159.36, 1 002.55, 756.13, 564.87, 459.08 cm-1; MS(ESI)m/z: 586.2{[M+H]+}; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C30H32N7O6{[M+H]+}586.618 4, found 586.616 6。

5c： 收率43.5%, m.p.209.4～211.2 ℃;1H NMRδ: 8.35(d,J=3.6 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.69(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.61～7.43(m, 3H), 7.25～7.15(m, 2H), 7.14～7.08(m, 1H), 6.96(t,J=8.8 Hz, 2H), 6.31(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.16(t,J=6.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.20(d,J=4.8Hz, 2H), 2.59(s, 2H), 2.41(t,J=6.8 Hz, 2H); IRν: 3 213.35, 3 071.60, 2 947.86, 2 324.86, 2 110.37, 1 731.28, 1 643.38, 1 437.11, 1 002.81, 709.93, 469.03 cm-1; MS(ESI)m/z: 572.2 {[M+H]+}; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C29H30N7O6{[M+H]+}572.591 8, found 572.592 5。

5d： 收率36.9%, m.p.179.4～181.2 ℃;1H NMRδ: 8.34(d,J=3.6 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.66(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.60～7.45(m, 3H), 7.27～7.25(m, 2H), 7.13～7.05(m, 1H), 6.90(t,J=8.8 Hz, 2H), 6.33(s, 2H), 5.43(s, 2H), 4.10(t,J=6.8 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.23(d,J=4.8 Hz, 2H), 2.54(s, 2H), 2.43(t,J=6.8 Hz, 2H) , 2.38(t,J=6.8 Hz, 2H); IRν: 3 215.34, 3 061.65, 2 944.88, 2 325.84, 2 111.35, 1 730.22, 1 643.36, 1 437.19, 1 002.46, 709.38, 469.44 cm-1; MS(ESI)m/z: 586.2 {[M+H]+}; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C30H32N7O6{[M+H]+}586.618 4, found 586.615 8。

5e： 收率32.7%, m.p.167.6～169.9 ℃;1H NMRδ: 8.35(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(d,J=16.0 Hz, 3H), 7.24(s, 2H), 7.11(s, 1H), 6.90(d,J=7.2 Hz, 2H), 6.39(s, 2H), 5.41(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.94(s, 2H), 3.87(s, 3H), 2.88(m, 2H), 2.64(s, 2H), 1.12(s, 3H); IRν: 3 315.43, 3 186.24, 2 984.67, 2 114.77, 1 756.80, 1 653.16, 1 444.60, 1 271.55, 1 153.30, 1 005.59, 752.18, 562.887, 453.04 cm-1; MS(ESI)m/z: 600.2{[M+H]+}; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C31H34N7O6{[M+H]+}600.645 0, found 600.646 2。

5f： 收率26.5%, m.p.127.6～129.4 ℃;1H NMRδ: 8.37～8.32(m, 1H), 7.94(t,J=5.6 Hz, 1H), 7.69(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.58(td,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52～7.44(m, 2H), 7.25～7.19(m, 2H), 7.11(dd,J=7.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.02～6.93(m, 2H), 6.31(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.20～4.13(m, 2H), 4.03(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.97(q,J=6.4 Hz, 2H), 2.26(t,J=7.2 Hz, 2H), 1.52～1.43(m, 2H), 1.34(dt,J=14.4 Hz, 7.2 Hz, 2H), 1.28～1.21(m, 2H), 1.16(t,J=7.2 Hz, 3H); IRν: 3 216.78, 2 930.50, 2 325.88, 2 117.27, 1 728.28, 1 616.43, 1 436.45, 1 271.48, 1 187.58, 1 099.86, 768.32, 610.39, 441.23 cm-1; MS(ESI)m/z: 614.2{[M+H]+}; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C32H36N7O6{[M+H]+}614.671 5, found 614.670 8。

1.3 抗凝血活性測試

(1) 抗凝血活酶活性(IC50)

將待測樣品溶解于DMSO后加入到含人源凝血酶(0.042 U·mL-1)的反應(yīng)體系中，于37 ℃孵育10 min；加入特異性底物Ac-FVR-AMC，酶的濃度為0.003～100 μmol·L-1，使用酶標(biāo)儀測定波長405 nm處的相對熒光強度變化。以凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯作為陽性對照藥物。經(jīng)過初步篩選抑制率，再測定IC50。

(2) 活化部分凝血活酶時間(aPTT)

將體重為18～20 g的昆明小鼠隨機分組，每組10只，禁食過夜。將達(dá)比加群酯和待測目標(biāo)化合物懸浮或溶解于1%羧甲基纖維素鈉的水溶液中，配制為1 mg·mL-1的溶液，按10 mg/kg的劑量灌胃給藥，0.5 h后通過心臟穿刺取血，加入4%枸杞酸鈉溶液至0.4%終濃度抗凝；于12 000 r·min-1離心5 min，取血漿0.1 mL，加入aPTT試劑0.1 mL，于37 ℃預(yù)溫3 min后加入氯化鈣溶液0.1 mL，用血小板聚集凝血因子分析儀測定凝固時間，該數(shù)值即為aPTT值。

表1 5a～5f的抗凝血活性Table 1 The anticoagulant activities of 5a～5f

表2 5a～5f的活化部分凝血活酶時間(aPTT)Table 2 The aPTT of 5a～5f

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

合成5的過程中，由于受分子結(jié)構(gòu)中尾端氨基酸側(cè)鏈的影響，隨著氨基酸側(cè)鏈的增長，苯并噁唑環(huán)的環(huán)合反應(yīng)收率呈顯著的降低趨勢?？赡苁鞘苤虚g體4連接不同的氨基酸后溶解度不同或是遠(yuǎn)程供電性的影響，收率由連接甘氨酸的中間體(4a)環(huán)合成5a收率的55.9%降到連接戊氨酸的中間體(4f)環(huán)合成5f收率的26.5%。

2.2 抗凝血活性

表1為5a～5f的抗凝血活酶活性(IC50)。由表1可以看出，化合物5a的IC50為1.25±0.1 nmol·L-1，抗凝血活性明顯優(yōu)于陽性藥達(dá)比加群酯(1.50±0.2 nmol·L-1);5b～5f的活性明顯降低，且為線性關(guān)系。由此可見，末端的氨基酸或其衍生物的修飾對抗凝血活性影響較大，氨基酸或其衍生物的側(cè)鏈的增長影響了化合物的活性。

表2為5a～5f的活化部分凝血活酶時間(aPTT)。由表2可見，化合物5a對活化部分凝血活酶的抑制效果最好(aPTT=77.2±1.3 s);5d和5e的活性雖然也較好，但是可能在臨床上容易出現(xiàn)出血的風(fēng)險；5b,5c和5f的活性明顯降低。因此可以初步判斷側(cè)鏈氨基酸或其衍生物的最佳碳鏈長度為兩個碳原子。

此外，綜合表1和表2可以看出，無論氨基酸甲酯還是乙酯，對IC50和aPTT的影響均不大。

合成了6個新型的苯并咪唑類衍生物(5a～5f)。抗凝血活性實驗結(jié)果表明：5a的抗凝血活性最好，其IC50和aPTT分別為1.25±0.1 nmol·L-1和77.2±1.3 s，優(yōu)于陽性對照藥達(dá)比加群酯，值得進(jìn)一步研究。

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SynthesisandAnticoagulantActivitiesofDabigatranEtexilateDerivatives

DING Hai-guan1, CAI Zhi-qiang1*, JIN Zheng-sheng1, ZHANG Li-jian2*

(1. School of Petrochemical Engineering, Shenyang University of Technology, Liaoyang 111003, China; 2. Key Laboratory for Chemical Drug Research, Institute of Phamaceutical Sciences of Shandong Province, Jinan 250101, China)

Six novel Dabigatran etexilate derivatives(5a～5f) were designed and synthesized from ethyl 3-[3-amino-4-(methylamino)-N-(pyridin-2-yl)benzamido]propanoate by the reaction of cyclization, hydrolysis, amidation, etc. The structures were characterized by1H NMR, IR and HR-MS(ESI). The clotting enzyme inhibitory activity(IC50) and activated part clotting time(aPTT) of5a～5fwere investigated. The results showed that5aexhibited best anticoagulant activities with IC50of 1.25±0.1 nmol·L-1and aPTT of 77.2±1.3 s, better than Dabigatran etexilate.

Ⅱa factor receptor; Dabigatran etexilate; anticoagulant activity; synthesis; inhibitory activity

2017-09-25;

2017-11-02

遼寧省教育廳科學(xué)研究項目( L2015383); 博士科研啟動基金(521422)

丁海關(guān)(1994-),男，漢族，遼寧朝陽人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。

蔡志強，博士，副教授, E-mail: czq0601@126.com； 張利劍，碩士，主管藥師, E-mail: kahongzqc@163.com

O626.29

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.12.17228